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OSTEO – ARTRITIS:
NUEVAS PERSPECTIVAS EN
PREVENCION Y TRATAMIENTO: PEPTIDOS DE COLAGENO BIOACTIVO
Dr. Francisco Radrigán Araya Complejo Asistencial Dr. Sótero del Río Pon=ficia Universidad Católica de Chile
Declaración Financiera
• Sin relación contractual con ninguna empresa farmacéutica.
• Ha recibido honorarios por asesorías, investigación, o conferencias de:
• Andrómaco • Bristol - M - S • Eli-Lilly • Glaxo - S - K • Grünenthal • ITF-Labomed • Kampar • Merck - S - D • Pfizer • Roche • Sanofi-Aventis
ARTICULACIONES Y ENVEJECIMIENTO
• Cambios normales con la edad: • Rigidez y menor flexibilidad. • Pérdida de masa muscular =>
– inestabilidad ar=cular. – Pérdida de la capacidad de protección ar=cular
• Cambio en arco plantar y postura => cambio en la marcha.
• Disminución de la propiocepción.
Edad y carKlago ar=cular • Se produce aumento de:
– Tamaño de Condrocitos – Contenido proteico – Rigidez (por glicosilación pasiva) – Aumenta relación de keratan sulfato vs condroi=n sulfato
• Se produce disminución de: – Celularidad – Contenido de agua (en OA inicialmente aumenta) – Tamaño de proteoglicanos – Elas=cidad
Lotz M, Loeser R. Bone 2012.
OSTEOARTRITIS
• Osteoartri=s (OA) o Artrosis, una enfermedad del carKlago con cambios asociados en el hueso.
• Es la forma de artri=s más prevalente y frecuente en todo el mundo .
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100
% a
fectad
o
Edad (años)
Anatomía Patológica R(x) Auto-reporte Discapacidad
Loeser, 2004
Epidemiología de la OA
PATOGENIA • Dis=ntas condiciones patológicas con vía final común.
• Se produce un desacoplamiento entre síntesis y la degradación de la matriz colágena del carKlago, mediada por el condrocito.
• Aumenta la síntesis metaloproteinasas e IL-‐1. • Induce una respuesta inflamatoria local (no sistémica como en AR) =>
• Concepto de “enfermedad inflamatoria de bajo grado”.
Factores
hereditarios
Envejecimiento
↑ degradación:
citoquinas,
Metaloproteinasa,
óxido nítrico.
↓ Síntesis de
la matriz
Degeneración
del
cartílago
Traumatismos
repetidos
Factores
metabólicosEnvejecimiento
Función
del
condrocito
IGF = factor de crecimiento de insulina; TGF = factor transformador de crecimiento.
Patogenia de la OA Biomecánicos
Condrocitos
OA
Pérdida de la integridad de la matriz
↑ Degradación de la matriz:
• Citoquinas. • Enzimas. • Oxido nítrico.
↓ Síntesis de la matriz:
• IGF-1. • TGF-β. • IL-1.
Genéticos Metabólicos
Fibrilación del CarKlago
• Fibrilaciones ingresan hasta el fondo del carKlago.
• Se producen clones reproductores de condrocitos para reparar carKlago.
• Aumenta síntesis de todas las proteínas.
Factores de riesgo para aparición de OA
• EDAD
• Sexo
• Raza
• Gené=ca
• Obesidad * • Factores mecánicos *
• Trauma=smos *
• ArtropaKas inflamatorias *
* Potencialmente modificables
IMPACTO DE LA OSTEOARTRITIS
• Tres veces más hospitalizaciones.
• Aumento Nº de pensiones de invalidez.
• 14% no puede usar escalas.
• 56 % no puede realizar ac=vidades en cuclillas. • Se limita ac=vidad social por dolor.
CLINICA
• Dolor. • Rigidez. • Debilidad muscular. • Crujidos ar=culares. • Deformaciones ar=culares. • Derrame ar=cular.
OBJETIVOS DE LA TERAPIA
• PREVENCION
• CORRECCION DE LOS FACTORES DE RIESGO
• TRATAR EL DOLOR
• MEJORAR LA FUNCIONALIDAD
• EVITAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD
OBJETIVOS DE LA TERAPIA
• No se encuentran bien definidos como en otras patologías: DM, Dislipidemia, AR.
• Tradicionalmente: • “Disminuir el dolor” • “Mejorar la funcionalidad”
¿ Cuánto ?
Sugerencia
• Mejoría mínima aceptable: 20 %
• Mejoría aceptable: > 2 puntos en escala EVA.
