Rossella Parini Unità Operativa Semplice “Malattie metaboliche Rare”,

Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo

Monza Tutti i pazienti e/o i loro genitori hanno dato un consenso informato scritto per la presentazione delle immagini

Overview delle mucopolisaccaridosi

•  RP received consulting fees, honoraria and research funding from Biomarin Pharmaceutical, Shire HGT, Genzyme.

•  Introduzione alle MPS •  Clinica: quadri precoci e forme attenuate •  Diagnosi •  Trattamenti

In alcuni casi la diagnosi precoce e il trattamento adeguato possono modificare la storia naturale

endosomes “late endosomes”

Golgi

Trans-Golgi network

Endoplasmic reticulum

lysosomes

auto-phagosome

MPR

Lysosomal enzymes Substrates and cellular components

Diapositiva di Giancarlo Parenti modificata

Malattia

sottotipo Enzima GAGs accumulati(sulfates)

MPS I • Hurler ( severe) • Hurler-Scheie • Scheie ( attenuated)

α-L iduronidase Dermatan, heparan

MPS II • Hunter A (severe • Hunter B (attenuated)

Iduronate sulfatase Dermatan, heparan

MPS III • Sanfilippo A • Sanfilippo B • Sanfilippo C • Sanfilippo D

• Heparan N-sulfatase • α-N-acetyl-glucosaminidase • Acetyl CoAglucosam.acetyltransferase • N-acetyl glucosamine 6-sulfatase

Heparan

MPS IV • MorquioA • MorquioB

• Galactose—sulfatase • β-galactosidase

• Keratan, chondroitin 6 • Keratan

MPS VI Maroteaux-Lamy N.Acetylgalactosamine 4-sulfatase Dermatan

MPS VII Sly β-glucuronidase Dermatan, heparan chondroitin 4-6

MPS IX hyaluronidase hyaluronan

MPS nel bambino piccolo

N in

fect

ions

/tri

mes

ter

  Radice nasale piatta ( scarso passaggio aria)

  Macroglossia   Ipertrofia adeno-tonsillare   abbondanti secrezioni   Apnee ostruttive notturne   Sinusite

SPESSO INTERVENTO PRECOCE DI ADENO-TONSILLECTOMIA

Problemi respiratori: prime vie aeree

Epatosplenomegalia Ernia inguinale e ombelicale

AC 9 months GC18 months

ML 9 months

•  Facies : non sempre.. •  Epatosplenomegalia ed

ernia ombelicale pressochè tutti

•  Infezioni vie aeree superiori frequenti nel primo anno

•  Interventi precoci •  Ernia inguinale •  Miringotomia

•  Gibbo nel primo anno di vita: patognomonico

(o quasi)

•  Soffio per danno valvolare frequente

Take home a message

MPS nel bambino più grande, adolescente e adulto

Facies MPS I

Fenotipo attenuato

Fenotipo Intermedio

•  Mano ad artiglio •  Dita “a scatto” •  Rigidità articolare •  Tunnel carpale spesso

asintomatico Mani ad artiglio

 Molto frequente già nella prima decade Prevalentemente misto favorito da otiti recidivanti- glue ear

 Migliora in MPS I trapiantati  Interferisce con somministrazione test di sviluppo ( usare ad es. Leiter)  Testare annualmente con audiometria comportamentale

Problemi uditivi

Problemi visivi

Fini inclusioni fibrillogranulari e lamellari nei cheratociti

Coinvolgimento cardiaco

•  Cardiomiopatia •  Alterazioni valvolari •  Ipertensione polmonare e sistemica •  Ostruzione delle

coronarie

34/57 danno valvolare alla diagnosi ( età media 5 anni)

In 4 bambini la diagnosi cardiologica precedeva quella di MPS

Da Mendelsohn et al Genet Med 2010

Registro HOS: MPS II- interventi chirurgici

ANAMNESI

Paz totali 544 Almeno 1 intervento prima della diagnosi: 391

Necessità di molteplici interventi chirurgici nella loro vita

•  Ostruzione e malformazione vie aeree •  Cardiomiopatia e valvulopatia •  Anormalità gabbia toracica e ipoplasia

dell’odontoide

Udine ,Maggio 2014

Tunnel carpale

ernioplas*ca    inguinale    a  13  anni  stenosi  valvolare  

dai  10  anni    

epatomegalia  

A  15  anni  :    generica  diagnosi    

di  “coxalgia”  

Rigidità  ar*colare    non  infiammatoria  Mancata  risposta  ai  FANS  

Malattia rara?

