OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE - nasport.pmf.ni.ac.rsnasport.pmf.ni.ac.rs/materijali/2709/2. Osnove...
Transcript of OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE - nasport.pmf.ni.ac.rsnasport.pmf.ni.ac.rs/materijali/2709/2. Osnove...
OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKEHEMIJE
Drugo predavanje
1
KLJUČNI TERMINI PREDAVANJA
• Uvod u toksikologiju i toksikološku hemiju
• Odnos doza-efekat
• Relativne toksičnosti
• Reverzibilnost i senzitivnost
• Ksenobiotici i endogene supstance
• Toksikološka hemija
• Kinetička i dinamička faza
• Teratogeni, mutageni, kancerogeni i efekti imunog i reproduktivnog sistema
• ATSDR toksikološki profili
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 2
• Životna sredina je sačinjena od prirodnih hemijskih supstanci.
• U njoj se takođe nalaze i sintetičke – veštačke hemijske
supstance.
• Mnoge prirodne supstance mogu biti štetne kao i sintetičke.
• Priroda takođe, često može da stvara štetne zagađujuće
susptance (ZS).
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 3
ZS pokazuju štetno dejstvo na ekološke sisteme koji postoje u
rekama, jezerima, okeanima, morima, šumama, zemljištu,
vazduhu.
ZS posredno ili neposredno utiču na žive organizme – ljude,
životinje i biljke. Ovim problemom se bavi ekotoksikologija.
EKOTOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava efekte
delovanja hem. agenasa na žive organizme, populacije i
zajednice u uslovima zagađene sredine.
TOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava toksične efekte hem.
agenasa na žive organizme.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4
TOKSIKOLOŠKA HEMIJA
• Toksikološka hemija je nauka koja se bavi proučavanjem hemijske prirode toksičnih supstanci, njihovim poreklom, primenom, hemijskim aspektima izlaganja, sudbine i odlaganja.
• Toksikološka hemija ukazuje na odnos između hemijskih osobina, molekulske strukture toksina i toksičnih efekata.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 5
Toksikologija je nauka o otrovima.
Toksikološka hemija povezuje toksikologiju i hemijsku prirodu toksina.
Otrov ili toksin je supstanca koja je opasna za živi organizam usled štetnog efekta koji pokazuje na tkivima, organima i u biohemijskim procesima.
Dejstvo hemijskih ZS zavisi od:
• fizičko-hemijskih osobina ZS,
• dimenzija čestica ZS,
• matriksa,
• doze,
• koncentracije ZS,
• ekspozicije (trajanja i učestanosti dejstva),
• načina prodiranja u organizam.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 6
Fizičko-hemijske osobine ZS
Toksičnost supstanci zavisi od njihove hemijske strukture, tj. fizičko-hemijskih osobina.
Toksičnost supstanci zavisi od prisustva toksofornih grupa –atoma koji uvećavaju toksičnost supstanci (halogeni, teški metali, nitro grupe, itd.).
Dimenzija čestica ZS
Krupne čestice (> 5 μm) talože se u gornjim disajnim putevima.
Sitne čestice (< 5 μm) talože se dublje u plućima i plućnim alveolama.
Vrlo često se na česticama nalaze sorbovani toksični gasovi (ugalj i sumpor dioksid).
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7
Matriks
je supstanca sa kojom toksikant može biti asociran (rastvarač
u kome je rastvoren ili čvrsta supstanca u kojoj je
dispergovan). Matriks može uticati na toksičnost toksikanta.
Doza
je masa toksina, obično po telesnoj masi organizma.
Koncentracija toksina
Što se veća količina ZS nalazi u kontaktu sa živim organizmom,
to je veća mogućnost pojave štetnih efekata. Kreće se od
čiste supstance (100%) do jako razblaženih rastvora.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 8
Ekspozicija - trajanje i učestanost dejstva
Trajanje i učestanost izlaganja dejstvu toksikanta su takođe važni.
Što su organizmi duže u kontaktu sa ZS to je njihovo dejstvo izraženije.
