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INTRODUZIONE

Si riconosce che la fisio-patologia della tiroide ingravidanza sia comples-sa ed esiga perciò stret-ta collaborazione, ognu-no per la sua parte, di

Specialisti in Endocrinologia, Genetica,Ginecolo gia, Pediatria, Diagnostica perimmagini. Su questo aspetto le SocietàScien tifiche ormai da tempo insistono. Gli Autori hanno inteso consegnare aigiovani medici in formazione il risultatodell’ esperienza di tali Specialità comeimpegno scientifico, assistenziale edeontologico-didattico.

FISIOPATOLOGIA

Facendo seguito alle precedenti 1° e 2°celebrazione della Giornata Mondiale dellaTiroide, Società Scientifiche Nazio nali edInternazionali insistono sulla im portanza

della iodio-profilassi. Un apporto diquantità sufficienti di iodio compensainvero tanti possibili difetti della sintesi diormoni tiroidei (FIG 1).

Le disfunzioni tiroidee sono causa disterilità, aborto spontaneo, malforma-zioni fetali. Maggiormente temibili sonole influenze negative sullo sviluppo delSNC nel feto nelle due opposte situazio-ni di iper od ipotiroidismo. Questaseconda evenienza è la più frequente el’Organizzazione Mondiale della Sanità(OMS), pone l’accento sulla importanzadella profilassi iodica non solo nelle areecarenti. (TAB 1). La profilassi iodica in gravidanza e puer-perio compensa l’ipotiroidismo ma puòessere non conveniente in caso di iper-tiroidismo.La patologia tiroidea della madre dopo ilparto può andare incontro a recrude-

Tiroide e gravidanzaCelebrazione della 3a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici

in Formazione. Sala Convegni dell’Ordine dei Medici della Provincia.

Bari 25 Maggio 2012 – ATTI: parte I

Abbaticchio G., Gentile M., Boscia F., Volpe G., De Palo R., Rubini G., Giagulli V., Specchio A., Triggiani V.

Figura 1: sintesi di ormoni tiroidei.

Tabella 1: patologia di madre e feto secondarie a disfunzione della tiroide.

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scenze, con ripercussioni negative nel-l’allattamento al seno.L’anamnesi familiare e, in alcuni casi, lautilizzazione a scopo diagnostico di tec-niche di biologia molecolare consentonoprevisioni sulla trasmissione di patolo-gie tiroidee da difetto o eccesso diormoni tiroidei. È il caso delle tiroiditida autoimmunità anti-tiroide (FIG 2).È indiscutibile che i livelli ematici di TSHsiano di maggiore utilità nella diagnosidi ipo od ipertiroidismo (FIG 3).In corso di gravidanza i livelli di TSH cir-colanti nel sangue materno sono il risul-tato di un’azione combinata di ipofisi,tiroide, fegato, reni e placenta (FIG 4). Nel controllo della funzione tiroidea, sianella madre che nel feto, un ruolo par-ticolarmente importante svolge la hCGplacentare dal 1° al 9° mese di gravi-danza (FIG 5).Una sorveglianza della funzione tiroideaè necessaria anche dopo il parto. Ciò èspecialmente vero nel caso più frequen-te di patologia autoimmune, per il pecu-liare stato del sistema immunitario, chepassa da uno stato di ridotta attività incorso di gravidanza ad una reattivitàesaltata (rebound) dopo la espulsionedella placenta. Nel postpartum si osser-va un aumento di IgG, IgM, IgA, IgE,conte di linfociti, attività delle cellule“killer” (FIG 6).Si riconoscono 2 fasi di questo rebound:nella prima si osserva una esaltazionedella immunità cellulare, causa di tiroi-dite distruttiva (che causerà prima ipere poi ipotiroidismo), che incide nel 5%delle gravidanze (elevata); nella secon-da, più tardiva, si assiste ad un aumen-to di immunità umorale, con autoanti-corpi circolanti (causa di Tiroidite diHashimoto o malattia di Graves).

