OXIDO NITRICOEducación continuada

Estrategia UCIS

Cathérine Rojas C. MdPediatra Neonatóloga

Asesora Científica para Recién NacidosSalud Total EPS_S

DEFINICION

Gas hidrofóbico, que cruza las membranas sin requerir de receptoresReacciona con metaloporfirinas y hemoglobina.Vida media muy corta in vivo.

Post Inhalación: 1. Pierde en el aire Exhalado2. Une a la Hb, Metahemoglobina3. Reacciona con el O2, Dióxido Nítrico

Desde 1980 - Factor relajante del endotelio 1992 – Molécula del año, relajante vascular, premio novel

L – ArgininaSintetasas (Neural,

inducible, endotelial)L – Citrulina

GTP GMPcGuanilatociclasaVasodilatación

1.

2.

3.

4.

PRODUCCION DE OXIDO NITRICO

OXIDO NITRICO: FISIOLOGIAOXIDO NITRICO: FISIOLOGIA

NeoReviews Vol.6 No.6 J une2005 e269

Esquema fisiológico del mecanismo de acción del ONI.

(Gráfico tomado de Neoreviews 2005, Vol 6N6 e269).

Óxido NítricoÓxido Nítricocélula de músculo liso.

célulaEndotelial

GTP

cGMP

Ca2+

Relajación

GC

ON

L-arginine

ON

ON

Hb-ONN02

N03

L-arginine

N0S

Luz

Post administración inhalada, pasa al músculo liso vascular. En el espacio intravascular, se une a la hemoglobinaforma nitrosilhemoglobina (ONHb) es oxidada a metahemoglobina con producción de nitratos. Este mecanismo evita la hipotensión sistémica.

Fisiologia

La resistencia vascular pulmonar La presión arterial pulmonar Postcarga ventricular derecha

En presencia de falla biventricular, incrementa el flujo pulmonar y la presión de Final de diástole facilita edemapulmonar

El Óxido Nítrico Reduce el Shunt Intrapulmonar

Rossaint, NEJ M,1993

El Óxido Nítrico Reduce el Shunt Intrapulmonar

Rossaint, NEJ M,1993

30

20

10

0

10

20

30

PAP*

IPS*

Pa02/Fi02

Cambioen %

.(Gráfico tomado de Rossaint, NEJM, 1993).

El Nítrico Óxido Disminuye la PAP sinAfectar la PAMKinsella, Pediatr Res,1994

El Nítrico Óxido Disminuye la PAP sinAfectar la PAMKinsella, Pediatr Res,1994

100

80

60

40

200 30 60 90 120 150 180

Cambioen %

Tiempo (min)

PAM

PAP

ON 20 PPM

. (Gráfico tomado de Kinsella, Pediatr Res, 1994).

Fisiopatología de la HPPNFisiopatología de la HPPN

VD

AD AI

VI

Aap

DAP

PO2 60 Pre ductal Sat 95%

P O2 40 Post ductal Sat 80%

A

Mano Derecha

Pie

Oxygenated bloodDeoxygenated blood Pulmones

Capilares pulmonares

Ductus arteriosus

Foramen ovale

Venas pulmonares(oxygenated blood)Arteria pulmonar

(oxygenated blood)

Right side ofheart

Left side of heart

Ductusvenosus

Inferiorvena cava

LiverPortal vein

Aorta

Descending aorta

Blood returning fromsystemic venous system

Umbilical veinUmbilicalarteries

Deoxygenatedblood

Placenta

Circulación fetal

CIRCULACION FETAL

Sangre oxigenada vena umbilical

Vena cava Inferior

Auricula derecha

Agujero de Botal

A. Izquierda y V. I.

AortaCirculación Sistémica

Arterias umbilicales

PLACENTA

Conducto Arancio

Ductus arterioso

Indicación terapéutica

Meta-análisis de estudios de ONINeil. Sem in Perinatology1997

Meta-análisis de estudios de ONINeil. Sem in Perinatology1997

10.1 0.2 10

Total RR: 0.71 (0.57,0.87)

NiNOS RR: 0.71 ( 0.56, 0.91)

Roberts RR: 0.56 (0.34,0.92)

Wessel RR: 1 (0.46,2.15)

Riesgo Relativo de muerte o requerimiento de ECMO

Manejo de HTP

Incidencia de muerte oECMO 35%RR (0,65) IC 95% 0,55 -0,76NNT 5

OI at baseline and during 24 hours of low-dose NO inhalation in newborn infants with severe PPHN, (From Kinsella JP. Neish SR. Ivy DD. Et al: Clinical responses to prolonged treatment of persistentpulmonary hypertension of the newborn with low doses of inhaled nitric oxide. J Pediatr 123:103-108. 1993; with permission.