Način prodiranja otrova u organizam
elementalna živa je tečna, lako isparava na sobnoj temperaturi –inhalacijom se apsorbuje 80% žive; rastvorna je u lipidima pa lako prolazi kroz alveole u krvotok i eritrocite, kada prelazi iz Hg u Hg2+;
ne apsorbuje se GIT-om tako da je srednje toksična ukoliko se proguta.
Indirektno toksične supstance - metanol
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 9
Metanol je relativno netoksičan, ali on lako metaboliše u jako toksična jedinjenja koja uzrokuju acidozu i slepilo – karakteristični simptomi trovanja metanolom.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 10
DOSPEVANJE OTROVA U ORGANIZAM
Uslov za nastanak trovanja je interakcija otrova i organizma.
Otrovi u organizam dospevaju:
• prodiranjem preko kože - dermalna adsorpcija (perkutano)
• adsorpcijom plućima – respiratornim putem (inhalacija)
• digestivnim putem
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 11
DERMALNI PUT
• Ukoliko hemikalija može da prodre kroz kožu, onda njena toksičnost zavisi od stepena adsorpcije. Hemikalije se adsorbuju mnogo brže kroz oštećenu kožu.
• U kojoj meri će se hemikalija adsorbovati kroz kožu zavisi od njene rastvorljivosti u mastima (lipofilne supstance). Hemikalije koje mogu da se rastvore u mastima mnogo brže prolaze kroz kožu od onih rastvornih u vodi.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 12
RESPIRATORNI PUT
• Hemikalije koje se nalaze u vazduhu mogu respiratornim putem da prodru u organizam i obično su u formi sitnih čestica (prašina) ili kao gasovi i pare.
• Većina uobičajenih aerozagađivača (sumpor-dioksid, oksidi azota, ugljen-monoksid, ozon, suspendovana čestična materija i olovo) direktno utiču na respiratorni i kardiovaskularni sistem.
• Smanjena funkcija pluća i povećan mortalitet dovode se u vezu sa povećanim nivoom sumpor-dioksida i supsendovane čestične materije.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 13
DIGESTIVNI PUT
Digestivnim putem prodiru ZS koje su prisutne u hrani i piću.
Supstance koje ingestijom prodru u organizam adsorbuju se
preko gastrointestinalnog trakta.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 14
Sudbina otrova dospelih u organizam zavisi od načina njegovog
prodiranja:
• organofosfatni pesticid paration se lako adsorbuje preko kože,
pluća ili digestivnog trakta i jednako je toksičan;
• vitamin D, je jako toksičan ukoliko se unese u povećanoj količini
oralno, ali dermalnim putem je praktično ne toksičan.
U praksi se čovek retko nalazi izložen ZS koje mogu da prodru u
organizam samo oralno, inhalacijom ili dermalnim putem.
ZS često istovremeno prodiru u organizam preko sva tri puta.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 15
Dva razloga zašto toksičnost supstance zavisi od načina njenog prodiranja u organizam:
• Put kojim prodiru veće količine ZS je sigurno opasniji. Upravo inhalacija dopušta da najveća količina hemijske supstance bude adsorbovana, zatim sledi digestivni put i na kraju dermalna adsorpcija.
• Drugi razlog je sam način tj. mehanizam delovanja kad prodre u krvotok. Hemikalije koje se adsorbuju kroz kožu ili pluća se šalju direktno ostalim organima, pre nego što stignu do jetre. Hemikalije koje prodiru u organizam digestivnim putem, prolaze prvo kroz jetru, a tek zatim se transportuju u ostale delove tela.