• Mejoría deseada: puntaje < 4 en escala de Lequesne y < 2 en escala EVA.
MEDIDAS NO FARMACOLOGICAS
• Educación • Baja de peso • Protección ar=cular • Fisioterapia • Kinesiterapia • Aparatos de ayuda para la marcha
KINESITERAPIA
• Fisioterapia: casi sin efecto. • Fortalecimiento muscular: • Recupera fuerza muscular en 35 %. • Dolor disminuye en 40 %. • Excelente método de protección ar=cular. • Su fortalecimiento podría retardar la necesidad de prótesis de rodilla.
n Fisher NM, et al. Arch Phys Med Rehabil. 1991 May;72(6):367-74. n Deyle GD. Ann Intern Med 2000 Feb 1;132(3):173-81.
TERAPIA FARMACOLOGICA Esquema
• Analgésicos y An=inflamatorios. • Cor=coides intraar=culares. • Viscosuplementación • Drogas de acción lenta:
– SYSADOA. – DMOAD. – Cólageno Hidrolizado
ANALGESICOS
• PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
• Muy ú=l en OA leve a moderada. • Debe usarse en dosis con=nua, no SOS. • Dosis ú=l 2 – 4 g/día. • Tener consideración en pacientes con daño hepá=co crónico.
• Baja adherencia.
ANTIIFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES
• Mejor efecto sobre dolor que el PCT. – Towheed TE et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 (1):CD004257
• Especialmente ú=l si existe componente inflamatorio evidente.
• Alta tasa de efectos secundarios a largo plazo => G-‐I (Cox-‐2), CV, renales.
• Mejor uso: pocos días con altas dosis.
• Metaanálisis AINEs en OA rodilla => tamaño de efecto : 0,23
• Bjordal JM, et al. BMJ, 2004;329:1317.
MODIFICADORES DE LA SENSIBILIZACION CENTRAL
• DULOXETINA: • Inhibidor dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
• Efecto a nivel de encéfalo (depresión) y a nivel de vías descendentes moduladoras del dolor.
• Efecto an=depresivo no va de la mano con respuesta sobre dolor.
• Chappel AS, et al. Clin J Pain. 2009 Jun;25(5):365-‐75.
TERAPIAS INTRAARTICULARES CORTICOIDES INTRAARTICULARES • Ú=les si hay derrame ar=cular.
• Ú=l en rizartrosis. • Efecto real de corta duración (semanas).
• Mejor efecto con triamcinolona.
VISCOSUPLEMENTACION • Indicaciones poco precisadas.
• Muchas diferencias entre estudios y preparados.
• Sin u=lidad en OA facetaria.
• Efecto no precisado fuera de la rodilla.
SYSADOA Y/O DMOADS
• Glucosamina.
• Condroi=n sulfato.
• Diacereína.
• No saponificables de palta y soya.
• Efecto sintomá=co muy variable. • Alta tasa de efecto placebo (hasta 60 %). • Muchos estudios de pobre calidad. • ¿Sesgo de publicación por Ind. Farma? • Muchas glucosaminas y condroi=nas, todas diferentes.
• Mejor evidencia sintomá=ca con glucosamina sulfato (del Lab Ro}a).
DMOADs en OA de Rodilla
(Sin efecto en prevención)
Droga T N DEA (mm) DEA (mm) p Imagen
(años) droga estudio placebo rayos x
GS (1) 3 202 0,04 -0,19 0,001 pierna extendida
GS (2) 3 212 -0,06 -0,31 0,04 pierna extendida
CS (3) 2 300 0,00 -0,14 0,04 vista en flexión
DOX (4) 2,5 431 -0,30 -0,45 0,02 semiflectada
RIS (5) 1 284 -0,07 -0,12 NS semiflectada
CS (6) 2 622 -0,07 -0,31 < 0,001 vista en flexión R. E. (7) 3 1683 -0,23 -0,37 < 0,001 vista en flexión
GS = glucosamine sulfato 1 Pavelka et al. Arch Intern Med 2002, 162 21 13-23 CS = condrotín sulfato 2 Reginster et al. Lancet 2001, 357 251-6 DOX = doxiciclina 3 Michel et al. Arthitis Rheum 2005, 52 779 -786 RIS = risedronato 4 Brandt et al. Arthitis Rheum 2005, 52 2015-25
R.E. = Ranelato de Estroncio 5 Spector et al. Arthitis Res Ther 2005, 7 625-633
6 Kahan et al. Arthritis Rheum 2009;60(2):524-33 7 Reginster et al. Ann Rheum Dis 2013;72:179-86
PÉPTIDOS DE COLAGENO HIDROLIZADO BIOACTIVO
Hidrólisis de colágeno =po I porcino o bovino ê
Gela=na (mezcla heterogénea de polipép=dos) ê
Degradación enzimá=ca ê
Pép=dos de 3-‐6 kDa de colágeno bioac=vos
Collagen Research Ins=tute, Kiel, RFA.