OI at baseline and during 24 hours of low-dose NO inhalation in newborn infants with severe PPHN, (From Kinsella JP. Neish SR. Ivy DD. Et al: Clinical responses to prolonged treatment of persistentpulmonary hypertension of the newborn with low doses of inhaled nitric oxide. J Pediatr 123:103-108. 1993; with permission.

110110

100100

6060

4040

2020Ox

ygen

atio

nin

dex

Ox

ygen

atio

nin

dex

00

-4-4 00 44 88 1212 1616 2424 2626

Time (hours)Time (hours)

20 ppm20 ppm

2020

9090

8080

7070

5050

3030

1010

8 ppm8 ppm

Efecto del ONI sobre el Indice de Oxigenación.(Gráfico tomado de J Pediatr 123: 103-108).

Indice Oxigenación 9,6 Ptes Tto vs no Tto (IC del 95% 12,5-6,68) PaO2 45,5 mm/hg(IC 95% 34,7 -56,3)

a los 30 a 60 minutos de iniciado el tratamiento.

Manejo cortocircuito de derecha a izq.

Efecto Microselectivo

Seguimiento neurológico sin deterioro . PMVA x Fi02 x 100

PaO2 IO:

INDICACIONES RESPIRATORIAS NEONATALES DEL ONI EN RNAT O CERCANOS AL TERMINO.

El uso del ONI se debe contemplar en el manejo de la falla respiratoria hipoxémica neonatal severa, (con IO mayor de 25) con o sin evidencia de hipertensión pulmonar, y secundaria a patologías como aspiración de meconio, neumonía neonatal, asfixia perinatal, o déficit de surfactante primario o secundario

INDICACIONES RESPIRATORIAS NEONATALES DEL ONI EN RNAT O CERCANOS AL TERMINO

Selección de pacientesSelección de pacientes

Falla respiratoria agudaFalla respiratoria aguda

Ventilación MecánicaVentilación Mecánica

SDRA: SURFACTANTESDRA: SURFACTANTE

VMC + Extubacion Muerte

Inminente

ECMO.

Terapias Alternativas.Terapias Alternativas.

MejoriaMejoria No mejoria.No mejoria.

Ventilacion Alta Frecuencia.Ventilacion Alta Frecuencia.

ONIONI

ECMOECMOVAF>VMC> ExtubVAF>VMC> Extub

Mejoria.Mejoria. No Mejoria.No Mejoria.

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI

Criterios de inclusión.1.RNAT o cercanos al término EG > 34 semanas.

2.Peso al nacer mayor de 2000 grs.

3.Insuficiencia respiratoria hipoxémica severa con FiO2 de 100%, PaO2postductal de 55 mm Hg o menos IO >25luego de reclutamiento alveolar efectivo (Ventilación de Alta Frecuencia Oscilatoria -VAFO

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI

Criterios de inclusión.

4. Ecocardiograma previo (Graduar HTP, descartar cardiopatía congénita asociada, determinar Desempeño del VI.

5. Estabilidad hemodinámica, PA Media > 45mm/Hg (Inotrópicos expansores plasmáticos.

6.Rx de Torax, descartar Neumotorax

7. Control de gases arteriales y niveles de metahemoglobina basales.

8.Se mantendran registros cada horarios de Fio2 y (ppm) de ONI, así como también se llevará un registro del seguimiento de niveles de metahemoglobina.

9.Se debe realizar ecografia transfontanelar antes, y después de la participación en el protocolo.

10. Hematocrito entre 45-60%.

11. Terapia convencional agresiva que incluya: Inducción de alcalosis con PH cercano a 7.45 y uso de surfactante en caso de estar indicado por la patología de base, y especialmente utilización de modalidades alternas de ventilación como la ventilación de alta frecuencia.

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI

Criterios de inclusión.

ESQUEMA DE MANEJO.

La dosis Inicial es de 20 ppm (20 partes de ON /millón de partes del gas inhalado por el paciente).La dosis máxima será siempre de 20 ppm.Dosis superiores aumentan el riesgo de efectos secundarios sin mayor mejoría en la oxigenación.

Resumen de la Dosis de ONI

Clark NEJ M,2000

Resumen de la Dosis de ONI

Clark NEJ M,2000

80

40

20

10

0

ONIPPM

0 12 24 36 48 72 96Time (hrs)

Respuesta al tratamiento

Precoz (60 min) Mejoría PaO2 > 60mm/hgBuen Respondedor A las 4 horas, disminuir 10% de la dosis cada hora, hasta 5ppm 5 PPm se mantiene 72 -96 hras Realización de Ecocardiograma de controlDisminuir 1 -2 PPm , por 12 horas más Intentar suspender, con FIO2 < 60, Efecto rebote requerimiento de aumento FIO2 sup al 15% - 12 a 24 horas más de terapia , aumento PPm

Mal Respondedor a las 2 hras post inicio, la PaO2 postductal no aumenta20%, se disminuye la dosis a 10, 5, 3, 1 PPm cada 10 minutos hasta suspender, no retrazar más de 4 hras el retiro

Duración, 2-8 días, promedio de 5 días.

