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Osteoporose
Christian Meier
Klinik für Endokrinologie, Diabetes und Metabolismus Universitätsspital Basel
und Endokrinologische Praxis & Labor, Basel
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Osteoporose: Update 2012
• Epidemiologie
• Diagnostik – Evaluation Frakturrisiko – Stellenwert DXA
• Therapie – Therapieindikation – Pharmakologische Prinzipien – Therapiedauer
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Fallvignette: 67-jährige Patientin
Check-up-Untersuchung • Thorax-Rx mit Deformität
(Deckplattenimpr. BWK8) • Beschwerdefrei, guter AZ
Osteoporose-Risikoprofil: • Fam. Belastung (Mutter) • Ca-Zufuhr 480 mg/d • BMI 22 kg/m2 • Keine Hinweise für sek. OP
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Was empfehlen Sie der Patientin ?
Steigerung Ca-Zufuhr, ev. Ca/VD-Suppl. und
1. Behandlung mit SERM (Raloxifen/Bazedoxifen)
2. DXA-Verlaufskontrolle in ca. 3-5 Jahren
3. Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab
4. Ausschluss Myelom, Behandlung mit Teriparatid
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Lebenszeitrisiko für osteoporotische Fraktur
Erkrankung Alter (Jahre) Frauen Männer
Osteoporose (CH) 50 51.3% 20.2%
Osteoporose (Sweden) 50 46.4% 22.4%
Osteoporose (USA) 50 39.7% 13.1%
Lippuner et al, Osteoporos Int 2009, 20: 1131 Jones et al, Osteoporos Int 1994, 4: 277 Melton et al, J Bone Miner Res 1992, 7: 1005
Lloyd-Jones et al, Circulation 2006, 113: 791 SEER Cancer Stat Rev, 1975-2004 (NCI 2007)
Atherosklerose (USA)* 50 39% 52%
Atherosklerose bei DM2* 50 57% 67%
Malignom (USA) Geburt 38% 45%
*Framingham Study, KHK, CVI, PAVK
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Anzahl Akuthospitalisationen in der Schweiz im 2008
(vgl zu 2000)
Kosten der Akuthospitalisationen in der Schweiz im 2008 (Mio CHF; vgl zu 2000)
Osteoporose-bedingte Frakturen (WK, Hüfte, Radius, Humerus) 16’339 (+17%) 291 (+30%)
Kardiovaskuläre Diagnosen (MI, CVI, Herzinsuffizienz) 11’271 (+18%) 201 (+23%)
COPD (Asthma, Emphysem, cBronchitis) 4’210 (-18%) 91 (+2%)
Brustkrebs 7’650 (-19%) 94 (+3%)
Lippuner et al, Osteoporos Int 2011, 22: 2487 Lippuner et al, Therap Umschau 2012, 69: 137
Akuthospitalisationen und deren Kosten bei chronischen Erkrankungen in der Schweiz (Frauen)
→ Erfassen von Risikopatienten, präventive Massnahmen → Behandlung von Patienten mit hohem Frakturrisiko
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Osteoporose: Update 2012
• Epidemiologie
• Diagnostik – Evaluation Frakturrisiko – Stellenwert DXA
• Therapie – Therapieindikation – Pharmakologische Prinzipien – Therapiedauer
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Osteoporotic Fracture and BMD
Fractures per 1,000 person-years Number of fractures
1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5
Fracture risk
0 10 20 30 40 50
0 100 200 300 400
Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108
T-score
Women with fractures
Osteoporosis (DXA)
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„Case-Finding“: Indikation zur Densitometrie Frauen <50 Jahre 50-60 Jahre >60 Jahre Männer <60 Jahre 60-70 Jahre >70 Jahre Wirbelfraktur(en) + (D) + (A) + (A) Orale Glukokortikoide >5.0 mg Prednisolonäquivalent > 3 Mt + (A) + (A) + (A) Cushing-Syndrom + (B) + (B) + (A) Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) + (B) + (B) + (B) Hypogonadismus (auch vorzeitige Menopause <42 Jahre) + (B) + (B) + (B) Therapie mit Glitazonen bei Frauen + (D) + (A) Nichtvertebrale Fraktur(en) nach dem 50. Lebensjahr ** + (A) Therapie mit Aromatasehemmerrn ** + (A) Antiandrogene Therapie ** + (A) Rheumatoide Arthritis ** + (A) Proximale Femurfraktur eines Elternteils + (B) Untergewicht (BMI <20) + (A) Nikotinkonsum* + (A) Multiple Stürze (mehr als 1x in letzten 12 Monaten) + (A) Immobilität (kann ohne fremde Hilfe nicht ins Freie) + (A-B) Diabetes mellitus Typ 1 + (A) TSH-Werte <0,3 mU/l + (B)
DVO Leitlinien 2009 (Empfehlungsgrade basierend auf wiss. Evidenz)
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Evaluation des individuellen Frakturrisikos
Yes
1. Age (between 40-90 years) or Date of birth
2. Sex
3. Weight (kg)
4. Height (cm)
5. Previous fracture
6. Parent fractured hip
7. Current smoking
8. Glucocorticoids
9. Rheumatoid arthritis
Age Date of birth Y: M: D:
Male Female
No
No Yes
No Yes No Yes
No Yes
Questionnaire: No Yes
No Yes
Clear Calculate
Country: Switzerland Name / ID: About the risk factors i
67
62
168
N.A.