¿ POR QUÉ COLÁGENO TIPO I ?
• CarKlago ar=cular compuesto por colágeno =po II.
• En OA se fragmenta Col II. • Produce inducción de catabolismo ar=cular. • Administración de pép=dos de Col II => ac=va NF-‐κB => aumenta producción de MMP => degradación del carKlago ar=cular.
• Yasuda T. Mod Rheumatol 2013;23(6):1116-‐23.
¿Son todos los colágenos hidrolizados iguales?
• Dis=ntos procesos => dis=nta composición y variación entre pesos moleculares.
• Efecto metabólico sobre condrocitos es diferente.
• Algunos sin efectos sobre producción de colágeno.
• Incluso alguno podría ser deletéreo para los carKlagos.
• Schadow S, et al. PLoS ONE 2013;8(1): e53955.
Producción enzimá=ca por condrocitos según =po de Pép=do de CH
MMP-‐1
cultured separately in 2.0 ml Ham’s F-12, 2.5 mM HEPES(pH 7.2) containing 30 mg/ml alpha-ketoglutarate, 300 mg/mlglutamine, 50 mg/ml ascorbate, 1.0 mM Na2S04, 20 units/mlpenicillin, 10 mg/ml streptomycin, 2.5 mg/ml amphotericin B and50 mg/ml gentamycin, 485 mg/ml CaCl2x2H20 and 1% (v/v) CR-ITS+TM Premix (Collaborative Biomedical Products, Bedford,MD) [26–28]. Explants were cultured for 4–6 days in a normalbench top CO2-incubator under sterile conditions in order to firststabilize the cartilage metabolism at 37uC, 5% CO2, and 95%relative humidity.
The collagen biosynthesis was determined by isolating radioac-tive hydroxyproline after a novel dual radiolabeling proceduredeveloped by Goodwin et al. [29] to minimize the heterogeneityamong pairs of samples by using [3H]-proline as a baselinemeasurement and [14C]-proline incorporation during experimen-tal treatment so that each explant has its own internal control. Fordual radiolabeling, media were changed, explants were labeled for24 h with 20 mCi/ml L-[2,3-3H]-proline (Perkin Elmer, Boston,MA) in the presence of 50 mg/ml freshly prepared ascorbic acid.Explants were washed several times in order to removeunincorporated [3H]-proline, as controlled by determination ofradioactivity within wash solutions by liquid scintillation counting.Media were added, and cartilage explants were radiolabeled againfor 24 h with 10 mCi/ml L-[14C(U)]-proline after addition of50 mg/ml freshly made ascorbic acid in the presence of 0–10 mg/ml collagen hydrolysates. At the end of this second radiolabeling
period, explants were washed three times with GBSS to removeunincorporated radioisotopes, as checked by liquid scintillationcounting. Explants in GBSS and collected media were mixed with10% (v/v) protease inhibitor cocktail (CompleteTM, Roche,Penzberg, Germany) according to the manufacturer’s instructionsand stored frozen at 220uC until analysis.
In two separate sets of experiments, cartilage degradation wasdetermined in the presence or absence of 5.0 ng/ml recombinanthuman interleukin-1ß (IL-1ß). Only lateral condyles of patientswith cartilage of Collins grade 1,5–3 were used, and again, themetabolism of cultured explants was first stabilized for 4–6 days. Inthe first set of experiments, explants from 5 different patients werecultured for a period of 6 days in the presence of 0–10 mg/mlcollagen hydrolysates with a media change after 3 days, and theloss of collagen, proteoglycans, matrix metalloproteinases (MMPs),NO, and prostaglandin E2 (PGE2) from explants into nutrientmedia was determined. In the second set of experiments, explantsfrom 6 additional different patients received IL-1ß together with0–10 mg/ml collagen hydrolysates and NO, and proteoglycan losswas evaluated during a culture period of 3 days. Media andexplants were frozen at 220uC in the presence of proteinaseinhibitors until analysis.