• BIOTRANSFORMACIJA u jetri
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 16
U KOJOJ MERI ĆE ZS BITI TOKSIČNA ZAVISI OD INTENZITETA SLEDEĆIH PROCESA:
• Apsorpcija ZS – dospevanje ZS iz spoljašnje sredine u organizam
• Resorpcija ZS – ZS dospeva u krv
• Biotransformacija – metabolizam ZS u jetri (detoksikacija)
• Deponovanje – resorbovane materije se deponuju u manje osetljivim tkivima
• Eliminacija – izlučivanje ZS iz organizma
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 17
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 1
8
Digestivno unošenje Želudačno crevni trakt
Feces
Kosti
Krv i limfa
Koža
Urin
Bešika
Bubreg
Žuč
Jetra
Dermalno unošenje
Vezivanj
e za
proteine
Distribucija slobodnih,
vezanih ili
metabolizovanih oblika
Metabolizam
Masti
Skladištenje
toksina
Receptorske ćelije
Membrane ćelija
Izdahnut
vazduh
Respiratorno
unošenje
Pluća i alveole
KOMBINOVANO DEJSTVO ZS
U životnoj sredini su istovremeno prisutne ZS.
Kombinovanje dejstva ZS i kombinovanje sa činiocima
životne sredine.
Nije dovoljno samo poznavanje vrste i količine ZS, već je
potrebno poznavanje njihovog dejstva pri zajedničkom
prisustvu.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 19
NEZAVISNO DEJSTVO
Izvestan broj ZS mogu da
imaju različite efekte ili
različite načine delovanja,
tako da ne utiču
međusobno jedna na
drugu.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 20
del
ova
nje
Koncentracija ZS
a
b
POTENCIRANJE – SINERGIZAM
je dejstvo dve ili više ZS
kada je njihov zajednički
(ukupan) efekat veći od
zbira pojedinačnih
efekata ZS.
(A+B) > (A) + (B)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.
Anđelković) 21
del
ova
nje
Koncentracija ZS
a
b
a+b
ADITIVNOST DEJSTVA
je dejstvo dve ili više ZS
kada je je njihov
zajednički (ukupan)
efekat jednak zbiru
pojedinačnih efekata ZS.
(A+B) = (A) + (B)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.
Anđelković) 22
del
ova
nje
Koncentracija ZS
a
b
a+b
ANTAGONIZAM
je dejstvo dve ili više ZS
kada je njihov zajednički
(ukupan) efekat manji od
zbira pojedinačnih
efekata ZS.
(A+B) < (A) + (B)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.
Anđelković) 23
del
ova
nje
Koncentracija ZS
a
b
a+b
ODNOS DOZE I EFEKTA – KLJUČNI KONCEPTTOKSIKOLOGIJE
• Doza predstavlja masu toksikanta, po jedinici telesne mase
organizma koji je izložen dejstvu toksikanta.
• Odgovor je efekat koji se javlja u organizmu koji je izložen
toksinu.
• Da bi se definisao odnos doza-efekat, neophodno je ustanoviti:
❑ određeni odgovor, kao što je smrt organizma,
❑uslove pod kojima se taj odgovor dobija, kao što je dužina
vremena izlaganja dozi.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 24
Svaka supstanca je otrov. Jedino doza čini da supstanca nije otrov.Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 25
koncentracija
optimalno
letalno
letalno
po
voljn
on
epo
voljn
o
De
lova
nje
+
-
0
UOPŠTENA KRIVA DOZA-EFEKAT
Posmatrajmo specifičan odgovor populacije iste vrste organizama. Pri
relativno niskim dozama, nijedan organizam ne pokazuje efekat (svi su
živi), dok pri višim dozama svi organizmi pokazuju odgovor (svi su mrtvi).
Između se nalazi čitav niz doza pri kojima neki organizmi odgovaraju na
specifičan način dok se na drugim organizmima taj efekat ne manifestuje.
Na taj način se definiše kriva doza-efekat.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 26
Većina doza ne izaziva primetne efekte sve dok ne dostigne prag ili graničnu dozu. Dalje povećavaje doze dovodi do postupnog pojačavanja efekta sve dok se ne dostigne maksimalni efekat.
GRANIČNA DOZA
• Granična doza je najveća doza koja ne izaziva štetne efekte.
• Naziva se maksimalnom netoksičnom dozom (MNTD) – no
observable effect level (NOEL)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 27
• Ispod granične doze, nema efekta po organizam. Glavni zadatak toksikologije je utvrditi graničnu dozu.