SCINTIGRAFIA ed ECOGRAFIA della

TIROIDE

Occasionalmente, per urgenze diagno-stiche o, più frequentemente, perchéuno stato di gravidanza non è ancoranoto, alcune donne sono sottoposte ascintigrafia. Lo I-radioattivo ha un’e-missione β, passa al feto attraverso lacircolazione materno-fetale e si accu-mula nella sua tiroide con effetto cito-tossico (radiolisi) e cancerogeno.Il Tc99-pertenectato, è più vantaggiosodello iodio-131 per emissione di soliraggi γ, migliore qualità d’immagine,irradiazione estremamente bassa, più

Figura 2.

Figura 3: TSH levels during normal pregnancy as guideline for therapy.

Figura 4: fisiopatologia: maggiori eventi tiroidei in corso di gravidanza.

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rapida eliminazione, minore emivita(6h).Anche se le dosi di Tc99 utilizzate inmedicina nucleare a scopo diagnosticosono largamente al di sotto dei limiticonsiderati tossici per l’embrione e nonrisulta una maggiore incidenza di abor-ti o malformazioni (Istituto Berlinese diTeratologia, 2009), nelle donne in gra-vidanza è preferibile ricorrere ad inda-gini ecografiche che integrano i dati dilaboratorio. Per quel che riguarda la iodioprofilassi,è necessario porre attenzione all’as-sunzione di alcuni farmaci che potreb-bero interferire con la captazione tiroi-dea del 99mTc-pertecnetato falsandol’esito dell’esame; essi quindi andreb-bero sospesi previo il parere del clinico(TAB 2).

Nelle puerpere ancora in allattamentonon ci sono controindicazioni all’esecuzio-ne dell’esame scintigrafico, ma è neces-sario sospendere l’allattamento al senoma terno per 2-3 giorni al fine di impedireil passaggio del radiofarmaco al bambino.Scintigrafia, e, ove questa fosse con-troindicata, Ecografia-Doppler, sono ingrado di differenziare queste cause diipertiroidismo (FIG 7), La ecografia-Doppler consente di diffe-renziare 2 quadri fondamentali, l’unocaratterizzato da intensa flussimetriadel parenchima tiroideo (inferno tiroi-deo), tipica della malattia di Basedow el’altro, all’opposto, da una scarsa flussi-metria, tipica delle tiroiditi distruttive,come nelle post-partum o in certeforme di ipertiroidismo da amiodarone.

PUERPERIO

L’ipotiroidismo del post-partum è fre-quentemente causa misconosciuta didepressione psico-fisica ovvero, per for-tuna più raramente, annuncia autoim-munità multiorgano più gravi (FIG 8).

Non ultimo, il problema delle madri in curacon ormoni tiroidei ovvero con tireostatici,

con rischio di passaggio dei farmaci nellatte: allattamento al seno o latte vaccino?

Figura 6: the cycling activity of immune system during pregnancy and after delivery.

Figura 7: postpartum thyroiditis.

Tabella 2: farmaci interferenti nelle scintigrafiedella tiroide.

Figura 5: ruolo di hCG e funzione tiroidea dal 1° al 9° mese di gravidanza.

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Al riguardo non è trascurabile quantoemerso negli ultimi 20 anni che lemalattie, pur determinate da mutazionedi geni, richiedono, per manifestarsi, lacooperazione di allergeni ambientali).Latte vaccino e glutine sono in sospettodi antigenicità ma così anche lo iodiodella profilassi anti-gozzo e le tionamidi.Queste ultime talora cross-reagisconocon molecole insuliniche provocandoipoglicemie da auto-anticorpi anti-insu-lina (sindrome di Hirata).