10. Secondary osteoporosis
11. Alcohol 3 more units per day
12. Femoral neck BMD (g/cm2)
Clear
with BMD
Major osteoporotic
Hip fracture
31
5
BMI 22.0 The ten year probability of fracture (%)
www.svgo.ch
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Evaluation des individuellen Frakturrisikos
Yes
1. Age (between 40-90 years) or Date of birth
2. Sex
3. Weight (kg)
4. Height (cm)
5. Previous fracture
6. Parent fractured hip
7. Current smoking
8. Glucocorticoids
9. Rheumatoid arthritis
Age Date of birth Y: M: D:
Male Female
No
No Yes
No Yes No Yes
No Yes
Questionnaire: No Yes
No Yes
Clear Calculate
Country: Switzerland Name / ID: About the risk factors i
67
62
168
N.A.
Hologic
10. Secondary osteoporosis
11. Alcohol 3 more units per day
12. Femoral neck BMD (g/cm2)
Clear
0.608
with BMD
Major osteoporotic
Hip fracture
32
5.8
BMI 22.0 The ten year probability of fracture (%)
T-score: -2.2
www.svgo.ch
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BMD Testing Interval and Transition to Osteoporosis in Older Women
Gourlay et al, N Engl J Med 2012, 366: 225
Women, age 67+ No fracture, no op treatment
FN BMD
>15 yrs
2 yrs
5 yrs
SOF Study, n=4957 1° endpoint: Estimated interval for 10% of women to make the transition from normal BMD/osteopenia at baseline to osteoporosis before hip/VFx occurs
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Wann soll DXA bei Patienten ohne Therapie wiederholt werden ?
• Limitationen der Studie: – Studienpopulation: Frauen >67 Jahre, keine Männer oder
prämenopausale Frauen – V.a. jüngere postmenopausale Frauen zeigen akzelerierten
Knochenmassenverlust, frühzeitige Verlaufskontrolle erwägen – Patienten mit prävalenten Frakturen bzw. OP-Therapie ausgeschlossen:
Patientenselektion – Individuelles Frakturrisiko (klinische RF) nur teilweise miterfasst
Fazit für die Praxis: ► Normale DXA/milde Osteopenie bei Frauen >67 Jahre:
- Längeres Zeitintervall zu DXA-Kontrollmessung angezeigt (>10 J.)
► Fortgeschrittene Osteopenie, jüngere Patienten, klinische RF: - Kürzeres Zeitintervall zu DXA-Kontrollmessung angezeigt (2-5 J.)