• Potrebno ju je utvrditi za svaku novu supstancu.
• Odnos doze i efekta se objašnjava interakcijom toksikanta i specifičnih receptora – jačina dejstva je srazmerna količini receptora koji su zaposeli molekuli toksikanta.
• Mala doza – reaguje mali broj receptora, velika doza – reaguje veliki broj receptora.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 28
POKAZATELJI TOKSIČNOSTI
LD50 – (letalna doza, srednja doza smrtnosti, dosis letalis) je ona
količina hemijske supstance izražena u odnosu na kilogram
telesne težine, koja pri jednokratnom unošenju u roku od 14
dana uzrokuje uginuće polovine eksponiranih eksperimentalnih
životinja.
LC50 – (letalna koncentracija) je koncentracija para ili gasovitih
supstanci u vazduhu izražena u mg/m3 koja u toku
jednokratnog udisanja u toku 3 sata izazove uginuće polovine
eksponiranih eksperimentalnih životinja.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 29
NAJZNAČAJNIJI NEDOSTACI LD50
❖ veliki broj eksperimentalnih životinja
(Etički komitet)
❖ velike inter i intraindividualne razlike
❖ kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri
unošenju pojedinačne doze
❖ problem ekstrapolacije na čoveka!
30
Doza – efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL)
31
FEL - Frenk Effect – doza ili nivo ekspozicije koji izaziva
štetne efekte dovodeći do funkcionalnih poremećaja ili
povećane osetljivosti bolesti
LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level – najniža doza ili
nivo ekpozicije koji izaziva štetne efekte po zdravlje = Doza sa štetnim efektom
LOEL - Lowest Observable Effect Level – najniža doza ili nivo
ekspozicije koji izaziva efekat ali bez značajnog oštećenja zdravlja = Doza sa
efektom
NOAEL - No Observable Adverse Effect Level – najveća doza ili nivo
ekspozicije pri kojoj se ne javljaju štetni efekti po zdravlje = Doza bez štetnog
efekta
(NOAEL može biti jednak LOEL)
NOEL - No Observable Effect Level – najveća doza ili nivo ekspozicije -
bez efekta na normalnu biološku funkciju = Doza bez efekta
32
❑ADI – Acceptable Daily Intake – prihvatljiv dnevni unos
NOAEL
ADI =
SF
33
NOAEL – vrednost dobijena u stidijama hronične toksičnosti na određenoj vrsti
SF – safety factor; najčešće 100 (10x10); 10 – razlike među vrstama, 10 – razlike
unutar vrste
MPI – Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unos
MPI = ADI x 70 kg
mg/kg/dan
mg/kg/dan
RELATIVNE TOKSIČNOSTI (6 NIVOA)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 34
Fugu riba
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 35
Bis(2-ethylhexyl)phthalate Malathion Chlordane
Heptachlor
Parathion
2,3,7,8-
Tetrachlorodibenzodio
xin (TCDD)
MNOGO ČEŠĆI OD LETALNIH I IREVERZIBILNIH EFEKATA TOKSINA, SU SUBLETALNI I REVERZIBILNI EFEKTI .
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 36
Margine sigurnosti se koriste u
primeni lekova da bi se ukazalo na
razliku između doze koja daje
željeni terapeutski efekat i
štetan, potencijalno toksičan
efekat.
Ovaj izraz je prisutan i za druge
supstance, kao što su pesticidi, kod
kojih je poželjno da postoji što
veća razlika između doze koja
uništava ciljnu vrstu i one koja šteti
drugim vrstama.
REVERZIBILNOST I IREVERZIBILNOST DEJSTVA
Subletalne doze većine toksina se eliminišu iz organizma. Ukoliko ne
postoji produženi efekat ekspozicije toksina, efekat toksina je
reverzibilan.
Ukoliko je efekat permanentan, naziva se ireverzibilan.
Ireverzibilan efekat izlaganja toksina ostaje i kad se eliminiše toksin iz
organizma.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 37
HIPERSENZITIVNOST I HIPOSENZITIVNOST
Osetljivost na određeni toksikant – hipersenzitivnost.