IPOTIROIDISMO e CONCEPIMENTO

Lievi innalzamenti dei livelli di TSH nellefasi precoci della gravidanza sono asso-ciati ad aumentato rischio di aborto.Anche quando i livelli di TSH sono nor-mali, la frequenza di aborto sembraaumentare del 15% in presenza di posi-tività per gli anticorpi anti-tiroide; in caso diaborto ricorrente tale incidenza aumen-ta fino al 36%.Tali anticorpi tiroidei non sembranoresponsabili direttamente dell’abortoricorrente ma sono di solito associatialla presenza di altri anticorpi (anti-fosfolipidi e altri anticorpi non organospecifici) che comunque anch’essi sem-brano non avere un ruolo patogeneticodiretto. Tutti questi anticorpi sono pro-babilmente spia di una disfunzioneimmunologica più generale, ancora daspiegare, che determina l’aborto.Nelle donne con positività per gli anti-corpi anti-tiroide sono anche più fre-quenti altre patologie causa di infertilitàquali endometriosi, malattie tubariche,disfunzioni ovulatorie.Nella casistica del Centro di Pro -creazione Assistita del Policlinico di Barinon è statisticamente significativa(p<0.0027) una maggiore incidenza diaborto nelle pazienti positive perAnticorpi anti-tiroide (ATA+) mentre loè in pazienti con livelli circolanti di TSH> 2,5 mUI/L (TAB 3).

IPERTIROIDISMO e GRAVIDANZA

L’incidenza di ipertiroidismo in gravidan-za è più raro (2/1000). Le cause più fre-quenti sono riportate in tabella (TAB 4).Nel corso del 1° trimestre s’impone ladiagnosi differenziale con la Hy perhe -

mesis Gravidarum, situazione caratte-rizzata da produzione placentare ecces-siva di hCG, fortunatamente non sem-pre dovuta a mola vescicolare o corioncarcinoma.

Figura 8: post-partum: the syndromes of polyglanural autohymunity.

Tabella 3: procreazione medicalmente assistita (PMA) e abortività in rapporto con livelli circolantidi TSH.

Tabella 4: cause di ipertiroidismo in gravidanza.

FREQUENTI RARE

- Gozzo multinodulare tossico - Nodulo tiroideo tossico(adenoma funzionante di Plummer)

- Sindrome di Basedow

- mola vescicolare- corioncarcinoma

Tabella 5: conseguenze da ipertiroidismo in gravidanza.

INCIDENZA-basso peso alla nascita oltre 9 volte rispetto a situazione di eutiroidismo-prematurità 15-45 % dei casi-aborto 8-25 % dei casi -malformazioni (ano imperforato, 6 % dei casilabbro leporino, craniostenosi, (in una casistica giapponese)anencefalia)

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Tachicardia, ipertensione sistolica, iper-catabolismo, diabete mellito secondarionella madre possono essere invalidantie sfociare in insufficienza renale escompenso cardiaco (eclampsia).La sofferenza fetale è più frequente-mente secondaria a quella materna manel 2° e 3° trimestre è possibile la pre-senza di un gozzo iperfunzionanteanche nel feto, da passaggio transpla-centare di anticorpi stimolanti del Rc-TSH. La ultrasonografia eco-dopplermostrerà un’abnorme intensità divascolarizzazione del gozzo (FIG 9).In madri non trattate sono stati segnalatiaborti e malformazioni del feto (TAB 5).

RINGRAZIAMENTI degli AUTORI

Nozioni e stile di esposizione sono, perquel che riguarda l’argomento qui tratta-to, il risultato di cultura medica speciali-stica ed esperienza didattica maturate inconferenze e simposi, all’insegna dellaScuola Universitaria Barese di Medicina.Tra gli insegnamenti più recenti piaceagli Autori ricordare quelli del prof.R.Giorgino, dr. V. Lattanzi, prof. A.Daddabbo (Patologia della Tiroide), del laprof.ssa G.Guanti (Genetica Uma na), deiprof. S.Bettocchi ed E. Tafaro (En -docrinologia Ginecologica).Al dr G.Bufano (Medico di Med Generale,Coordinatore Attività Formative) e al drF. Anelli (Presidente in carica OMCEOBari) il riconoscimento di sensibilitàscientifica, didattica e assistenziale.Al dr. Antonio Martiradonna il riconosci-mento dell’editing della pubblicazione.