Determination of Collagen SynthesisDual radiolabeled cartilage explants were thawed and washed
three times with 1.0 ml GBSS. Excess liquid was removed by
Figure 4. Concentration-dependent effect of collagen hydrolysates on the synthesis and/or release of MMP-1, MMP-3, and MMP-13. MMPs were determined within nutrient media of cultured human articular cartilage. Following stabilization of explant metabolism for 4–6 days,explants were treated for additional 6 days with 0–10 mg/ml collagen hydrolysate. MMPs were determined with ELISA, and data are expressed asmean6standard deviation (N = 5). Statistically significant different from untreated controls: *0.01,p#0.05, **0.001,p#0.01, ***p#0.001.doi:10.1371/journal.pone.0053955.g004
Figure 5. Concentration-dependent effect of collagen hydrolysates on the synthesis and/or release of NO and PGE2. ELISA was usedto determine NO and PGE2 in media of cultured articular cartilage explants treated with 0–10 mg/ml collagen hydrolysates. Data are expressed asmean6standard deviation (N = 5). Statistically significant different from untreated controls: *0.01,p#0.05, **0.001,p#0.01, ***p#0.001.doi:10.1371/journal.pone.0053955.g005
Collagen Hydrolysates and Osteoarthritic Cartilage
PLOS ONE | www.plosone.org 5 January 2013 | Volume 8 | Issue 1 | e53955
MMP-‐3
cultured separately in 2.0 ml Ham’s F-12, 2.5 mM HEPES(pH 7.2) containing 30 mg/ml alpha-ketoglutarate, 300 mg/mlglutamine, 50 mg/ml ascorbate, 1.0 mM Na2S04, 20 units/mlpenicillin, 10 mg/ml streptomycin, 2.5 mg/ml amphotericin B and50 mg/ml gentamycin, 485 mg/ml CaCl2x2H20 and 1% (v/v) CR-ITS+TM Premix (Collaborative Biomedical Products, Bedford,MD) [26–28]. Explants were cultured for 4–6 days in a normalbench top CO2-incubator under sterile conditions in order to firststabilize the cartilage metabolism at 37uC, 5% CO2, and 95%relative humidity.
The collagen biosynthesis was determined by isolating radioac-tive hydroxyproline after a novel dual radiolabeling proceduredeveloped by Goodwin et al. [29] to minimize the heterogeneityamong pairs of samples by using [3H]-proline as a baselinemeasurement and [14C]-proline incorporation during experimen-tal treatment so that each explant has its own internal control. Fordual radiolabeling, media were changed, explants were labeled for24 h with 20 mCi/ml L-[2,3-3H]-proline (Perkin Elmer, Boston,MA) in the presence of 50 mg/ml freshly prepared ascorbic acid.Explants were washed several times in order to removeunincorporated [3H]-proline, as controlled by determination ofradioactivity within wash solutions by liquid scintillation counting.Media were added, and cartilage explants were radiolabeled againfor 24 h with 10 mCi/ml L-[14C(U)]-proline after addition of50 mg/ml freshly made ascorbic acid in the presence of 0–10 mg/ml collagen hydrolysates. At the end of this second radiolabeling
period, explants were washed three times with GBSS to removeunincorporated radioisotopes, as checked by liquid scintillationcounting. Explants in GBSS and collected media were mixed with10% (v/v) protease inhibitor cocktail (CompleteTM, Roche,Penzberg, Germany) according to the manufacturer’s instructionsand stored frozen at 220uC until analysis.
In two separate sets of experiments, cartilage degradation wasdetermined in the presence or absence of 5.0 ng/ml recombinanthuman interleukin-1ß (IL-1ß). Only lateral condyles of patientswith cartilage of Collins grade 1,5–3 were used, and again, themetabolism of cultured explants was first stabilized for 4–6 days. Inthe first set of experiments, explants from 5 different patients werecultured for a period of 6 days in the presence of 0–10 mg/mlcollagen hydrolysates with a media change after 3 days, and theloss of collagen, proteoglycans, matrix metalloproteinases (MMPs),NO, and prostaglandin E2 (PGE2) from explants into nutrientmedia was determined. In the second set of experiments, explantsfrom 6 additional different patients received IL-1ß together with0–10 mg/ml collagen hydrolysates and NO, and proteoglycan losswas evaluated during a culture period of 3 days. Media andexplants were frozen at 220uC in the presence of proteinaseinhibitors until analysis.