Rezistentnost na određeni toksikant – hiposenzitivnost.
Subjekti u srednjem delu krive doza-efekat – normalni odgovor.
Ove varijacije u odgovoru otežavaju toksikološka ispitivanja – ne postoji garantovana doza koja daje garantovani odgovor, čak i u slučaju homogene populacije.
U nekim slučajevima, hipersenzitivnost može biti indukovana. Nakon jedne ili više doza supstance, subjekat može razviti ekstremnu reakciju na nju.
Primer, penicilin – alergijski odgovor na antibiotik.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 38
KSENOBIOTICI I ENDOGENE SUPSTANCE
• Ksenobiotici su supstance koje su strane živom sistemu, a
supstance koje se prirodno javljaju u biološkim sistemima se
zovu endogene supstance.
• Nivo endogenih supstanci mora biti unutar koncentracionog
opsega za normalno odvijanje metaboličkog procesa.
• Nivoi koji su ispod normalnog opsega mogu da rezultuju
odgovorom usled deficita.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 39
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4
0
Biološki efekat endogene supstance u organizmu koji pokazuje optimalni nivo,
deficit i toksičnost.
Primeri endogenih supstanci su različiti hormoni, glukoza (šećer u krvi) i neki
esencijalni joni metala, Ca2+, K+, i Na+.
Optimalni nivo kalcijuma u krvnom serumu čoveka je u okviru granica 9–9.5
mg/100 ml. Ispod ove vrednosti, usled deficita javlja se hipokalcemija (grčevi
u mišićima). Ukoliko je nivo Ca u serumu iznad 10.5 javlja se hiperkalcemija
– promene u funkciji bubrega.
Potencijalno
letalan efekat
Štetan
efekat
Normalan
fiziološki efekat
TOKSINI U ORGANIZMU
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 41
Procesi kojima organizmi metabolišu ksenobiotike su enzimski katalizovane reakcije
Faze 1 i Faze 2.
Reakcije Faze 1
Lipofilni ksenobiotici u telu podležu reakcijama Faze 1 usled kojih postaju rastvorni u
vodi i reaktivniji usled vezivanja polarnih grupa, kao što su –OH.
Ove reakcije su katalizovane citohrom P-450 enzimskim sistemom koji se nalazi u
endoplazmatičnom retikulumu jetre kičmenjaka.
Proizvod koji je rastvorljiviji
i reaktivnijiLipofilni, slabo rastvorni,
nemetabolisani
ksenobiotici
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4
2
Reakcije Faze 2
se odvijaju kada se endogena
konjugovana supstanca
enzimskim putem veže za
polarne funkcionalne grupe
ksenobiotika (rezultat Faze 1).
Reakcije Faze 2 u kojima enzimi
vezuju konjugovane agense za
ksenobiotike ili neksenobiotike
se nazivaju konjugacione
reakcije.
Nastali konjugacioni proizvod je manje toksičan od polaznog
ksenobiotika, manje rastvoran u mastima pa se i brže eliminiše iz
organizma.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 43
Konjugovana forma
glukouronida
nastala sa ksenobiotikom, HX-
R.
Glavni konjugacioni agensi i enzimi koji
katalizuju reakcije Faze 2 su glukuronid
(UDP glukuroniltransferaza
enzim), glutation (glutationtransferaza
enzim), sulfat (sulfotransferaza enzim), i
acetil (acetiltransferaza enzim).
Najčešći konjugacioni proizvodi su
glukuronidi.
Na primer, ako je ksenobiotik fenol, HXR
je HOC6H5, X je O atom, R predstavlja
fenil grupu, C6H5.
KINETIČKA I DINAMIČKA FAZA
• Toksikanti se u organizmu metabolišu, transportuju i izlučuju;
pokazuju štetan biohemijski efekat; prouzrokuju
manifestovanje trovanja.