INDIRIZZO degli AUTORI

G. Abbaticchio (Endocrinologo, libero profes-sionista, gianfr.abbaticchio@libero.it)M. Gentile (Direttore Unità Complessa diGenetica Umana, Osp “DIVENERE, Bari-Carbonara, mattiagentile@libero.it)F.M. Boscia (Direttore Dipartimento Ma -terno-Infantile Osp “DIVENERE”, Bari-Carbonara, filippo.m.boscia@virgilio.it)G.Volpe (Dirigente Medico DipartimentoMaterno-Infantile Osp “DIVENERE, Bari-Carbonara, suafox@libero.it)R. Depalo (Dirigente Medico del Centro difecondazione assistita, Policlinico di Bari,raffaelladepalo@virgilio.it)G.Rubini (Direttore Istituto di MedicinaNucleare, Università di Bari, giuseppe.rubi-ni@uniba.it)VA Giagulli (Dirigente Medico, Amb diEndocrinologia, Monopoli- Conversano, ASLBA, vitogiagulli@libero.it)A Specchio ((Medico di Med Generale, ASLFG, Spec in Endocrinologia, Segretario incarica AME, (Ass Med Endocrinol) – Puglia,agostinospecchio@libero.it)).V.Triggiani (prof. di III fascia, Cattedra di En -docrinologia, Università di Bari, Presidente incarica AME, v.triggiani@endo.uniba.it)

Figura 9: diagnosi ecografica di gozzo tiroideo nel feto.

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SISTEMA MHC-HLA e TIREOPATIE

AUTOIMMUNI

Nella membrana cellulare sono presen-ti molecole proteiche “di superficie”codificate dai geni del sistema MHC(Main Histocompatibility Complex), nel-l’uomo HLA (Human LeucociteAntigens). Se ne riconoscono 2 classi,MHC-I e MHC-II. Le molecole di Classe I vengono espres-se pressoché in tutte le cellule nucleate(in cellule prive di nucleo, come i globulirossi, ne residuano solo piccolissimequantità); le molecole HLA di Classe IIsono presenti solo in cellule immuno-competenti APC (Antigen PresentingCell), in grado di effettuare la presenta-zione dell’antigene: cellule dentritiche,linfociti B e macrofagi. La presenza diMCH-II sui linfociti non è costante ed èsoggetta a modulazione, dipendendodallo stato di attivazione ad opera diinterleuchine e interferoni prodotti dallestesse cellule, a seguito del primo con-tatto con l’antigene.La funzione delle molecole MCH-II è dilegare antigeni estranei (frammenti divirus, proteine batteriche, pollini, etc)penetrati all’interno delle cellule (nelcitoplasma, nei lisosomi, nel reticoloendoplasmico). Nella memoria dei linfo-citi di sorveglianza, una volta modificatinel complesso molecolare MHC-antigene

che ne deriva, gli antigeni non self

nascosti all’interno delle cellule sono orariconoscibili. I linfociti portatori dellamemoria, ogni ora, da linfonodi e milza,entrano in circolo per una “ronda” equando riconoscono gli antigeni estraneidistruggono le cellule portatrici, rispar-miando le altre (MHC restriction).

In corso di sviluppo fetale, nel timo, ilinfociti riconoscono come self-antigen

(auto-antigeni) strutture proteichecostitutive delle cellule, man mano chequeste si differenziano.La sintesi delle molecole MHC-HLA ècontrollata da geni situati sul cromoso-ma 6.Diversi geni alleli HLA (varianti geneticheper mutazione) danno alle molecole disuperficie diversa capacità di legame pergli antigeni. Ne consegue che specificialleli HLA possono consentire o non con-sentire ad una proteina auto-antigenica dilegarsi in specifiche tasche cellulari dilegame e, con ciò, essere riconosciuto onon dai recettori di riconoscimento sullamembrana dei linfociti. Il non riconosci-mento innesca deficit immunologici (infe-zioni) ovvero la cascata di eventi tipicadella reazione autoimmune. Antigeni esterni possono innescare rea-zioni crociate (cross) con antigeni self incaso di imperfezioni del sistema MHC.Ciò avviene a seguito di contatto convirus, batteri, antibiotici ed altri farmaci.

La iodinazione eccessiva di TG e TPOsembra essere in causa nell’aumento diautoimmunità anti-tiroide nelle aree incui si esercita iodoprofilassi.La reazione può concludersi in variomodo:

– inattivazione della cellula fino allosvuotamento dei suoi contenuti (apop-tosi);– lisi cellulare massiva;– interferenza di anticorpi con diversiRc di membrana, tra cui quelli perormoni, con la conseguenza di attiva-zione incontrollata ovvero blocco di fun-zione.