Determination of Collagen SynthesisDual radiolabeled cartilage explants were thawed and washed
three times with 1.0 ml GBSS. Excess liquid was removed by
Figure 4. Concentration-dependent effect of collagen hydrolysates on the synthesis and/or release of MMP-1, MMP-3, and MMP-13. MMPs were determined within nutrient media of cultured human articular cartilage. Following stabilization of explant metabolism for 4–6 days,explants were treated for additional 6 days with 0–10 mg/ml collagen hydrolysate. MMPs were determined with ELISA, and data are expressed asmean6standard deviation (N = 5). Statistically significant different from untreated controls: *0.01,p#0.05, **0.001,p#0.01, ***p#0.001.doi:10.1371/journal.pone.0053955.g004
Figure 5. Concentration-dependent effect of collagen hydrolysates on the synthesis and/or release of NO and PGE2. ELISA was usedto determine NO and PGE2 in media of cultured articular cartilage explants treated with 0–10 mg/ml collagen hydrolysates. Data are expressed asmean6standard deviation (N = 5). Statistically significant different from untreated controls: *0.01,p#0.05, **0.001,p#0.01, ***p#0.001.doi:10.1371/journal.pone.0053955.g005
Collagen Hydrolysates and Osteoarthritic Cartilage
PLOS ONE | www.plosone.org 5 January 2013 | Volume 8 | Issue 1 | e53955
Absorción • Buena absorción
post ingesta oral. • Iwai et al. 2005
• Aumento con=nuo y significa=vo de aa específicos del colágeno tras ingesta de pép=dos de colágeno bioac=vo. • Beuker et al. 1993
• Se absorbe > 90 % en 6 hrs.
• Absorción como pép=do.
• Concentración en carKlago ar=cular.
• Oesser S et al. J. Nutr. 1999;129: 1891–5.
* P < 0,05
Efecto metabólico en condrocitos
• Incubación de condrocitos con PCB.
• Más de 2,5 veces de aumento de producción de Colágeno =po II (p<0,01).
• Efecto dosis dependiente. • Sin efecto por otras moléculas.
– Oesser S et al. Cell Tissue Res (2003)
Producción de Proteoglicanos por el Condrocito en cul=vo es=mulado con
Pép=dos de Colágeno Bioac=vo
Sin pép=dos bioac=vos Con pép=dos bioac=vos
Efecto en carKlago ar=cular con OA en animales de experimentación
PROGRESION SIN P. C. B.
PROGRESION CON P. C. B.
Estudio del CarKlago Ar=cular con RNM Mejoría con Pép=dos de Colágeno Bioac=vo
Placebo
PCB
McAlindon TE, et al. Osteoarthri=s Car=lage 2011:19(4):399-‐405
Efecto sobre dolor en OA de rodillas % de pacientes con mejoría significa=va a 6 ms
0
10
20
30
40
50
60
Placebo CH
Bruyere O, et al. 2010.
%
P < 0,05
36,5 %
51,6 %
Estudio de Prevención
• 147 depor=stas, sin OA, con dolores relacionados a ac=vidad depor=va.
• 73 tratados y 74 placebo. • Estudio a 24 semanas. • Efecto sobre dolor y funcionalidad.
» Clarck KL, et al. Curr Med Res Opin 2008;24(5):1485-‐96.
Disminución del dolor
DOLOR EN REPOSO DOLOR EN ACTIVIDAD
P = 0,039 P = 0,007
-‐0,9
-‐0,8
-‐0,7
-‐0,6
-‐0,5
-‐0,4
-‐0,3
-‐0,2
-‐0,1
0 C H PLACEBO
-‐1,2
-‐1
-‐0,8
-‐0,6
-‐0,4
-‐0,2
0 CH PLACEBO
Los pép=dos bioac=vos de colágeno hidrolizado restauran el equilibrio metabólico en el carKlago ar=cular
OTROS BENEFICIOS DE LOS PCB
• Mejora elas=cidad de la piel. • Matsumoto H et al. ITE Le}ers 2006.
• Aumenta la Densidad Mineral ósea en animales de experimentación.
• Nomura Y et al. Nutri+on 2005;21 (11-‐12): 1120–26.
• Es=mula la diferenciación y ac=vidad osteoblás=ca.
• Liu J et al. Plos One 2014;9(6)e99920
C O N C L U S I O N E S • Colágeno hidrolizado a pép=dos biológicamente ac=vos: ü Presenta buena absorción post ingesta oral. ü Se concentra en el carKlago ar=cular. ü Aumenta la producción de colágeno por el condrocito.
ü Aumenta la producción de proteoglicanos por el condrocito.
C O N C L U S I O N E S (2)
ü Mejora la histología del carKlago ar=cular.
ü Mejoría del carKlago evaluado por RNM
ü Presenta mejoría sintomá=ca en pacientes con OA.
ü Presenta evidencia de ac=vidad en carKlagos sanos (efecto preven=vo de la OA).
C O N C L U S I O N E S (3)
Los datos presentados
muestran una nueva forma de
enfrentar la prevención y
tratamiento de la OA.