P. Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova Diagnostica...
-
Upload
melania-aiello -
Category
Documents
-
view
219 -
download
1
Transcript of P. Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova Diagnostica...
P. AngeliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova
Diagnostica e terapia dello shock
Treviso 4 Maggio 2009
Lo shock è uno stato fisiopatologico caratterizzato da una riduzione a carattere sistemico della perfusione tissutale. Sebbene gli effetti della ridotta perfusione tissutale siano inizialmente reversibili, la prolungata carenza di ossigeno a livello tissutale porta all’ipossia cellulare e quindi alle seguenti alterazioni:
• Disfunzione della pompa Na+/K+ ATPasi a livello della membrana cellulare
• Edema cellulare• Fuoriuscita di contenuti cellulari nello spazio
extracellulare• Indaguato controllo del pH intracellulare.
Queste alterazioni divengono rapidamente irreversibili portando a morte cellulare, danno d’organo, danno multiorgano e morte. Ne deriva che la diagnosi rapida di uno stato di shock è di importanza cruciale.
Definizione
SHOCK
Mortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shockMortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shock
0
20
40
60
80
100
Septic shock
SHOCK
Cardiogenic shock
Si riconoscono tre tipi principlai di shock:• Ipovolemico• Cardiogenico• Distributivo o vasodilatatorio
• Shock settico• Da attivazione della risposta infiammatoria
(ustioni, pancreatite, politraumatismo)• Anafilattico• Tossico• Da insufficienza corticosurrenalica• Neurogenico• Da grave ipotiroidismo
Classificazione dello shock
SHOCK
La presentazione clinica dello shock varia in relazione al tipo ed alla causa ma alcune caratteristiche sono comuni in particolare:• Ipotensione arteriosa (una pressione arteriosa sistolica
< 90 mm Hg o comunque una riduzione della pressione arteriosa sistolica > 40 mm Hg)
• Cute fredda e sudata (legata alla marcata vasocostrizione periferica), con l’eccezione dello shock settico o distributivo
• Oliguria• Alterazioni dello stato di coscienza: agitazione,
progressione verso lo stato confusionale o delirante ed evoluzione finale verso il coma.
• Acidosi metabolica legata alla ridotta clearance del lattato da parte di fegato, reni e muscoli scheletrici.
Caratteristiche cliniche dello shock
SHOCK
Posizionamento di un Swan-Ganz:• valutazione della portata cardiaca
• valutazione della pressione nei capillari polmonari
• valutazione delle resistenze vascolari periferiche
Posizionamento di un catetere venoso centrale (atrio destro):• valutazione della pressione venosa centrale
• monitoraggio della espansione del volume plasmatico
• monitoraggio degli effetti dei farmaci vasocostrittori.
Management del paziente in shock
SHOCK
SHOCK
Caratteristiche emodinamiche degli stati di shock
Variabile
fisiopatologica
Preload Pompa cardiaca
After load Perfusione tissutale
Variabile misurata Pressione nei capillari
polmonari
Portata cardiaca
Resistenze vascolari
periferiche
PO2
venoso
IPOVOLEMICO
CARDIOGENO
DISTRIBUTIVOo =
Lo shock ipovolemico si verifica quando c’è un’eccessiva perdita di acqua e soluti dal compartimento extracellulare. Ciò può verificarsi a livello gastrointestinale, a livello renale, a livello polmonare o per sequestrazione in un “terzo spazio” che non è in equilibrio con il liquido extracellulare.
I principali meccanismi di difesa dell’organismi nei confronti dell’ipovolemia sono:• l’introito con la dieta di acqua e odio• la ritenzione renale di sodio ed acqua.
Definizione
SHOCK IPOVOLEMICO
Gastrointestinali - ogni giorno da 3 a 6 litri di acqua e soluti sono secreti nel lume del tratto gastrointestinale. Questo fluido è riassorbito pressochè completamente (soltanto 100-200 ml vengono persi con le feci). Quidi, emorragia gastrointestinale a parte, una ipovolemia si può stabilire per:
• Ridotto riassorbimento1. Vomito2. Diarrea3. Drenaggio pancreatico o biliare
• Aumentata secrezione1. Diarrea
Renali - ogni giorno da 130 a 160 litri di acqua e soluti sono filtrati a livello glomerulare. Il 98-99 % del filtrato viene riassorbito. Quindi basta una riduzione dell’1-2% del riassorbimento tubulare per portare ad una diuresi/die di 3-4 litri. Questo può accadere per:
• Somministrazione di diuretici• Diuresi osmotica (scompenso diabetico)• Insufficienza renale• Diabete insipido neurogeno o nefrogeno
Cause di shock ipovolemico (1)
SHOCK IPOVOLEMICO
Sequestrazione in terzo spazio – si intende la raccolta di un liquido in uno spazio che non è in equilibrio con il compartimento extracellulare.
• Emorragia nella sede di una frattura
• Ostruzione intestinale
• Pancreatite acuta
• Peritonite
• Otstruzione di un grande sistema venoso (vena cava inf., vena porta)
Cause di shock ipovolemico (2)
SHOCK IPOVOLEMICO
Sintomi legati alla deplezione di volume:• Astenia, affaticabilità, sete, crampi muscolari,
vertigini posturali
• Alterazioni dello stato di coscienza
Sintomi legati al tipo di liquido perso:• I sintomi da deplezione di volume si verificano quando
il fluido perso è isoosmotico
• Se il liquido perso è rappresentato prevalentemente da acqua (sudorazione, diabete insipido) prevalgono i sintomi dell’ipernatremia.
Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (1)
SHOCK IPOVOLEMICO
Sintomi legati alle alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base che accompagnano la deplezione di volume:
• Debolezza muscolare legata all’ipokaliemia o all’iperkaliemia
• Poliuria e polidipsia legate all’ipokaliemia
• Letargia, confusione mentale, coma legati all’ipernatremia o all’iponatremia
Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (2)
SHOCK IPOVOLEMICO
Cute e mucose:• Perdita dell’elasticità cutanea (nei soggetti
giovani)• Secchezza delle ascelle• Secchezza della lingua e del cavo orale
Pressione arteriosa:• Ipotensione ortostatica• Ridotta intensità dei toni di Korotkoff
Peso corporeo:• La riduzione rapida del peso corporeo (molto
importante nell’anziano)
Esame obiettivo nello deplezione di volume
SHOCK IPOVOLEMICO
Volume urinario:• E’ solitamente ridotto (oliguria)• L’oliguria può mancare in presenza di una diuresi osmotica, di un
diabete insipido o di una grave ipokaliemia
Esame urine (in particolare il sedimento):• E’ solitamente normale
Sodio e cloro urinari:• Nella deplezione di volume è solitamente < 25 mEq/l• Il cloro è più affidabile del sodio nell’alcalosi metabolica
Osmolarità urinaria.• E’ solitamente elevata (> 450 mosm/lg o P.S. > 1015)• L’osmolarità può essere bassa nel diabete insipido e in presenza di
una grave ipokaliemia
Esame urine
SHOCK IPOVOLEMICO
Rapporto BUN/creatinina:• Nell’ipovolemia il 40%-50% dell’urea filtrata a livello glomerulare
viene riassorbita nel tubulo prossimale e questo porta il rapporto BUN/creatinina da 10 a 1 a 20 a 1
• Il rapporto BUN/creatinina può però aumentare anche quando aumenta la produzione di urea (emorragia intestinale)
• Il livello della creatinina aumenta solo se la deplezione di volume è così grave da ridurre la velocità di filtrazione glomerulare
Potassiemia:• Può essere aumentata o ridotta. • L’ipokaliemia è più frequente
Equilibrio acido-base• Può non essere alterato. • Una acidosi metabolica si verifica in caso di perdità di bicarbonato
(diarrea)• Un’alcalosi metabolica può verificarsi a seguito di vomito, sondino
naso-gastrico, uso di diuretici.
Ematocrito ed albumina• Tendono ad aumentare nella deplezione di volume
Esami ematochimici
SHOCK IPOVOLEMICO
Una rapida correzione dell’ipovolemia è indicata in caso di deplezione di volume grave o di shock ed ha lo scopo di:
• Evitare il danno ischemico (cardiaco, cerebrale)
• Evitare che lo shock diventi irreversibile
• Evitare il danno multiorgano
Terapia nel paziente in shock ipovolemico
SHOCK IPOVOLEMICO
Trattamento dello shock ipovolemico
SHOCK IPOVOLEMICO
In caso di shock ipovolemico l’eventuale infusione dei farmaci vasoattivi deve essere preceduta o dalle misure dirette a ripristinare la volemia.
Il tipo di fluido impiegato per il trattamento di un’ipovolemia o di uno shock ipovolemico dipende dal tipo di fluido che è stato perso, quindi:
• In caso di emorragia vanno somministrate emazie concentrate in modo da portare l’ematocrito a valori non superiori a 35 %.
• In caso di perdita di liquido dal compartimento extracellulare si possono usare soluzioni saline o soluzioni colloidali (albumina, destrano, gelatina, amidi).
Tipo di liquidi da somministrare
SHOCK IPOVOLEMICO
What matters is the “quality” of volume
Albumin none of the above
Crystalloids (2/3 out) edema
Colloids Coagulation Risk of renal failure
SHOCK
0
5
10
15
20
25
30
Plasma volume Interstitial fluid volume
Relationship between the fluid infusion (V) and the changes in plasma volume and intesrtitial fluid volume in septic patients
Normal saline 5 % Albumin
E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med. 1999 ; 27 : 46-50.
V
V
%
** = p < 0.05
SHOCK
0
20
40
60
80
100
120
6% Hydroxyethylstarch 120 Kda
4% Succinylatedgelatin
4% Albumin
Maximum of clot firmness (% of basal value) evaluated in vitro after 60% volume dilution
* = p < 0.05 vs Hydroxyethyl starch and vs Gelatin
*
T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005 ; 49 : 373-378.
%
SHOCK
Cochrane study – 1998
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998;317:235-240
Meta-Analysis study
30 randomized controlled studies 1419 patients
Endpoint: mortality for all causes(albumin vs. fluid replacement)
Relative risks of albumin administration: Hypovolaemia: 1.46 (0.97-2.22)
Burns: 2.40 (1.11-5.19)
Hypoalbuminaemia: 1.69 (1.07-2.67)
SHOCK
- M.M. Wilkes’ Meta-Analysis study - 2001
Wilkes MM, Navickis RJ. Ann Intern Med 2001; 135:149-164
Endpoint: mortality for all causes(albumin vs. fluid replacement)
55 randomized controlled studies 3504 patients
Relative risks of albumin administration in all trials: 1.11 (0.95-1.28)
Conclusions: “Overall, no effect of albumin on mortalitywas detected”
SHOCK
JL. Vincent’s study – 2003
If albumin > 30 g/L
Vincent JL, et al. Ann Surg 2003 ; 237 : 319-334.
complication rates in treated
If albumin < 30 g/L complication rates in treated
90 cohort studies 291,433 patients
9 prospective controlled studies 535 patients
The pooled Odds ratio for occurrence of complications was lower (0.74) among albumin recipients but the effect was not statistical
significance.
But:
SHOCK
M. Jacob’s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin)
albumin
M. Jacob, et al. Critical Care 2008 ; 12 : R34.
complication rate
albumin edema rate
25 randomized clinical trials 1,495 patients
Median n° of patients per trial 30 patients
Overall survival was not affected by hyperoncotic albumin (pooled relative risk, 0.95 ; 95 % confidence interval 0.78-1.17).
But:
albumin renal impairment rate
SHOCK
Albumin infusion in critically ill patient
Cochrane meta-analysis
Harmful
M.M.Wilkes meta-analysis
Indifferent
J.L. Vincent, M. Jacob meta-analysis
Beneficial
SHOCK
SAFE study
Prospectic, randomized double-blind trial
16 ICU (Australia, New Zeland)
6997 PatientsTreated group: 3497 patients
Control group: 3500 patients
Intravascular-fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group)
Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization
N. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-56.
SHOCK
SHOCK
Outcome Albumin Group Saline GroupRelative risk
(95% CI) P value
Global
Dead at 28 days726/3460 (20.9%)
729/3460 (21.1%)
0.99
(0.91 to1.09)0.87
Trauma
Dead at 26 days
81/596
(13.6%)
59/590
(10.0%)
1.36
(0.99 to1.86)0.06
Sepsis
Dead at 28 days
185/603
(30.7%)
217/615
(35.3)
0.87
(0.74 to 1.02)0.09
Respiratory distress
Dead at 28 days
24/61
(39.3%)
29/66
(42.4%)
0.93
(0.61 to 1.41)0.72
The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.
Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit
Relationship between cumulative dose of pentastarch and the
percentage of patients who needed renal replacement therapy
SHOCK IPOVOLEMICO
FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 125-139.
SHOCK IPOVOLEMICO
S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682
The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on jugular oxygen content rate, versus Ringer solution in rabbit with acute
hemorragic shock
SHOCK IPOVOLEMICO
S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682
The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on cerebral oxygen extraction rate, versus Ringer solution in rabbit with acute
hemorragic shock
MANAGEMENT OF ASCITES IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS
Worsening of portal hypertension and hepatic dysfunction after repetead hydroxyethylstarch infusions
C. Christidis et al. J.Hepatol. 2001 ; 35 : 726-732.
Obstruction of sinusoids
Non è possibile stabilire il deficit di volume nel singolo caso (specie se la perdita di fluido sta continuando), ne deriva che:• Va somministrata una quantità di soluzione salina isotonica
(1-2 litri) il più rapidamente possibile. • La somministrazione di altra soluzione salina va continuata
alla stessa velocità sin tanto che la pressione arteriosa rimane bassa o lo stato mentale e l’oliguria non migliorano.
• Nei pazienti che non rispondono rapidamente, vanno posizionati un catetere in arteria radiale ed un CVC.
Velocità e quantità di liquidi da somministrare
SHOCK IPOVOLEMICO
Lo shock cardiogeno è uno stato di inadeguata perfusione tissutale legato ad una riduzione della portata cardiaca.
La causa più frequente di shock cardiogeno è l’infarto miocardico acuto (IMA). Lo shock cardiogeno complica circa il 6% dei casi di IMA, in particolare gli IMA con onda Q.
La maggior parte dei pazienti con IMA va incontro allo shock cardiogeno dopo il ricovero (circa il 50-75% di essi nelle prime 24 ore con un tempo medio di 5.5 ore). Lo shock può coincidere con un nuovo episodio di dolore toracico è può essere legato a:• un nuovo episodio di ischemia/infarto• una rottura del setto interventricolare o della parete libera del
ventricolo sinistro• la rottura di un muscolo papillare• un’aritmia• l’uso di farmaci (es. beta-bloccante).
Definizione e cause
SHOCK CARDIOGENO
In un paziente con IMA possono verificarsi anche
altri tipi di schock in rapporto a:
• Terapia anticoagulante o trombolitica (shock emorragico)
• Contaminazione di cateteri venosi o foci infettivi (shock settico)
• Terapia diuretica intensiva (shock ipovolemico).
Diagnostica differenziale
SHOCK CARDIOGENO
Cause più rare di shock cardiogeno sono:
• la dissezione aortica prossimale
• miocardiopatia dilatativa od ostruttiva
• una miocardite fulminante
• trauma miocardico
• by pass aorto-polmonare protratto
Diagnostica differenziale
SHOCK CARDIOGENO
Ecocardiografia:• Ridotta funzione ventricolare sinistra
e/o destra• Severo reflusso mitralico• Rottura del setto interventricolare• Dissezione aortica prossimale• Tamponamento cardiaco
Iter diagnostico
SHOCK CARDIOGENO
• Ipotensione arteriosa• Segni di ipoperfusione tissutale (estremità fredde,
oliguria)• Dispnea legata alla congestione polmonare• I pazienti che sviluppano uno shock cardiogeno dopo
un IMA lo possono fare lentamente presentando segni di bassa portata cardiaca prima della comparsa dell’ipotensione arteriosa quali:
• Oliguria• Estremità fredde• Tachicardia
Manifestazioni cliniche
SHOCK CARDIOGENO
Principi fondamentali di trattamento (1)
SHOCK CARDIOGENO
– Va prefrerita la somministrazione per via endovenosa dei farmaci che si decide da somministrare.
– Diuretici ed ossigeno possono essere sufficienti per controllare l’edema polmonare. Possono essere, se necessario aggiunti la morfina e vasodilatatori (nitrati o nesiritide).
– Un farmaco inotropo (dopamina, dobutamina) o un farmaco nel contempo inotropo e vasodilatatore (levosimendan o inibitori delle fosfodiesterasi) possono essere considerati se si evidenziano segni di grave riduzione della portata cardiaca.
– Non è consigliabile la somministrazione della dobutamina nel paziente che sta assumendo un beta-bloccante o nel paziente con IMA.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
α β2
Vaso arterioso
Parete
Recettori adrenergici
La dobutamina non ha un sostanziale effetto sul tono vascolare
Lume
+ +
I recettori β1-adrenergici si trovano
prevalentemente a livello cardiaco
La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco determina: a) aumento
della frequenza cardiaca e b) aumento della
contrattilità
A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dobutamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
+++
+++
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
• E’ una catecolamina sintetica chimicamente simile alla dopamina con azione sui recettori adrenergici β1 cardiaci. La dobutamina determina incrementi di breve durata della portata cardiaca aumentando la contrattilità miocardica con effetti modesti sia sulla frequenza cardiaca che sulla pressione arteriosa. Per ciò che concerne in particolare lo scarso effetto sulla pressione arteriosa è necessario ricordare che l’incremento della portata cardiaca viene controbilanciato dalla riduzione delle resistenze periferiche. L’effetto massimo del farmaco si instaura rapidamente (2-10 minuti) ma si mantiene solo per poche ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato d in altri tessuti ed i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.
• Indicazioni cliniche : trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico legato a miocardiopatie o ad interventi cardiochirurgici.
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: mantenimento della portata cardiaca in bambini con cardiopatie congenite durante cateterismo cardiaco.
• Preparati commerciali: MIOZAC fiale da 250 mg/20 ml• Dosaggio: 2.5 – 10 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose
iniziale, aumentando progressivamente la dose sino a raggiungere l’effetto ottimale o fino sino a raggiungere i 40 µg/Kg/min. Dose superiori a 40 µg/Kg/min, anche se possono essere talora impiegate, sono potenzialmente tossiche. La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca.
• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 72 ore.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
Dobutamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione
• Preparazione: Diluire il contenuto di 1 fliale da 250 mg in una soluzione di volume pari ad almeno 50 ml. Si possono impiegare:
– Soluzioni glucosate al 5% – Sluzioni glucosate al 10%– Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)– Soluzione Ringer-lattato
Conservazione: La soluzione di dobutamina deve essere utilizzata entro le 24 ore dopo la preparazione. Una lieve colorazione rosa della soluzione, legato all’ ossidazione del farmaco, non significa inattivazione del farmaco. Non refrigerare la soluzione perché cristallizza.
• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofilllina, valium, digossina, , furosemide, acido etacrinico, eparina, idrocortisone, insulin, foscarnet, acyclovir, penicillina G, cefazolina, cafamandolo, cefalotina, fenitoina, magnesio solfato, calcio cloidrato, calcio-gluconato, etanolo. Si possono somministrare nella stessa linea d’infusione: dopamina, lidocaina, potassio cloroidrato.
• Modalità di infusione: E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se si utilizzano queste soluzioni per ottenere un più accurato dosaggio se non si utilizza un pompa per l’infusione.
Dobutamina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Tachicardia– Ipertensione arteriosa– Extrasistoli
• Effetti indesiderati meno frequenti sono:– Dolore toracico (spesso anginoso)– Cefalea– Ipopotassiemia– Dispnea– Flebite nella sede di infusione– Ipotensione arteriosa
• Nella maggior parte dei pazienti la frequenza cardiaca aumenta di meno di 15 bpm e la pressione arteriosa sistolica aumenta meno di 20 mm Hg. Ridurre o sospendere temporaneamente l’infusione in caso di sovradosaggio accidentale o se la frequenza cardiaca aumenta troppo (più di 30 bpm) o se la pressione arteriosa aumenta troppo (più di 50 mm Hg per il valore della sistolica).
2- AR 1- ARACGαs Gαs
Gαi
cAMP
PKA
Troponin I
RGS2
PDE2a
Ca2+
Myofibril
L-type C a2+
Ca 2+
SR
PLN
(-)(-)
(+)
(+)
(+)
(-)
(+)
(+)
β-adgrenergic signaling in cardiac tissue
G. Ceolotto, et al. Hepatology 2008 ; 48 : 1913-1923.
enoximone
Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac tissue
SHOCK CARDIOGENO
M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.
Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial wall
SHOCK CARDIOGENO
M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.
J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 : 2257-2266.
Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating myocardial infarction
SHOCK CARDIOGENO
Principi fondamentali di trattamento (2)
SHOCK CARDIOGENO
– La somministrazione endovenosa di farmaci vasoattivi in relazione alla comparsa di ipoperfusione tessutale sembra produrre miglioramenti emodinamici e sintomatologici nel breve periodo, ma ci sono evidenze crescenti di un incremento della morbilità e della mortalità a lungo termine.
– La considerazione di cui sopra è estendibile anche alla dobutamina.
SHOCK CARDIOGENO
Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto
End Point Dobutamine Placebo Levosimedan
1 mo mortality 14.0% 8.1% 6.0%
6 mo mortality 42.0% 28.3% 18.0%
Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.
LEVOSIMENDAN• Il levosimendan va diluito in soluzione glucosata al 5%. La dua azione a
livello cardiaco si identifica in un effetto stabilizzante del complesso Ca++ dipendente troponina C-troponina I con conseguente azione favorente sull’interazione actina-miosina. Ha anche un modesto effetto inibente sulla fosfodiestarasi III. Non alterando la concentrazione intracellulare del calcio non favorisce né un maggior consumo di odìssigeno né l’insorgenza di gravi aritmie. Nelle cellule muscolari liscie della parete vasale, il levosimendan attiva i canali per il K+ abbassando la concentrazione intracellulare di calcio e quindi determinando una vasodilatazione. Viene completamente metabolizzato a livello epatico ed intestinale con formazione di metaboliti sia inattivi che attivi. Quelli attivi hanno un’emivita molto lunga (75 to 80 hr).
• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento dello shock cardiogeno.• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento
dell’insufficienza cardiaca nello shock settico.
• Preparati commerciali: Simdax (2.5 mg/ml in falc. da 5 ml)• Dosaggio: 0.05-0.2 µg/Kg/min in infusione continua lenta per 24 ore,
preceduta da una dose di carico di 6-24 µg/kg/min per 10 min (il carico va evitato da se presente vasodilatazione).Interazioni: non note (neppure con i -bloccanti)La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca.
• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 24 ore.
LEVOSIMENDAN
Levosimendan – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Cefalea – Ipotensione arteriosa– Nausea
SIRS: è una risposta infiammatoria diffusa ad una varietà di noxae patogene (per es. infezioni batteriche). La sindrome è definita dalla presenza di due o più dei seguenti criteri:
• Temperatura > 38 °C o < 36 °C
• Frequenza cardiaca > 90 bpm
• Frequenza respiratoria > 22 atti/min o PaCO2 < 32 mm Hg
• Conta leucocitaria > 12.000 elem/mm3 o < 4000 elem/mm3 o con > 10 % di forme immature
Sepsi: è una SIRS in risposta ad una infezione batterica o fungina ed è quindi definita da:
• Diagnosi di infezione batterica o fungina
• Diagnosi di SIRS
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock
SHOCK SETTICO
Sepsi severa: una sepsi è considerata severa quando si associa a ipotensione arteriosa e disfunzione d’organo ed è quindi definita da• Diagnosi di sepsi• Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm
Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg), oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica)
Shock settico: è una sepsi severa con ipotensione nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ed è quindi definita da:• Diagnosi di sepsi • Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm
Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg) , oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica)
• Necessità di farmaci vasocostrittori
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock
SHOCK SETTICO
In un paziente con shock settico in fase iniziale gli
elementi distintivi sul piano obiettivo sono:
• La presenza di febbre od ipotermia
• La presenza di segni obiettivi legati a foci infettivi
• La cute iperemica e calda legata alla vasodilatazione (reperto transitorio).