Nelle malattie autoimmuni si osservauna sequenza aminoacidica nellemolecole di classe I o II che è diversada quella di soggetti non affetti.In particolare è documentata la asso-ciazione tra locus HLA-DR3 (classe II) emalattia di Graves (GD): nella etnia

HLA e tiroiditiCelebrazione della 3a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici

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Abbaticchio G., Gentile M.

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IPOTIROIDISMO CONGENITO

In tema di profilassi iodicabisogna tenere in conto chel’ipotiroidismo del neonatosottende talora difetti conge-niti che aggravano le conse-guenze della carenza iodica.

Ciò sarà particolarmente probabilequando nella famiglia del neonato esi-stano altri casi di gozzo o di ipotiroidi-smo senza gozzo.(TAB 1).

Quando v’è gozzo trattasi di aberrazionigeniche per fortuna molto rare. La profi-lassi iodica, qualunque sia il difetto, neattenua le conseguenze. Il difetto di pen-drina è diagnosticabile clinicamente per-ché all’ipotiroidismo si associa sordità delneonato (sindrome di Pendred). Quandola profilassi iodica non è sufficiente a

compensare (livelli elevati di TSH), siricorre alla somministrazione di l-tiroxina. IPOTIROIDISMO del LATTANTE

Segni inequivocabili di ipotiroidismosono riportati in fgura (FIG. 1)

In carenza iodica segni conclamati di ipo-tiroidismo sono difficilmente riscontrabili,a meno che la carenza non sostenga pato-logie estremamente gravi quali atireosi,difetti di sintesi degli ormoni tiroidei, tos-sicità da terapia con tionamidi nella madreo in caso di passaggio transplacentaremassivo dalla madre di anticorpi (anti-tireoperossidasi o bloccanti il TSH-Rc ).Le quantità ottimali di iodio nella madre enel neonato sono state calcolate (TAB 2).

Queste quantità si raggiungono (spessoa stento) solo nelle aree «iodio-suffi-cienti» (in prossimità del mare).

caucasica la frequenza del DR3, pari ingenerale al 15-30%, sale al 40-55% neipazienti con GD (RR 4.0). La suscettibilità al GD si determinaquando è presente in posizione 74 delDR3, uno specifico aminoacido, l’Ar -ginina (Arg-74), mentre la presenza inquella posizione di Alanina (Ala-74) oGlutammina (Gln-74) conferirebbe unasorta di protezione contro GD. Quindi laposizione 74 è critica: questo dato è diestremo interesse e ha permesso di farepassi avanti nella eziopatogenesi dellacondizione. La sostituzione di aminoacidi neutricome Alanina o Glutammina con unaminoacido carico positivamente, co -me la Arginina, modifica sensibilmen-te la struttura tridimensionale della

tasca di membrana HLA-P4 per il rico-noscimento del Rc-TSH (Recettore peril TSH): nel caso specifico di GD o diipotiroidismo autoimmune, la presen-za della Arginina in posizione 74 nonconsentirebbe il riconoscimento comeself di questo recettore. Di qui lasuscettibilità a sviluppare anticorpi(Ab-RcTSH) attivanti (GD) o inibenti(ipotiroidismo). Analogo modello fisiopatologico èapplicabile alla Tiroidite di Hashimoto(TH). In questo caso, però, la associa-zione è con un aplotipo (serie combi-nata di sequenza di aminoacidi) delgene HLA: Tyr-26, Tyr-30, Gln-70, Lys-71 e Arg-74. Cioè, la modificazionedella tasca cellulare HLA di “accoglien-za” per autoantigeni tiroidei riguarda

ben 5 aminoacidi. La mutazione anchequi di Arg-74 (invece di Ala-74), indicache la tasca HLA-P4 dei pazientiBasedow controlla la autoantigenicitànon solo del TSH-Rc ma anche diTireoglobulina (TG) e Tireoperossidasi(TPO); la sequenza degli altri 4 ami-noacidi influenzerebbe invece il ricono-scimento “self” di TPO e TG. Considerato che non è infrequente nelGD la presenza di Ab-TPO e Ab-TG, lacaratterizzazione fisiopatologica piùforte sembra essere che l’alterazionedella tasca HLA-P4 si risolve conun’autoimmunità verso antigeni disuperficie nel Basedow o profonda-mente indovati nel citoplasma deipazienti Hashimoto.