En la hernia diafragmática congénita, el ONI no es en general efectivo para reducir la necesidad de ECMO o la mortalidad

Tratamiento Racional de la HPPN

Tratamiento Racional de la HPPN

RA

LV

LA

RV

A

AsphyxiaAcidosisAspirationAerobes

PaOxygenAlkalosisiNO

Dopamine

Dobutamine

Antibiotics

Terapias concomitantes en el manejo de la hipertensión pulmonar persistente neonatal.

Terapias conjuntas con ONI en HPPNKinsella, Clinics in Perinatology 1998

Terapias conjuntas con ONI en HPPNKinsella, Clinics in Perinatology 1998

0

10

20

30

40

50

HDC SAM SDR HPPN

VAFO

VC+ONI

VAFO+ ONI

0

10

20

30

40

50

HDC SAM SDR HPPN

VAFO

VC+ONI

VAFO+ ONI

%

Respon se

of

Respuesta al ONI en combinación con ventilación convencional, vs en combinación con VAF. (Gráfico tomado de Kinsella, Clinics in Perinatology, 1998).

Efectos secundarios Potenciales

• Nitrosilhemoglobina que se oxida a metahemoglobina + Nitratos• Combinación de NO con el 02 , Dióxido Nítrico aumenta permeabilidad alveolar, Disminuye antioxidantes Mínimo flujo inspiratorio 10L/min.• Inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria, Prolongación T de sangría, efecto potencial aumento de HIC no en dosis de 5 -10ppm

Niveles de Metahemoglobina con DiferentesDosis de ONI.

Davidson, Pediatrics,1999

Niveles de Metahemoglobina con DiferentesDosis de ONI.

Davidson, Pediatrics,1999

6

5

4

3

2

1

00 10 20 30 40 50

80 ppm

20 ppm5 ppm0 ppm

Metahemoglobina

%

MONITOREO DE METAHEMOGLOBINA Y DIOXIDO NITRICO.

< 5% Niveles seguros

5 – 10% Disminuir dosis de NO a laMitad

10% Descontinuar.

Control inicial a las 4 horas

20ppm Metahb promedio 2,4 – 4,8

A la dosis recomendada de 20 ppm los efectos secundarios son infrecuentes con una metahemoglobina promedio de 2,4 ± 1,8% y un dióxido nítrico promedio de 0,8 ± 1,2 ppm.

MONITOREO DE DIOXIDO NITRICO.

Gas Inspirado, contínuo monitor

< 7ppm Seguros

>7 ppm Suspender

20ppm Dióxido nítrico promedio 0,8 – 1,2 ppm

SISTEMA DE ADMINISTRACION DEL O.N.I.

• Cilindros 500, 800, 1000 ppm, Mezcla con N

• Gas comprimido a presión 2000 PSI

• Flujómetro de 0 – 1 Lt

• Coloca post cascada

• Flujo mínimo ventilador 10Lt

• Medición de Dióxido Nítrico circuito• Inspiratorio proximal al tubo

Schematic representation of a ventilator system illustrating the various points at which NO can be introduced. The premixing system (pre) introduces NO into the high-pressure air inlet of the ventilator; circuit (i) or at the Y piece (y). This injection can occur either throughout the ventilatory cycle or electronically coupled to te ventilator so that flow occurs only during the inspiratory phase. The solenoid is an electronically controlled valve that allows flow only during the inspiratory phase. Wall suction is used to scavenge expired NO, which may not be necessary if low No doses are used. (From Imanaka H, Hess D, Kirmse M, et al: Inaccuracies of nitric oxide delivery systems during adult mechanical ventilation. Anesthesiology 86: 676, 1997; with permission

Wall AirWall Air

Ventilator

PrePre

ContinuousContinuous

InspiratoryInspiratory

FlowmeterFlowmeter

PatientPatient

To SuctionTo Suction

yy

ii

BlenderBlender

SolenoidSolenoid

N O

USO DEL SILDENAFIL COMO ALTERNATIVA AL ONI

• Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa, acumula GMP c

• Potencia dosis de NO• Dosis 0,3 – 1 mg/k cada 6 a 12 horas• Tab 20, 25, 50mg, susp 2mg/ml

En la actualidad no existe evidencia científica suficiente para recomendar el uso rutinario de ONI en prematuros con falla respiratoria hipoxémica severa. Su utilización excepcional como medicamento compasivo debe ser evaluado para cada caso concretola dosis recomendada no debería superar las 10 ppm. Por otra parte, la duración adecuada del tratamiento no se conoce.

Uso en Pacientes pretérmino

GRACIAS