Oxytocin and Ergot Derivatives

Oxytocics

“Drugs of varying chemical nature that have the power to excite contractions of the uterine muscles”

Three groups exist: I.   OxytocinII.  Ergot derivativesIII. Prostaglandins

Chemistry

A nona peptide

Meaning: Quick Birth

Similar in structure to vasopressin

In non­mammalian vertebrates vasotocin performs both functions

PhysiologySupraoptic and paraventricular nucleus

Transported by fast axonic transport bound to proteins called neurophysins (Prohormone)

Prohormone converted during transport

Also secreted by the decidua, luteal cells of the ovary and extraembryonic fetal tissue

Oxytocin receptors increase 30 fold while the sensitivity increases 8 fold mostly during the last 9 weeks prior to delivery  

 Secretion is stimulated by sensory stimuli from cerivcal and vaginal dilatation

 Estradiol also increases secretion

 Inhibited by relaxin: mediated via endogenous opioids

 Factors that primarily affect vasopressin secretion also have some impact on oxytocin release

 Released in bursts during labour 

Oytocin during Parturition

Contd...

 A cysteine aminopeptidase in the plasma rapidly        metabolises oxytocin A  short half­life of 3 ­10 mins  Fetal oxytocin production increases during active     

   laborNo evidence regarding entry of oxytocin into maternal circulation 

 Short half­life may explain the need for fetal               oxytocin secretion

Initiation Of Parturition

Parturition has three phases*

Phase 0 : Phase of uterine quiescence 

Phase 1 : Preparation for labor

Phase 2 : Labor and delivery

Phase 3 : Puerperium

Phase 1: Gap junction formation between smooth muscles of uterus and synthesis of oxytocin receptor

Oxytocin was believed to initiate parturition, current         evidence states otherwise

*N.B. : Parturition is said to begin on transion from phase 0 to phase 1

Oxytocin during Puerperium

Oxytocin likely causes persitent uterine contraction preventing PPH

Oxytocin infusion increases mRNAs of genes that encode proteins needed for uterine involution : Interstitial collagenase, monocyte chemoattractant protein­1, IL­8 and urokinase plasminogen activator receptor

Oxytocin during Lactation

Oxytocin in Daily Life

Research indicates oxytocin has a role in various behaviours, including social recognition, pair bonding, anxiety, maternal behaviours, libido etc...

So the hormone is called “love hormone”

Inability to secrete this hormone is linked to sociopathy, psychopathy and general manipulativeness

Mechanism of Action

G­protein coupled receptors connected to phosholipase C cascade

Also causes local synthesis and release of PG­F2α

Physiological uterine contraction ­ fundal contraction; cervical relaxation

PharmacokineticsPreparations: 

Synthetic oxytocin (Syntocinon, Pitocin) 5IU/ml amp

Syntometrine (Sandoz ­ Syntocinon 5U+Ergometrine 0.5mg)

Desamino oxytocin ­ Buccal tablet 50 I.U. (long half­life)

Oxytocin nasal spray – 40U/ml

Buccal and nasal spray – limited use

Circulating half­life 3 ­10 mins 

Duration of action: 20 – 30 minutes

Excreted through liver and kidney

Stored at 2 – 8º C

 Therapeutic Indications

Pregnancy Puerperium

Early (2nd Trimester) Late

Induce abortion

Accelerate abortion

Terminate molar pregnancy

Labor Induction

Labor Augmentation

Uterine Inertia

Manage third stage 

of labor

Minimize blood loss

Control Post Partum 

Hemorrhage

Diagnostic IndicationsContraction stress test

Oxytocin sensitivity test

CONTRAINDICATIONS

Fetal Causes

Severe    hydrocephalus

MalpresentationNon­reassuring fetal heart rate

Maternal Causes

 Grand multipara Prior uterine rupture Previous classical section Placenta praevia major CPD Active genital herpes or      

  cancer cervix

DOSAGE & ADMINISTRATION

Induction & Augmentation

 2 regimens:

Low dose regimenHigh dose regimen 

Regimen Starting dose (mU/min)

Incremental increase (mU/min)

Dosage interval (min)

Low dose 2.5

5

2.5

5

30

30

High dose 6 6,3,1 15­40

Table 1. Oxytocin regimens for stimulation of labour

Low dose regimen

Drops/min ml/min Total amount of fluid in 30 min (ml)  

Dose/min (mIU/min)

8 0.5 15 2.5

16 1 30 5

24 1.5 45 7.5

32 2 60 10

40 2.5 75 12.5

48 3 90 15

56 3.5 105 17.5

64 4 120 20

72 4.5 135 22.5

Table 2.  Flow and Dosage of Oxytocin Solution*

N.B. : 2.5 IU syntocinon is added to 500 ml of RL to obtain 5 mIU/ml concentration

Results are unsatisfactory then add 5 IU of syntocinon to 500 ml of RL

therefore, 10mIU/ml

Drops/min ml/min Total amount of fluid in             30 min (ml)  

Dose/min (mIU/min)

32 2 60 20

40 2.5 75 25

48 3 90 30

56 3.5 105 35

64 4 120 40

72 4.5 135 45

Table 3. Flow and dosage of Oxytocin Solution

• Maximum licensed dose = 20 mIU/min

• Max dose that can be given = 40­45 mIU/min

• Time taken for the completion of the above regimen is 6 ½ hrs

• N.B.: most of the women deliver with                           the dose of 12 mIU/min

High dose regimen

Indicated in pregnant women in whom the volume overload is dangerous

Advantages over low dose regimen1. Shorter mean admission to delivery time2. Fewer failed induction3. Fewer cases of neonatal sepsis/ chorioamnionitis4. Fewer incidence of forceps delivery/caesarean 

section

Duration of Administration

End point

• Adequate uterine contractions i.e., 3­4 / 10 min, each lasting for 35­40 seconds