Diagnostica differenziale
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (1)
SHOCK SETTICO
– Iniziare subito il trattamento nei pazienti ipotesi o con lattato > 4 mmol/l
– Gli obiettivi del trattamento iniziale (prime 6 ore) sono:
• CVP 8-12 mm Hg
• MAP 65 mm Hg
• Urinary output > 0.5ml/kg/hr
• Superior vena cava oxigen saturation 70 %
Effective goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock
SPETIC SHOCK
E. Rivers, et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1368-1377.
Principi fondamentali di trattamento (2): il controllo dell’infezione
SHOCK SETTICO
– Ottenere appropriati campioni di liquidi biologici per l’esame colturale prima dell’avvio della terapia antibiotica.
– Ottenere due o più emocolture (una percutanea e una per ogni catetere venoso in sede da oltre 48 ore).
– Tests di imaging per confermare la presunta sede di infezione (entro 6 ore)
– Iniziare subito il trattamento antibiotico (almeno entro 1 ora dalla diagnosi di sepsi severa o shok settico)
– Usare antibiotici a largo spettro.– Ricorrere a terapie antibiotiche combinate in infezioni da
Pseudomonas o da funghi o in pazienti neutropenici con “de-escalation” dopo 3-5 giorni sulla base dell’antibiogramma.
– Ottimizzare la posologia degli antibiotici impiegati.– Ottimizzare il controllo della presunta sede di infezione
(drenare un ascesso, rimuovere tessuto necrotico, rimuovere un catetere venoso potenzialmente infetto).
– Durata della terapia antibiotica solitamente pari a 7-10 giorni; la durata può essere maggiore in rapporto al tipo di infezione e/o deficit della risposta immunitaria
Principi fondamentali di trattamento (3): il “replacement” del volume circolante
SHOCK SETTICO
– Gli obiettivi della correzione del volume circolante sono:• Una CVP 8 mm Hg ( 12 mm Hg se il paziente è ventilato
meccanicamente)• Iniziare con 1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml di un colloide
in 30 minuti. Volumi maggiori o più alte velocità di infusione possono essere a volte richiesti per migliorare l’ipoperfusione.
• Volumi e velocità vanno ridotti in caso di pericoloso incremento della CVP senza miglioramento del quadro emodinamico.
• Usare emazie concentrate per mantenere se HB 7 g/dl per portare l’emoglobina tra 7 e 9 g/dl. Valori più alti di emoglobina sono necessari in circostanze cliniche particolari (per es. paziente con CAD, emorragia in atto)
SHOCK
Outcome Albumin Group Saline GroupRelative risk
(95% CI) P value
Global
Dead at 28 days726/3460 (20.9%)
729/3460 (21.1%)
0.99
(0.91 to1.09)0.87
Trauma
Dead at 26 days
81/596
(13.6%)
59/590
(10.0%)
1.36
(0.99 to1.86)0.06
Sepsis
Dead at 28 days
185/603
(30.7%)
217/615
(35.3)
0.87
(0.74 to 1.02)0.09
Respiratory distress
Dead at 28 days
24/61
(39.3%)
29/66
(42.4%)
0.93
(0.61 to 1.41)0.72
The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.
Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit
• Scavenging of ROS and RNS• Reduced ROS and RNS production• Improvement of microvascular dysfunction• Improvement of cardiac dysfunction
Potential effects of albumin in sepsis
SEPTIC SHOCK
Reactive oxygen species (ROS)
• Molecules like hydrogen peroxide
• Radicals like the hydroxyl radical: the most reactive
• The superoxide anion which is both ion and radical
O O
Oxygen O2
O O
H
H
Hydrogen Peroxide
O
H
Hydroxyl Radical
O O
Superoxide anion
SEPTIC SHOCK
time
ROS
Neutrophils ‘oxidative burst’
T-cells
Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis
•- Induction of iNOS and overproduction of nitric oxide
(NO) and reactive nitrogen species (RNS)
SEPTIC SHOCK
Oxidative stress
Production of
ROS
Reduction of Antioxidant
Random cellular damage Specific signaling pathways
Ageing - Diseases
SEPTIC SHOCK
Role of NF-kB
NF-B
ROS
Infections
Endotoxins
Cytokines
Carcinogens
Apoptosis inducers
Tumor promoters
SHOCK
Role of NF-kB in oxidative stress
SEPTIC SHOCK
Activating Stimuli
IkB kinase/NEMO/IKAP
IB
p65
p50 IB
p65p50
PIB
Degradation
p65p50
p65p50
NUCLEUS
mRNA
Gene espression
Translocation
Transcription
Target genes
Actication of NF-kBSHOCK
Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis
NF-B
Infection/endotoxin Reactive oxygen species
• Adesion molecules • Chemokins and • Cytokines• iNos and Cox2
Recruitment of other
leukocytes
Involvement of
other types of cells
SEPTIC SHOCK
Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells
F. Wu, et al. J. Cell. Physiol. 2008 ; 217 : 207-214.
NADH inhinitors
Endothelial cells knock out for NADH
SEPTIC SHOCK
ALBUMIN IN OXIDATIVE STRESS
0
20
40
60
80
100
Control without BH4supplementation
with BH4supplementation
Exposure to H2O2
BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.
(pm
ol/m
g pr
otei
nn)
The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis
Endothelial availability of BH4
Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling
eNOS
BH 4
O 2-
H 2O 2ONOO -
L -arginine + O 2 L -citruline + NO.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
Control without BH4supplementation
with BH4supplementation
Exposure to H2O2
BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.
(nM
/min
)
Endothelial production of nitric oxide
eNOS
ROS iNOS
Effect of ROS and iNOS on eNOS in endothelial cells
?
SEPTIC SHOCK
Mean level, µM
Free nitric oxide 0.0034 ± 0.00058
S-nitrosothiol 7.19 ± 5.73
S-nitrosoprotein 7.92 ± 5.45
Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in humans
J. S. Stamler, et al. Proc. Natl. Acad. Sci 1992 ; 89 : 7674-7677.
SEPTIC SHOCK
• Scavenging of ROS and RNS• Reduced ROS and RNS production• Improvement of microvascular dysfunction• Improvement of cardiac dysfunction
Potential effects of albumin in sepsis
SEPTIC SHOCK
0
5
10
15
20
25
sham LPS LPS + HSA
Staining of the p65 subunit of NF-B in aorta in septic mice
* = P < 0.01 vs others
(arbitrary units)
*
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
• Reduced ROS and RNS production and/or availability
• Improvement of microvascular dysfunction
• Improvement of cardiac dysfunction
Potential effects of albumin in sepsis
SEPTIC SHOCK
Endotoxin
Arterial hypotension
Reduction of capillary perfusion pressure
Microvascular dysfunction
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Increased NO in plasma and tissue
Arterial vasodilation Reduced myocardial contractility
SEPTIC SHOCK
Endotoxin
Increase NO production
Arterial hypotension
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
NOS overexpression
Non selective nitric oxide synthase inhibitor
SEPTIC SHOCK
A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.