• Obično se ovi procesi dele u dve glavne faze: kinetičku i
dinamičku fazu.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 44
KINETIČKA FAZA
Tokom kinetičke faze, toksin ili njegov
metabolički prekursor (protoksin)
mogu podleći adsorpciji,
metabolizmu, privremenom
skladištenju, distribuciji i ekskreciji.
Toksin koji je adsorbovan može da
prođe kinetičku fazu nepromenjen,
kao aktivno jedinjenje-roditelj,
metabolisan do detoksifikovanog
metabolita koji se onda
ekskrecijom izbacuje ili konvertovan
do toksičnog aktivnog metabolita.
Ovi procesi se javljaju tokom Faze 1 i
Faze 2.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 45
Procesi koji uključuju toksikante ili
protoksikante u kinetičkoj fazi.
DINAMIČKA FAZA
• U Dinamičkoj fazi toksin ili
toksični metabolit interaguje
sa ćelijama, tkivima ili
organima u telu kada
prouzrokuju toksičan
efekat. Tri glavne podele
dinamičke faze su:
• Primarna reakcija sa
receptorom ili ciljnim organom
• Biohemijski odgovor
• Efekti koji su uočljivi
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 46
PRIMARNA REAKCIJA U DINAMIČKOJ FAZI
Toksikant ili aktivni metabolit reaguje sa receptorom. Proces koji vodi do toksičnog odgovora je iniciran kada se ovakve reakcije odvijaju.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 47
Konverzija benzena do
fenola u jetri
Reverzibilna reakcija koja može da rezultuje u toksičnom odgovoru se vidi na primeru
vezivanja ugljen-monoksida i hemoglobina (Hb) u krvi kada se stvara
karboksihemoglobin (COHb), proces koji smanjuje kapacitet transporta kiseonika,
pri čemu prouzrokuje asfiksiju:
O2Hb + CO →COHb + O2
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 48
BIOHEMIJSKI EFEKTI U DINAMIČKOJ FAZI
Vezivanje toksikanta za receptor može da prouzrokuje biohemijski efekat. Glavni efekti su:
• Poremećaj funkcije enzima, vezivanjem enzima, koenzima, metalnih aktivatora enzima ili enzimskih supstrata.
• Alteracija membrane ćelije ili nosača u ćelijama membrane
• Interferenca sa metabolizmom ugljenih hidrata
• Interferenca sa metabolizmom lipida koja rezultuje u višku lipidne akumulacije
• Interferenca sa respiracijom, sveukupni proces kojim se elektroni prenose na molekulski kiseonik u toku biološke oksidacije energetskih supstrata.
• Zaustavljanje ili interferiranje sa proteinskom biosintezom uticajem na DNK
• Interferiranje sa regulatorskim procesima koji se odvijaju preko hormona ili enzima.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 49
ODGOVORI NA TOKSINE
• temperatura, puls, brzina disanja i krvni pritisak
• Neuobičajena boja kože, vlažna ili suva koža.
• Neobičan miris kože (HCN).
• Trovanje CNS se manifestuje konvulzijama, paralizom, halucinacijama, ...
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 50
ŠTETNO DEJSTVO ZS NA ORGANIZAM ČOVEKA MOŽE BITI:
• Nadražujuće
• Fibrogeno
• Alergijsko
• Delovanje na kožu
• Toksično
• Mutageno
• Kancerogeno
• Embriotropno
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 51
NADRAŽUJUĆE DEJSTVO
ZS mogu da nadražuju oči, nos, gornje disajne puteve, pluća ili kožu.
NH3 (amonijak) i HCHO (formaldehid) imaju snažno nadražajno dejstvo, ali ne nanose trajne posledice.
Azotovi oksidi neposredno posle prodiranja u organizam ispoljavaju neznatno dejstvo, ali za relativno kratko vreme prouzrokuju čak fatalna oštećenja pluća.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 52
FIBROGENO DEJSTVO
Mnogi oblici prašine prisutni u vazduhu (ugljena, azbestna) mogu
da izazovu fibrozu (rane na plućima).