• Satisfactory descent of the presenting part

• Satisfactory dilatation of the cervix i.e., atleast 1cm/hr 

End point

2.5/6 mIU/minAugmentation

30 minutes

Monitoring*

 Maternal pulse and BP, hourly

 Frequency, Intensity and duration of uterine            contractions, half­hourly

 Fetal Heart Rate, half­hourly

 To combat uterine hyperstimulation, injection          0.25 mg terbutaline s.c. is used

* N.B.: Best done using partogram

Oxytocin Challenge Test

Also called Contraction Stress Test

This test checks for uteroplacental circulation deficiency

Contractions are induced using I.V. Oxytocin infused initially at the rate of 1mU/min and step raised every 20 min. till end point of adequate contraction is achieved.

Fetal heart rate response and contraction rate and intensity are recorded

Contd...Contraindications

Compromised fetus

Multiple pregnancy

H/O caesarean section

Antepartum hemorrhage

Complications likely to produce preterm labor 

Candidates

Intra Uterine Growth Restricted mothers

Post maturity

Diabetes

Hypertensive disorders of pregnancy

Interpretation

Positive test : Persistent FHR* deceleration

Negative test : No late FHR deceleration

Suspicious : Inconsistent but definite decelerations which do not persist with every uterine contraction

Unsatisfactory : Poor recording quality and/or inadequate uterine contraction

Hyperstimulation : Deceleration of FHR with each uterine contraction lasting > 90 min. Or with frequency of contraction being more than one every 2 min. (5 every 10 minutes)

Oxytocin Sensitivity Test

Assess irritability of uterus to oxytocin

Procedure :

0.01U given IV at the end of spontaneous contractionRepeated at 1min interval until induced contraction starts (hardening)

Inference : 

  If contraction does not begin after 4 injections then uterus is unlikely to be responsive to induction

Adverse Reactions & Complications

 Uterine hyperstimulation

Hypertonia (each contraction > 60sec)

Polysystole (>6/10 min)

 Uterine rupture

 Water intoxication*

Occurs with rates 30­40 mIU/min

Due to vasopressin like activity 

 Hypotension ( iv bolus) : Due to temporary vasodilation caused by oxytocin

 Fetal distress (due to hyperstimulation)

* N.B.: Don't infuse more than 1 L fluid in 24 hours

Lactation and Pregnancy

 No large scale study is available to arrive at                definite conclusions Oxytocin released during lactation will cause mild   

   uterine contractions Mother is protected as oxytocin receptors are not    

   present till late in pregnancy

The American Academy of Family Physicians states that “If the pregnancy is normal and the mother is healthy, 

breastfeeding during pregnancy is the woman' s personal decision”

Ergot Derivatives

Natural alkaloid obtained from fungi Claviceps purpura, that grows in rye

Therapeutically useful alkaloid are amide derivatives of d­lysergic acid

Semi­synthetic derivatives are obtained from catalytic hydrogenation of the natural alkaloids. e.g.­ Methergin (methylergonovine)

E.g.: Ergometrine  ­  Alkaloid from Ergot 

        Methergin – Semi­synthetic product from Lysergic acid

Preparations Available

Parenteral: Prefered route

Ergometrine 0.5 mg IM, 0.5 mg IV

Methergin 0.2mg IV

Oral : Rapidly absorbed, peaks at 60 – 90 min

Ergometrine ­ 0.5 – 1 mg tab

Methergin ­ 0.5 – 1 mg tab

Metabolism

Ergotamine is metabolised in liver by undefined pathways

90% metabolites : excreted in bile

Traces seen in urine and feces

Ergometrine is metabolised and excreted more rapidly than ergotamine

Plasma half­life : 30 – 120 minutes

Duration of action : 3 hrs

Mechanism of Action

Acts through serotonin receptors (5­HT 2) and α­adrenergic receptors

During pregnancy, the uterine sensitivity to ergot increases dramatically

Causes uniform contraction of uterus (non­physiological)

In very small doses can cause rythmic contraction of uterus

Ergonovine is more selective in affecting uterus  

Indications*

Prophylactic: Prevent post partum hemorrhage – given as IV 0.2mg methergin after anterior shoulder delivery

Control bleeding after delivery (instrumental or caesarean section or abortion) 

*N.B. : Ergot derivatives must never be used prior to delivery for             induction or augmentation of labor

Contraindications

Multiple pregnancy

Pre­eclampsia / Eclampsia

Rh­negative mother

Cardiac disease

Severe hypertension

Adverse Effects

Gastro Intestinal symptoms : Nausea, Vomitting, Diarrhoea – Activation of medullary vomitting centre and GI serotonin receptors

Overdosage : Prolonged vasospasm – gangrene of toes requiring amputation (rare)

Bowel infarction has been reported (very rare)

Interferes with lactation

Can precipitate MI, Stroke, Bronchospasm & raise of BP (Vasoconstriction effects)

Oxytocin Ergot derivatives

Mechanism of action Acts on physiological uterine contraction system

Acts directly on muscle cells causing contraction

Onset of action Slower Faster

Duration Long sustained Short lived

Uses

1) Prophylactically stop hemorrhage postpartum2) Stop hemorrhage after 

instrumental delivery, etc...

1) Induction of labor2) Augmentation of labor

3) Stop Post Partum Hemorrhage  

Adverse effectsGI symptoms, rise in BP, Stroke, Gangrene of toes 

(rare), etc..

Uterine Hyperstimulation, Anti­diuresis, Uterine 

rupture, etc...