Effects of non selective nitric oxide (NO) synthase inhibitor on survival in patients with septic shock
546C88
Placebo
P = 0.001
SEPTIC SHOCK
Cause of death
n° (%)
Non selective NO synthase inhibitor (n = 275)
Placebo (n = 189)
Refractory shock 98 (36%) 48 (25%)
MOF 75 (27%) 78 (41%)
Cardiac disorder 38 (14%) 12 (6%)
Respiratory failure 32 (12%) 23 (12%)
Craniocerebral injury 8 (3%) 10 (5%)
Metabolic disorder 5 (2%) 1 (0.5%
Effects of non selective nitric oxide (NO) synthse inhibitor in patients with septic shock
A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.
SEPTIC SHOCK
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Microvascular dysfunction
Arterial hypotension
Endothelial dysfunction
Increased microvascular permeability
Alterations of blood cell rheology
Opening of AV shunt
DIC
Microvascular dysfunction
Organ failure
Multiorgan failure (MOF)
• Reduced microcirculatory flow rate
• Increased flow heterogenity
• Decrease capillary density
SEPTIC SHOCK
Effects of topical acethylcholine administration in patients with sepsis
Patients with sepsis Control subjects
Parameter Baseline Acethylcholine
Total n° of vessels (n/mm) 4.9 (4.1-5.7) 6.0 (4.7-6.4) 5.4 (5.4-6.3)
Proportion of vessels perfused (%)
83 (77-96) 99 (98-100) 98 (97-99)
Proportion of capillaries perfused (%)
44 (24-60) 94 (77-96) 94 (92-95)
Absent flow (capillaries) (%)
29 (8-44) 1 (0-3) 3 (2-5)
Internittent flow (capillaries) (%)
24 (19-38) 8 (3-19) 5 (3-6)
D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002 ; 166 : 98-104.
SEPTIC SHOCK
Controls
Albumin + LPS
Saline + LPS
o LPS
Vascular contraction to phenyleprhine (Pe) in mesenteric arteriola of septic mice
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
Response to acethylcholine (Ach) in mesenteric arteriola of septic mice
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
O = LPS
▲ = LPS plus saline
= LPS plus albumin
● = Control
SEPTIC SHOCK
Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice
Quantification for NO synhesis
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
Immunohistochemical staining for iNOS
Control LPS Albumin + LPS
SEPTIC SHOCK
(mm Hg)
0
25
50
75
100
125
150
Control LPS LPS + L-Nil LPS + L-Name
* = P < 0.001 vs control
Arterial pressure after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production
*
D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.
* # # = P < 0.001 vs LPS
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
(ml/min)
0
1
1
2
2
3
3
4
Control LPS LPS + L-Nil LPS + L-Name
* = P < 0.001 vs control
Glomerular filtration rate after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production
*
D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.
*
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Endotoxin
Increase NO production
Arterial hypotension
Microvascular endothelial dysfunction
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
iNO overexpression
eNO inhibition
ROS
Albumin
SEPTIC SHOCK
• Reduced ROS and RNS production and/or availability
• Improvement of microvascular dysfunction
• Improvement of cardiac dysfunction
Potential effects of albumin in sepsis
SEPTIC SHOCK
• Microvascular dysfunction
• Depressed postreceptor signaling pathway
• Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9
• Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level
• Cell death
Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction
A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.
SEPTIC SHOCK
0
2
4
6
8
10
12
Control LPS LPS plus albumin
C. Tokunaga, et al. J. Exp. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1341-1347.
* = P < 0.05 versus othe groups
(Tissue PO2 mm Hg)
Effect of albumin resuscitation on myocardic oxygenation in endoxemic rats
*
*
SEPTIC SHOCK
• Microvascular dysfunction
• Depressed postreceptor signaling pathway
• Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9
• Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level
• Cell death
Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction
A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.
SEPTIC SHOCK
Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice
Albumin reduces iNos expression in heart
Albumin reduces NO overproduction in heart
Albumin reduces NO overproduction in lung
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
Principi fondamentali di trattamento (4): i farmaci vasocostrittori
SHOCK SETTICO
– Gli obiettivi dell’impiego dei farmaci vasocostrittori sono:• Mantenere una MAP 65 mm Hg
– Noradrenalina e dopamina somministrate tramite un CVC sono i farmaci vasocostrittori di prima scelta.
– I farmaci vasoattivi vanno iniziati non appena l’infusione di soluzione salina e/o soluzioni colloidali si è rivelata inefficace.
– L’associazione tra l’espansione del volume plasmatico e l’impiego dei farmaci vasoattivi rappresenta solitamente l’opzione più efficace.
– Non va impiegata la dopamina a dosi “renali”.– Quando tutti gli altri vasocostrittori falliscono usare la
vasopressina.
Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori
SHOCK
Farmaco β1 β2 α
Noradrenalina +/++ 0 +++
Dopamina +/++ + +/++
Dobutamina +++ + +
Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.
SHOCK
Regole generali per l’infusione e.v. dei farmaci nello shock (con deflussore normale)
Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml):
ml/hr (pompa) = 10 x ml/hr (flebo)
(ml/hr)/3 = gtt/min
NORADRENALINA
α β2
Vaso arterioso
Parete
Recettori adrenergici
La stimolazione dei recettori α determina vasocostrizione
Lume
+ +
NORADRENALINAI recettori β1-adrenergici
si trovano prevalentemente a livello
cardiaco
La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco determina: a) aumento
della frequenza cardiaca e b) aumento della
contrattilità
In via riflessa (attraverso l’incremento della pressione) la noradrenalina determina bradicardia
+
+
NORADRENALINA
• La noradrenalina è farmaco adrenergico con effetto prevalente sui recettori adrenergici α. Il suo effetto sull’emodinamica sistemica si identifica principalmente in un incremento delle resistenze periferiche non associato ad un incremento della portata cardiaca. Ha una breve durata d’azione perché è rapidamente metabolizzato da diversi enzimi. I metaboliti inattivi sono eliminati con le urine.
• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento di tutti gli stati di
ipotensione ed in particolare dello shock di qualsiasi origine (cardiaca, settica, traumatica o tossica).
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale
• Preparati commerciali: Noradrenalina fiale da 2 mg/1 ml• Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 0.05-1 µg/Kg/min in
infusione continua lenta come dose iniziale. La dose va poi aggiustata in modo da mantenere la pressione desiderata (solitamente 0.025 – 0.05 µg/kg/min). Va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (dopamina o terlipressina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitoraraggio: monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.
NORADRENALINA
Noradrenalina - Avvertenze per la preparazione e l’infusione
• Preparazione: Diluire in una soluzione glucosate al 5%. La diluizione in soluzione glucosata riduce la perdita dell’effetto legata all’ossidazione del farmaco (non diluire in soluzione fisiologica).
• Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione.
• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofillina, penicillina, clorfenidramina, penicillina G, streptomicina, tetracicline, cefalotina, meticillina, fenitoina, valium, barbiturici, tiopental, acido ascorbico, sangue intero.
• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di norarenalina in una grossa vena periferica usando un catetere venoso periferico sufficientemente lungo. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza una pompa per infusione.
Noradrenalina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Bradicardia– Dolore toracico (anginoso)– Cefalea– Ischemia alle estremità– Fotofobia– Convulsioni– Vomito– Aritmie (tachicardia ventricolare)
DOPAMINA CLOROIDRATO
α β2
Vaso arterioso
Parete
Recettori adrenergici
LumeRecettore
dopaminergico
++/+ +
I recettori β1-adrenergici si trovano
prevalentemente a livello cardiaco
La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco determina: a) aumento
della frequenza cardiaca e b) aumento della
contrattilità
DOPAMINA CLOROIDRATO
A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dopamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.
+/ + +
+/+ +
I recettori dopaminergici si trovano
prevalentemente a livello della vasi arteriosi renali
e mesenterici
La stimolazione dei recettori dopaminergici a
livello renale e mesenterico determina
vasodilatazione arteriosa
DOPAMINA CLOROIDRATO
A livello della circolazione arteriosa renale attraverso i recettori dopaminergici la dopamina determina vasodilatazione.
DOPAMINA CLOROIDRATO
• E’ un precursore chimico della noradrenalina con azione sui recettori adrenergici α e β e sui recettori dopaminergici. I suoi effetti sull’emodinamica sistemica sono dose dipendenti. Per dosi inferiori a 5 µg/kg/min è un vasodilatatore renale e splancnico. Per dosi superiori aumenta la pressione arteriosa aumentando la portata cardiaca (effetto inotropo) con minimo incremento del consumo miocardico d’ossigeno e della frequenza cardiaca. Per dosi superiori a 10 µg/kg/min; aumenta le resistenza vascolari periferiche e polmonari (effetto vasocostrittore). Ha una breve durata d’azione ed è metabolizzato dalle monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-o-metiltrasferasi in metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine.
• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento dello shock di origine cardiaca o
settica, trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico specie se associato ad insufficienza renale e/o oliguria,
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della insufficienza renale acuta
Dopamina a basse dosi nell’insufficienza renale acuta da riduzione della portata cardiaca
Riduzione della portata cardiaca
Riduzione del volume circolante efficace
Aumento dell’attività dei sistemi vasocostrittori endogeni
Vasocostrizione arteriosa renale
Oliguria o Insufficienza renale acuta
Dopamina+
-
+
-
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1%
HEPATORENAL SYNDROME
Probability of survival in patients with ascites and type 1 hepatorenal syndrome
5 10 25 30
with albumin + midodrine + octreotide
with albumin and dopamine
P = 0.01
15 20 days
Angeli P. et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1690-1697.
• L’uso della dopamina nel trattamento di tutte le forme di insufficienza renale acuta non è più giustificato nella pratica clinica.
DOPAMINA CLOROIDRATO
• Preparati commerciali : DOPAMINA PH&T fiale da 200 mg/5 ml fiale da 400 mg/5 ml• Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 2 – 5 µg/Kg/min in infusione continua
lenta come dose iniziale, ma, in caso di grave ipotensione in pazienti critici la dose iniziale può essere 5-10 µg/Kg/min. La dose può ssere aumentata di 5-10 µg/Kg/min ad intervalli di 10-30 minuti fino ad ottenere la risposta ottimale. La dose media è di 20 µg/Kg/min. Dosi superiori, anche se talora richieste, non sono raccomandate. Se l’ipotensione persiste nonostante l’impiego di 20 µg/Kg/min., va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (noradrenalina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitorare: se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.
DOPAMINA CLOROIDRATO
Dopamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione
• Preparazione: Diluire la dopamina in: – Soluzioni glucosate al 5% – Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)– Soluzione Ringer-lattato
Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione.
• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, gentamicina, cefalotina, anfotericina
• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di dopamina in una grossa vena periferica. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza un infusione mediante pompa.
Dopamina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:• Extrasistoli
• Nausea e vomito
• Tachicardia
• Dolore anginoso
• Cefalea
• Gli effetti indesiderati più rari sono:• Bradicardia
• Alterazioni ECGrafiche (conduzione A-V aberrante, allargamento del QRS)
• Bradicardia
• Piloerezione
α β2
Vaso arterioso
Parete
Recettori adrenergici
La terlipressina attraversa i recettori V1 aumenta le resistenze vascolari soprattutto a livello del distretto arterioso splancmico
Lume
TERLIPRESSINA ACETATO
Recettore V1
TERLIPRESSINA ACETATO
• La terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) è un derivato sintetico della vasopressina con azione sui recettori V1 della vasopressina che sono disposti a livello della muscolatura liscia dei vasi (effetto vasocostrittore). Non è invece dotato di effetti sui recettori V2 della vasopressina che sono disposti a livello delle cellule epiteliali del dotto collettore del rene. L’effetto vasocostrittore non è distribuito uniformemente nei vari distretti vascolari ma risulta essere massimo a livello splancnico. Ha una maggior durata d’azione rispetto alla vasopressina perché una volta iniettata viene liberata come lisina-vasopressina da enzimi presenti sull’endotelio dei vasi. Questo clivaggio della lisina-vasopressina porta ad un prolungamento del suo effetto farmacologico (la sua emivita è di circa 6 ore).