ESAMI EMATICI •  crasi ematica normale; •  assenza di attivazione flogistica •  ANA – ENA – fattore reumatoide – anti-CCP negativi •  non ipergammaglobulinemia •  C3 – C4: nella norma; •  CPK – LDH normali •  Ab anti-HCV negativi •  funzione renale, epatica, tiroidea; metabolismo marziale, lipidico, calcico, uricemia ed esame urine: nella norma

ESAMI RADIOLOGICI

Scarsa continenza dei tetti acetabolari. Sopraslivellamento della cresta iliaca di destra rispetto alla controlaterale

conformazione arcuata bilaterale del radio,

dismorfismi metacarpali e delle falangi dismorfismo dei metatarsi

possibile osteoartrosi

Contrattura / rigidità e dismorfismi ossei sono ELEMENTI CLINICI NON CONVINCENTI Inoltre è presente una lieve stenosi aortica e lieve epatomegalia.

•  Rigidità articolari senza infiammazione

•  Tunnel carpale •  Cardiopatia valvolare •  Problemi oculari ( retinite pigmentosa,

opacità corneali, glaucoma, cataratta)

Take home a message

  GAGs urinari quantitativi •  !! Possibili falsi negativi!!

• GAGs urinari qualitativi • Deficit enzimatico

•  Leucociti, fibroblasti, cartoncino Guthrie

• Analisi molecolare

Udine, Maggio 2014

DS

HS

MPS I/II MPS IV MPS IV normal

Multiple-step 1D electrophoresis qualitative urinary GAG analysis (Wood et al 2014)

Bertola et al Human Mutation 2010

Sintomatico di supporto -trattamento delle complicazioni -può migliorare la qualità di vita

•  antiepilettici •  adenotonsilectomia •  stabilizzazione cervico-occipitale •  trapianto di cornea •  fisioterapia •  protesi acustiche •  cPAP, Bi PAP •  farmaci cardiologici •  bevande addensate, PEG • Etc….

era ed è fondamentale, ma ora c’è anche la terapia eziologica….

Udine , Maggio 2014

Terapia Enzimatica Sostituiva MPS I, MPS II, VI, MPS IVA

ERT  dai  6  anni    Foto  a  12  anni  

ERT  dai  4  mesi  Foto  a  4,4  anni  

McGill et al 2009

ERT  da  1  mese    

Foto  di  entrambi  a  3,5  anni  

MPS  VI  

MPS  I  

Gabrielli et al Pediatrics 2010

ERT  dai  5  mesi  ERT  dai  3  anni  

ERT  da  3  anni  

Laraway et al Mol Gen Metab 2013

Trapianto di cellule staminali emotopoietiche Nei casi più gravi di MPS I (MPS II?)

Dal midollo osseo alla microglia

Ripopolazione del compartimento ematopoietico e linfoide con cellule metabolicamente normali derivate dal donatore (macrofagi, cellule epatiche del Kupffer, macrofagi alveolari polmonari, cellule dendritiche cutanee, microglia e altre cellule SNC)

Razionale

J Clin Invest 2004, 113:1108-1110

M, 3 anni NO HSCT

F, 8 anni 6 anni post- HSCT

•  Miglioramento / stabilizzazione / prevenzione   Organomegalia, udito   Funzione cardiaca e

polmonare   opacità corneale (non in tutti) Outcome muscoloscheletrico   Miglioramento della mobilità

articolare   Residua patologia ortopedica

•  Outcome neuropsicologico   Stabilizzazione con IQ finale

tra normale e ritardo lieve-moderato

  Dipende da età e DQ al trapianto

Terapie 3: HSCT

3 y 4 y 6 months

6,5 y 1,5 y 3,5 y 4,5 y

No HSCT

HSCT

5 months

Facial dysmorphism and HSCT

No HSCT

HSCT

Before HSCT 4 years after HSCT

ERT intratecale: -per decomprimere (studi animali e pz MPSI e MPS VI) -per mantenere migliori funzioni cognitive (animali) In corso trial su MPSI , MPS II, MPS IIIA e B

Terapia genica: in corso trial MPS IIIA, IIIB e MPS II attenuata

Terapia di riduzione del substrato: genisteina riduce espressione dei geni coinvolti in sintesi dei GAGs (inibisce attività proteinchinasica di epidermal growth factor. Forse funziona a dosi alte 15 mg/kg

Udine, Maggio 2014

– Evitare il ritardo diagnostico – Sono attualmente disponibili

trattamenti specifici – Più precoce è il trattamento, migliore

è l’evoluzione

Conclusioni Il sospetto diagnostico permette l’invio in un centro di riferimento…

Udine, maggio 2014

– Trattamento precoce con ERT – Per alcuni decisione trattamento alla

nascita (sulla base del dato molecolare)

– Per altri attesa in ERT per valutare se segni gravi

Conclusioni Screening neonatale per le MPS che hanno terapie possibili? (MPS I,II,IV,VI)?

Udine, maggio 2014

Vera Marchetti Serena Gasperini Cinzia Galimberti

Miriam Rigoldi Stefania Sala

Tutti i pazienti MPS e le loro famiglie

Dietiste : Roberta Pretese Serena Tursi