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 53
ALERGIJSKO DEJSTVO
U životnoj sredini nalazi se veliki broj alergena.
Oni u organizam prodiru udisanjem (pneumoalergeni),
namirnicama (alimentarni alergeni) ili kontaktom
(dermatoalergeni).
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 54
DELOVANJE NA KOŽU
• Oboljenja kože izazivaju kiseline, baze, rastvarači, deterdženti.
• Industrijski dermatitis
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 55
TOKSIČNO DEJSTVO
Prodiranjem otrova u organizam dolazi do trovanja (intoksikacije).
Oblik trovanja zavisi od ekspozicije i apsorbovane količine otrova.
• Akutno trovanje nastaje pri jednokratnom unošenju velike doze
toksične supstance i karakteriše se razvojem trovanja od nekoliko
minuta do maksimalno jednog dana.
• Subakutno trovanje nastaje pri višestrukom unošenju doza manjih
od onih koja prouzrokuju akutno trovanje. Kontinualno dospele
manje doze organizam nije u stanju da eliminiše i dolazi do razvoja
trovanja.
• Hronično trovanje simptomi ovog trovanja razlikuju se od
simptoma akutnih i subakutnih trovanja. Do hroničnog trovanja dolazi
u slučaju unošenja otrova koji poseduju sposobnost akumulacije.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 56
Stepen opasnosti ZS karakteriše se:
- Pragovnom dozom ili koncentracijom,
- Toksično nesmrtonosnom dozom ili koncentracijom –
subletalna,
- Toksično smrtonosnom dozom ili koncentracijom.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 57
TERATOGENI, MUTAGENI, CANCEROGENI,
I EFEKTI IMUNOG I REPRODUKTIVNOG SISTEMA
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 5
8
EMBRIOTROPNO DEJSTVO
Teratogeno dejstvo podrazumeva anomalije u razvoju ploda, prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim promenama u organizmu majke i ploda.
Teratogeno dejstvo se pripisuje velikom broju pesticida, nekim lekovima i antibioticima.
Embriotoksično dejstvo ZS podrazumeva sniženje težine i dimenzije embriona ili njegov smrtni ishod.
Embriotoksično dejstvo se pripisuje supstancama: hloropren, benzen, živa i dr.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 59
TERATOGENEZA
• Teratogeni prouzrokuju anomalije u razvoju ploda,
prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim
promenama u organizmu majke i ploda.
• Obično dolazi do oštećenja ćelija embriona ili fetusa.
• Biohemijski mehanizmi delovanja teratogena se obično
zasnivaju na:
• inhibiciji enzima ksenobioticima,
• deficit esencijalnih supstanci za razvoj fetusa – npr. vitamina,
• alteracija permeabilnosti membrane placente.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 60
MUTAGENO DEJSTVO
Modifikacije su promene izazvane činiocima životne sredine koje se ne javljaju u sledećoj generaciji. Kada se neka vrsta podvrgne novim uslovima životne sredine, dolazi do njihovog adaptiranja usled modifikacionih promena (evolucija).
Mutacije su hemijske promene gena, njihovog broja i redosleda u hromozomima i one se prenose na sledeće generacije. Činioci životne sredine koji izazivaju mutacije se zovu mutageni.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 61
MUTAGENEZA
• Mutageni vrše promenu DNA koje se prenose na sledeće
generacije.
• Mutacije su prirodan proces koji se odvija i u odsustvu
ksenobiotika.
• DNA sadrži azotne baze adenin, guanin, citozin i timin.
• Redosled kojim se baze pojavljuju u DNA određuje prirodu i
strukturu nagrađene RNA, koja se generiše na početku sinteze
novih proteina i enzima u ćelijama.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković)
62
BIOHEMIJA MUTAGENEZE
• Supstitucija, adicija ili delecija baze u DNA menja prirodu nastale
RNA i može da izmeni vitalne životne procese, kao što je sinteza
važnih enzima.
• Ovaj fenomen, koji može biti prouzrokovan ksenobioticima
predstavlja mutaciju.