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Osteoporose: Update 2012
• Epidemiologie
• Diagnostik – Evaluation Frakturrisiko – Stellenwert DXA
• Therapie – Therapieindikation – Pharmakologische Prinzipien – Therapiedauer
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Suhm et al, Swiss Med Wkly 2008, 138: 674
OsteoCare Study Group (Basel, Bern, Lausanne, Fribourg, Luzern, St. Gallen, Estavayer, Riaz) n=3667, age 50+ with incident fragility fracture, 2004-2006
Women (n=2792) Men (n=870)
Total patients Patients with subsequent DXA measurement Patients with any treatment after DXA Patients with a bone active substance after DXA
Osteoporosis: “Underestimated, Underdiagnosed and Undertreated”
Management of Fragility Fractures in Switzerland: Results of a Nationwide Survey
Age groups
Post-fracture work-up: Densitometry: 31.4%
Adequate treatment: 25% women,14% men
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Empfehlung SVGO 2010 Medikamentöse Osteoporosetherapie
www.svgo.ch
+ FRAX
Atraumatische Frakturen
Keine Frakturen, gemäss abs. Frakturrisiko
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Interventionsschwellenwerte SVGO 2010 und Kosteneffektivitätsanalyse
Markov cohort model Cost-effectiveness based on FRAX risk calculations Willingness to pay threshold (140‘000CHF=2xBSP per capita/QALY) ICER: Incremental cost-effectiveness ratio Lippuner et al, Osteoporos Int 2012, epub
10-y
ear p
roba
bilit
y
of m
ajor
ost
eopo
rotic
frac
ture
(%)
Therapieempfehlung SVGO 2010 (Altersadaptierte Interventionsschwelle)
Lineare Interventionsschwelle
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Markov cohort model Cost-effectiveness based on FRAX risk calculations Willingness to pay threshold (140‘000CHF=2xBSP per capita/QALY) ICER: Incremental cost-effectiveness ratio Lippuner et al, Osteoporos Int 2012, epub
10-y
ear p
roba
bilit
y
of m
ajor
ost
eopo
rotic
frac
ture
(%)
Therapieempfehlung SVGO 2010 Kosteneffektivität Frauen Kosteneffektivität Männer
Interventionsschwellenwerte SVGO 2010 und Kosteneffektivitätsanalyse
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Carbonic anhydrase II
HCO3
Cl- H+
Cl- H+
CLCN7
HCO3
Cl-
RANK
NF-kB TRAF6
JNK TRAF2
Calcitonin receptor RANKL
H+-ATPase Cathepsin K
H+
H+
p60c-src
Lysosomes αvβ3 antagonist
Bisphosphonates Raloxifene, Bazedoxifene
hrPTH(1-34)
Anti-sclerostin Ab Anti-DKK1 Ab
Denosumab Calcitonin
Odanacatib, ONO-5334
Osteoclast Osteoblast
ClC7-inhibitors
Tyrosine kinase Src inhibitors
Calcilytic agents
Bone matrix
Targeted Pharmacotherapy in Osteoporosis
OPG RANK/RANKL
Kraenzlin M., Meier C., Swiss Med Forum 2011
T, SARM
E2
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DMAb acts in the extracellular milieu inhibiting proliferation, differentiation and function of
osteoclasts
BPs bind to bone mineral and are
taken up by mature osteoclasts at sites of bone resorption
Baron et al, Bone 2011
Bisphosphonates and Denosumab: Different Mechanisms of Action
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RRR 68% p<0.001
RRR 20% p=0.01
RRR 40% p=0.04
Vertebral fracture
Non-vertebral fracture
Hip fracture
Placebo Denosumab
Frac
ture
inci
denc
e af
ter 3
6 m
onth
s (%
) Denosumab in Postmenopausal Osteoporosis
Cummings et al, N Engl J Med 2009, 361: 756 Bone et al, J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 972
Lumbar Spine
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Antifracture Efficacy of currently available Therapies for Postmenopausal Osteoporosis
Study Fracture incidence
RRR (%) ARR (%) NNT PBO Verum
ALN FIT 1 15.0 8.0 47 7.0 15
RIS VERT-NA 16.3 11.3 41 5.0 20
RIS VERT-MN 29.0 18.1 49 10.9 10
IBN BONE 9.6 4.7 62 4.9 21
ZOL HORIZON 10.9 3.3 70 7.6 14
DMAb FREEDOM 7.2 2.3 68 4.8 21
RLX MORE 21.2 14.7 30 6.5 16