• Vie di somministrazione: endovenosa in bolo o in infusione continua • Indicazioni cliniche: trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee,
prevenzione dell’emorragia digestiva durante la terapia endoscopica delle varici esofagee
• Indicazioni in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale, trattamento dello shock refrattario alla somministrazione di altri vasocostrittori (noradrenalina, dopamina)
0
20
40
60
80
100
mm
Hg
Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock
10 min 6 12
Terlipressin plus other vasopressor agents
Dopamine+Dobutamine+Noradrenaline
1 3 hours
I. Matok, et al. Shock 2005 ; 23 : 305-310.
SEPTIC SHOCK
Mean arterial pressure
Effects of norepinephrine (NOR) or peroxynitrite plus NOR on mean aterial pressure in rats
50
60
70
80
90
100
110
120
Basal NOR Peroxynitrite-NOR
K. Takakura et al. Anestesiology 2003 ; 98 : 928-934.
* = P < 0.05 vs Basal*
(mm Hg)
SEPTIC SHOCK
Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling
eNOS
BH 4
O 2-
H 2O 2ONOO -
L -arginine + O 2 L -citruline + NO.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Effects of terlipressin on LPS increase in inducible nitric oxide synthesis m RNA (iNOS) in cirrhotic aortas
0
0,05
0,1
0,15
0,2
Control LPS + placebo LPS + terlipressin
* = P < 0.05 vs other groups*
(ratio iNOS/GAPDH)
R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.
SEPTIC SHOCK
0
1
2
3
-10 -9 -8 -7 -6
Effects of inhibition of inducibile nitric oxide synthesis by L-NIL on the contractile responses to phenylephrine (PHE) in isolated
aortas LPS-challenged rats
* = P < 0.05
R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.
Con
trac
tion
(g)
L-NIL placebo
*
**
(log M PHE)
SEPTIC SHOCK
Effects of vasopressin versus norehinephrine on mortality in septic shock
SEPTIC SHOCK
J.A. Russell, et al. Crit. Care Med. 2009 ; 37 : 811-818.
• Preparati commerciali: GLIPRESSINA fiale da 1 mg/5 ml • Dosaggio:
nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee 2 mg ogni 4-6 ore per via endovenosa in bolo lento fino al controllo dell’emorragia. Dopo l’arresto dell’emorragia la somministrazione dovrebbe essere continuata per almeno 24 ore (meglio 2-5 giorni).
nel trattamento dello shock la terlipressina è stata impiegata come bolo singolo (1 mg) o in infusione continua (10 µg/kg/ora).
nel trattamento della sindrome epato-renale alla dose iniziale di 0.5 mg ogni 4 ore per via endovenosa in bolo lento. La dose iniziale può essere aumentata sino a 2 mg ogni 4 ore per ottenere od ottimizzare la risposta. E’ stata impiegata anche in infusione e.v. continua ad una dose di 0.5-12 mg/24 ore.
• Monitoraggio: nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee monitorare la frequenza
cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, l’esame emocromo-citometrico, il contenuto del sondino gastrico, le caratteristiche delle feci.
nel trattamento della sindrome epatorenale monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, la diuresi, l’uremia, la creatininemia e la ionemia.
TERLIPRESSINA ACETATO
Terlipressina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione endovenosa continua
• Preparazione: in caso di somministrazione per infusione diluire il contenuto di 2 fiale (2 mg) in soluzione fisiologica di volume pari a 50 ml.
• Conservazione: la soluzione di terlipressina per infusione endovenosa, così preparata, deve essere utilizzata subito, a temperature non superiori a 24 °C e in siringa “oscurata” per proteggere il farmaco dalla luce.
• Non sono note incompatibilità o interazioni con altri farmaci
• Modalità di infusione: è tassativo l’impiego di una pompa d’infusione.
Terlipressina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Bradicardia– Dolore addominale– Diarrea– Nausea– Cefalea
• Gli effetti indesiderati più rari sono:– Dolore anginoso (infarto miocardico)– Infarto intestinale– Aritmie– Piloerezione
Principi fondamentali di trattamento (5): altri aspetti
SHOCK SETTICO
– Steroidi
– Controllo della glicemia
– Farmaci inotropi
– Trattamento dell’insufficienza renale
– Ventilazione meccanica per ARDS
– Sedazione, analgesia
Activated GlucocortioidReceptors
IkB kinase/NEMO/IKAP
IB
p65
p50 IB
p65p50
P
p65p50
p65p50
NUCLEUS
mRNA
Gene espression
Translocation
Transcription
Target genes
Inhibition of NF-kBSHOCK
Effects of hydrocortisone in patients with septic shockSEPTIC SHOCK
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
Duration of time until the reversal of shock in patients with sepsis
SEPTIC SHOCK
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
P < 0.001
Adverse effects of steroids in patients with septic shockSEPTIC SHOCK
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi
SHOCK SETTICO
– La diagnosi di insufficienza cortico-surrenalica nei pazienti critici può essere basata o su una delta cortisolemia < 9 µg/dl dopo stimolazione con ACTH (250 µg) o su una cortisolemia random < 10 µg/dl.
– Il beneficio della terapia steroidea sembra limitato ai pazienti con shock settico in trattamento con vasocostrittori o con distress respiratorio severo. Per stabilire l’indicazione al trattamento steroideo in questi pazienti non è necessario che vengano sottoposti al test con ACTH.
– L’idrocortisone va somministrato e.v. alla dose di 200 mg/die suddivisa in 4 somministrazioni o in infusione e.v. continua per un periodo di tempo 7 giorni.
– Nei pazienti con distress respiratorio severo va invece somministrato il metilprednisone alla dose di 1 mg/Kg/die per un periodo 14 giorni.
Mean arterial pressure (mm Hg)
0
20
40
60
80
100
noardrenaline noradrenaline + dobutamine
C. Martin, et al. Crit. Care Med. 1999 ; 27 : 1708-1713.
P < 0.05
Effects of noradrenaline plus dobutamine versus noradrenaline alone
Septic shock