IPO ed ipertiroidismo nel neonatoCelebrazione della 3a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici

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Abbaticchio G., Gallo F., Acquafredda A., Masciale A.

Tabella 1: ipotiroidismo del lattante.

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La tiroide è più a rischio di risentire dicarenza o eccesso iodico nel neonato(specie prematuro) e nel lattante.

Come già in corso di gravidanza, non v’èalcuna controindicazione a somministra-re l-tiroxina alla madre che allatta: leconcentrazioni nel latte materno, alleposologie raccomandate, non sono suf-ficienti a causare ipertiroidismo del neo-nato.Per quel che riguarda lo svezzamento, ilrischio di autoimmunità crociata anti-insula ( Diabete del tipo 1 ) da latte vac-cino o anti-endomisio ( enteropatia ) daglutine, specie in soggetti con predispo-sizione HLA ( DQ8 ), consiglia la sommi-nistrazione di alimenti aglutinati almeno

fino al 6° mese e di latte vaccino nonprima del 12° mese di vita.Come già attraverso il filtro placentare,le tionamidi passano nel latte materno esono quindi potenzialmente in grado diprovocare ipotiroidismo nel lattante.Alcuni accorgimenti risolvono il proble-ma e le madri che allattano non dovreb-bero essere scoraggiate a sospenderel’assunzione di questi farmaci: – impiego di propyl-thyouracile (di cuisolo il 3% passa nel latte materno ed haemivita più breve)– il minimo dosaggio (200-300 mg /die) utile alla regressione dei sintomi edalla ottimizzazione del TSH circolante-assunzione del farmaco all’inizio dellepoppate.

IPERTIROIDISMO del LATTANTE

I sintomi dell’ipertiroidismo del neonatosono riportati in tabella (TAB. 3 )

L’ipertiroidismo del neonato può essereda varie cause (in teoria le stesse del-l’adulto), ma la evenienza di più fre-quente riscontro è del passaggio trans-placentare di anticorpi stimolanti il TSH-Rc, originati nella madre affetta da sin-drome di Basedow. In questo caso, l’ipertiroidismo è trans-itorio e può durare da una settimanafino a tre mesi: da qui la utilità di con-trollo dei livelli di TSH a partire da 15 ggdopo la nascita. Un ipertiroidismo endogeno si manifestain genere solo più avanti negli anni.

RINGRAZIAMENTI degli AUTORI

Nozioni e stile di esposizione sono, perquel che riguarda l’argomento qui tratta-to, il risultato di cultura medica speciali-stica ed esperienza didattica maturate inconferenze e simposi, all’insegna dellaScuola Universitaria Barese di Medicina.Tra gli insegnamenti più recenti piace agliAutori ricordare quelli del dr F. Dam -macco Jr e del prof. L. Caval lo (En -docrinologia Pediatrica).Al dr G.Bufano (Medico di Med Generale,Coordinatore Attività Formative) e al dr F.Anelli (Presidente in carica OMCEO Bari)il riconoscimento di sensibilità scientifica,didattica e assistenziale.Al dr. Antonio Martiradonna il riconosci-mento dell’editing della pubblicazione.

INDIRIZZO degli AUTORI

G. Abbaticchio (Endocrinologo, libero pro-fessionista, gianfr.abbaticchio@libero.it)F. Gallo (Dirigente Medico, UnitàComplessa di Pediatria e Neonatologia,Osp A. Perrino, ASL BR, fra gal -lo@live.com)A. Acquafredda (Dirigente Medico, ClinPediatrica, Policlinico, Bari, angeloac-quafredda@hotmail.it )A. Masciale (Libero Professionista, Pe -diatra, già Direttore di Unità Complessadi Pediatria e Neonatologia, ASL BA,sanpaolopediatria@libero.it)