• Azotasta kiselina, HNO2, je primer hemijskog mutagena koji se često
koristi za izazivanje mutacija kod bakterija. Azotasta kiselina menja
amino grupe baza DNA sa hidroksilnim grupama. Kao rezultat
modifikovana DNA ne vrši funkciju koju bi trebala da vrši, tj.
mutirala je.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 63
BIOHEMIJA MUTAGENEZE
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 64
Alkilovanjem sa –CH3 ili –C2H5, koje se vrši na N atomu neke baze u DNA
predstavlja jedan od najčešćih mehanizama koji dovode do mutacije.
Veliki broj mutagenih supstanci mogu da deluju kao alkilujuća sredstva.
Najvažnija od njih su:
dimetilnitrozamin 3,3-dimetil-1-feniltriazin1,2-dimetilhidrazin metilmetansulfonat
• Alkilovanje se odvija tako što se stvaraju pozitivno naelektrisane elektrofilne vrste koje se vezuju za elektronima bogat azot ili kiseonik azotnih baza u DNA. Nastanak ovih vrsta se obično odvija biohemijskim ili hemijskim procesima. Na primer, dimetilnitrozamin se aktivira oksidacijom kroz ćelijski NADPH kada se stvara visoko reaktivni intermedijer:
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 65
• Ovaj proizvod podleže neenzimskim tranzicijama, uz gubitak
formaldehida i stvaranje metil karbokatjona, +CH3, koji može
da metiluje azotnu bazu na DNA.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 66
KANCEROGENO DEJSTVO
Kancer je stanje koje se karakteriše nekontrolisanom replikacijom i rastom somatskih ćelija organizma.
Agensi životne sredine koji izazivaju nastanak malignog oboljenja su kancerogeni agensi.
Prema podacima Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC - The International Agency for Research on Cancer ) evidentirano je 783 kancerogena.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 67
• Kancerogeni agensi se mogu kategorisati na sledeći način:
• Hemijski agensi, kao što su
• Neorganski kancerogeni: neki teški metali i njihova
jedinjenja, radionuklidi.
Organski kancerogeni: PAU, aromatična azo jedinjenja, nitrozamini, hlorni derivati ugljovodonika.
• Biološki agensi, kao što su retrovirusi
• Jonizujuća radijacija, kao što su X-zraci
• Genetski faktori.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 68
BIOHEMIJA KANCEROGENEZE
Postoje dve glavne
faze u
kancerogenezi:
faza
inicijacije,
faza
prolongacije.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 69
Prikaz procesa kojim kancerogen ili prokancerogen može da
prouzrokuje kancer.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7
0
Vinil hloridBenzo(a)piren
4-dimetilaminoazobenzen
Prirodni kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju
Veštački kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju
Primarni kancerogeni - ne zahtevaju bioaktivaciju
Bis(hlorometil)etar dimetilsulfat etilenimin Β-propioaceton
Griseofulvin (produced by
Penicillium griseofulvum)
Saffrole (from sassafras)N-methyl-N-formylhydrazine (from
edible false morel mushroom)
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 71
Alkilovane (metilovane) forme azotnih baza
guanina
ESTROGENE SUPSTANCE
• Egzogeni estrogeni (egzoestrogeni) su ksenobiotici koji
pokazuju štetan efekat na reproduktivni sistem čoveka i
životinja tako što interferiraju sa estrogenima – ženskim
seksualnim horonima ili prouzrokuju hormonski zavistan
kancer.
• Ftalati, alkilfenoli, organohlorna jedinjenja i PAH su
egzoestrogeni.
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 72
ATSDR TOKSIKOLOŠKI PROFILI
Koristan izvor informacija o toksikološkoj hemiji različitih
toksičnih supstanci je dokument koji je izdao
US Departman za javno zdravlje – Agencija za toksične
supstance i registrovanje bolesti
U. S. Department of Health and Human Services,
Public Health Servic –Agency for Toxic Substances and
Disease Registry
ATSDR’s Toxicological Profiles.
http://www.atsdr.cdc.gov/
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 73
Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7
4