TPT FPT 14.0 5.0 65 9.0 12
SR SOTI 32.8 20.9 41 11.9 9
Outcome measures for VERTEBRAL fracture over 3 years (no head-to-head):
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Action of Intermittent PTH on Osteoblastic Lineage Cells
Kraenzlin M., Meier C., Nature Rev Endocrinol 2011, 7, 647
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Knochenanabole Behandlung mit Teriparatid
• Indikation – Postmenopausalen Frauen und Männern mit osteoporose-
bedingten Wirbelkörperfrakturen, die nach einer mindestens 6-monatigen Therapie (CT, SERM, BP, DMAB) auftreten
– Zur Behandlung von Männern und Frauen mit etablierter Glukokortikoid-induzierter Osteoporose, bei ungenügender Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit einer Therapie mit einem Bisphosphonat
• Teriparatide (Forsteo®) – Intermittierend, 20 µg tgl subkutan – Beachte Limitatio, KK-Übernahme 24 Monate (ab 1.11.10) – Sequentiell antiresorptive Therapie (BP)
• Therapiemonitoring – Knochenformationsmarker, BMD
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Individualisierte Osteoporosetherapie
Wahl des Therapieprinzips basierend auf: - Wirksamkeit, Nebenwirkungsprofil, ev. Zusatznutzen - Comorbiditäten (Alter, Nierenfunktion) - Compliance, Patientenpräferenz
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Adverse Effects of Antiresorptive Therapy
Chen et Sambrook, Nat Rev Endocrinol 2011
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Osteoporosetherapie: Behandlungsdauer
• Bisphosphonate (oral, iv) – Hohes Frakturrisiko: 5-7 Jahre
• Multiple vertebrale Frakturen vor BP-Therapie • Persistent tiefe Knochendichte (FN T<-2.5 SD nach 5 J.); höherdos. Steroidther.
– Moderates Frakturrisiko: 3-5 Jahre • Erhöhtes Risiko etspr. FRAX®, aber ≤2 VFx vor BP-Therapie • Keine inzidenten Frakturen bzw. adäquater BMD-Anstieg unter Therapie
• Denosumab – Kontinuierliche Behandlung für 3-5 Jahre (nicht evidenzbasiert)
• Teriparatid – 18-24 Monate, sequentielle antiresorptive Therapie
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Postmenopausale Osteoporose Welche Therapie für welche Patientin ?
50 60 70 80 Jahre
ERT/HRT
Bisphosphonate
RLX, BZA
Denosumab
Ca / VD
TPTD (Lim!)
67-jährige Frau, FNBMD -2.2 SD BWK7-Fx, abs. FxRisiko 32%
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Was empfehlen Sie der Patientin?
Steigerung Ca-Zufuhr, ev. Ca/VD-Suppl. und
1. Behandlung mit SERM (Raloxifen/Bazedoxifen)
2. DXA-Verlaufskontrolle in 3-5 Jahren
3. Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab
4. Ausschluss Myelom, Behandlung mit Teriparatid
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Practice Points
• Osteoporose häufig; zu selten diagnostiziert und behandelt
• Entscheidung zur Osteoporoseabklärung (DXA): angezeigt bei Vorliegen von Risikofaktoren, - Alter, prävalente Fraktur, Untergewicht, Frakturen bei 1°Verwandten, Steroide
• Entscheidung zur pharmakologischen Intervention sollte auf absolutem Frakturrisiko basieren (BMD + klinische Risikofaktoren)
• Präventive Massnahmen: Ca/VD, Sturzrisiko
• Zur Behandlung der Osteoporose stehen verschiedene antiresorptiv wirkende Substanzen zur Verfügung (BP und Denosumab)
– Frakturrisikoreduktion bereits innerhalb des ersten Behandlungsjahres – Therapiedauer in der Regel 3-5 Jahre, bei schwerer Osteoporose länger
• Anabole Therapie mit Teriparatide nicht nur bei prim. Osteoporose sondern v.a. auch wirksam bei steroid-induzierter Osteoporose
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Kiefernekrosen unter antiresorptiver Osteoporosemedikation (BP, DMAB)
• DD onkologische Therapie (1:100) vs Osteoporosetherapie (1:10‘000) • Kausalität nicht klar, ONJ auch ohne Antiresorptiva-Exposition • Verlauf ONJ nach oralen BP milder als bei tumor-ind. ONJ • Wichtiger Risikofaktor: Dentoalveolärer Eingriff
• Fazit für die Praxis: – Patienteninfo, Dentalhygiene – Bei OP und hohem Frakturrisiko: Benefit > Risiko – Vor Zahneingriff: kein Absetzen oraler BP,
iv. BP und DMAB nach Latenz von 4-6 Wochen – AB-Therapie erwägen bei Diabetes, Steroiden
Ganzkörper-Skelettszintigraphie nach Wurzelbehandlung
Rizzoli et al, Bone 2008, 42: 841 DVO-Leitlinie ONJ, Revision 2012
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Indikationen für Denosumab
• Postmenopausale Osteoporose (erhöhtes Frakturrisiko) – First-line Therapie oder nach Bisphosphonaten (Intoleranz
oraler oder iv BP)
• Niereninsuffizienz
• Malcompliance (vereinfachte Applikation)
• Ablative Hormontherapie (AI bei Mammaca, Anti-Androgene bei Prostataca) für Dauer der Behandlung
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Stellenwert Densitometrie
• Nutzen einer Knochendichtemessung: – Osteoporosediagnose (WHO-Kriterien) – Angaben über Frakturwahrscheinlichkeit
(relatives Frakturrisiko) – Hinweisend auf sek. Osteoporose (Z-Score) – Ausgangswert für Therapiemonitoring (Verlaufskontrolle)
• Individuelles Frakturrisiko (absolutes Frakturrisiko) = BMD + andere Faktoren (z.B. Alter, FA, prävalente Frakturen, Sturzrisiko)
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Alter-Adjustiertes Relatives Frakturrisiko
Risiko Faktor RR (95% CI)
Prävalente Fraktur 1.85* (1.58-2.10) Glucocorticoid-Therapie 2.31* (1.67-3.20)
Hüftfraktur Eltern 2.27* (1.47-3.49) Rauchen 1.84* (1.52-2.22) Alkohol >2 Units/d 1.68* (1.19-2.36) Rheumatoide Arthritis 1.95* (1.11-3.42)
Body Mass Index 20 vs 25 kg/m2 1.95 † (1.71-2.22) 30 vs 25 kg/m2 0.83 (0.69-0.99)
Kanis et al., Osteoporos Int 2005, 16: 581
* Effekt persistiert nach BMD Adjustierung (= unabhängig von BMD) † Kein Effekt mehr nach BMD Adjustierung
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A) Bereits erlittene Fraktur
– Wirbelfraktur oder Fraktur proximaler Femur → spezifische medikamentöse Therapie
– Periphere Fraktur nach Bagatelltrauma → Evaluation Frakturrisiko mit FRAX und Intervention basierend auf absolutem Frakturrisiko
B) Ohne Frakturen (basierend auf absolutem 10-Jahresfrakturrisiko)
– Altersadaptierte Interventionsschwelle: Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko, welches dem absoluten Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter Fraktur entspricht
– Interventionsschwelle basierend auf nachgewiesener Kosteneffizienz einer Interventionsschwelle
Empfehlung SVGO 2010 Indikation – Medikamentöse Intervention
www.svgo.ch
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Teriparatide vs Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
Saag et al, Arthritis & Rheumatism 2009, 60: 3346 VFx: PTH 1.7% vs ALN 7.7% (p=0.007, most 1st yr) NVFx: PTH 4.2% vs ALN 2.3% (p=ns)
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Rachner et al, Lancet 2011
Normal
Osteoporosis
TRA
P st
aini
ng
ALP
st
aini
ng
Osteoporose
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Postmenopausale Osteoporose - Management
Anna Berta Clara
DXA, Klinik FNBMD T-score -2.6 SD, BMI 21 kg/m2, Nichtraucher, keine Steroide, keine sek. OP
Alter 70 60 80 Vorbestehende Fraktur Nein Ja Ja
Hüftfx bei Eltern Nein Ja Ja
10-Jahresfrakturrisiko (%) Major osteoporotic fracture Hip fracture
17 4.8
35 5.6
56 41
Procedere
Präventive Massnahmen DXA-Verlauf
nach 2 J.
Medikament. Therapie
Medikament. Therapie
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Wichtigste osteoporotische Frakturen, exkl. Schenkelhalsfrakturen S
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Inzidenz pro 100‘000 Frauen im Alter von ≥45 Jahren
Absolute Anzahl Frakturen
Trend: p < 0.001
Hospitalisationen wegen Osteoporose-bedingten Frakturen bei Frauen in der Schweiz 2000-2007
Lippuner et al, Osteoporos Int 2011, 22: 2487