OS GENES NAS POPULAÇÕES

Augusto Schneider Faculdade de Nutrição

Universidade Federal de Pelotas

GENÉTICA POPULACIONAL

Estudo dos genes e frequência dos alelos nas populações

EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG

20 Individuos 12 AA – 24 cópias do A 4 Aa – 4 cópias do A 4 aa – 0 cópias do A 24 + 4 + 0 = 28 cópias do A 12 AA – 0 cópias do a 4 Aa – 4 cópias do a 4 aa – 8 cópias do a 0 + 4 + 8 = 12 cópias do a 28 + 12 = 40 cópias de A e a A = 28/40 = 0.7 a = 12/40 = 0.3

AA = p2 = 0.7 = 0.49 aa = q2 = 0.3 = 0.09

Aa = 2pq = 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42

Frequência alélica

Frequência genotípica

EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG

Fibrose cística CFTR (cystic fibrosis transmembrane receptor) 1600 mutações associadas a fibrose cística Frequência de alelos causadores de doença: 0.02 Frequência de alelos normais: 0.98

Frequência fenotípica

Controle da dieta ajuda a reduzir o risco de morte Deficiência no transporte de sódio

HERDABILIDADE

Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual. Doença coronariana, pressão alta, diabetes, câncer e outras doenças crônicas tendem a agregar entre familias e tem um nivel de herdabilidade.

HERDABILIDADE

Genótipo Ambiente

Fenótipo

Desenvolvimento Predisposição a doenças

HERDABILIDADE

CARACTERÍSTICAS

Descontinua Continua

Tolerante Intolerante 10 IMC 50

Monogênica (erros inatos do metabolismo)

Poligênica

CARATERISTÍCAS

Exemplo: Dislipidemia Estudo identificou 95 regiões (GENES) associadas a perfil lipídico aabbccdd Aabbccdd aaBbccdd aabbCcdd aabbccDd … AABBCCDD

CARATERISTÍCAS

Gargalo genético

Fixa alelos favoráveis

a sobrevivência da população

DERIVA GENÉTICA

DERIVA GENÉTICA

DERIVA GENÉTICA

Domesticação de animais para leite – 11.000 anos atrás

Fermentação para reduzir o teor de lactose a niveis toleráveis

Mutação surgiu que permitiu digerir lactose na vida adulta

SNP – mudança de C para T perto do gene da lactase

Surgiu na região que hoje é a Hungria

MITOSE/MEIOSE

Gametas formados Recombinantes e

não recombinantes

RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA

A B C D E F G H

a b c d e f g h

A B C D e f g h

a b c d E F G H

DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

Quanto mais distantes no cromossomo maior a chance de ocorrer recombinação

DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

1% de recombinação = 1 centimorgan

DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

1% de recombinação = 1 centimorgan Em humanos = 1 milhão de pares de base

DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

Dificil diferenciar se estão muito distantes em um mesmo cromossomo

ou em cromossomos diferentes

HAPLÓTIPOS

Combinação de alelos em posição adjacentes que são transmitidos juntos – Em desequilíbrio de ligação

Podem ser SNPs estatisticamente associados

Identificam vários sítios polimórficos em uma determinada região

HAPLÓTIPOS

6.000 pares de base

20 nt ≠

HAPLÓTIPOS

A presença de 1 SNP em uma região pode prever a ocorrência de outros SNPs na vizinhança Correlação alta identificada pelo projeto

Permite a redução de custo – Em vez de sequenciar todo o genoma identifica os SNPs chave

O grau de associação varia em diferentes regiões do genoma

A informação de 10 milhões de SNPs pode ser identificada precisamente por 100.000 SNPs chave

Mais barato e prático – cabe em um chip de 1mm2

HAPLÓTIPOS

HAPLÓTIPOS

CDK5 (Cyclin depent kinase 5) Associada a doença de Alzheimer

POSIÇÃO DOS SNPS

LOCALIZAÇÃO DOS SNPs

Grau de associação varia ao longo do cromossomo

MAPEANDO A POPULAÇÃO

PROJETO HAPMAP

3.9 milhões de SNPs 270 amostras de DNA

4 diferentes grupos étnicos

http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov

NÚMERO DE SNPS N

úmer

o de

SN

Ps

Frequência do menor alelo

É significante biologicamente quando é presente acima de 1%

MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES

Afro-americanos Europeus-americanos Asiáticos Hispânicos-latinos

MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES

DOENÇAS E ASSOCIAÇÃO GENÉTICA

Bases para uma doença ser considerada genética: 1)  Quando 1 individuo exibe, sua prole tem maior propensão em exibir a

doença do que a população geral;

2)  Gêmeos idênticos apresentam mais a doença do que gêmeos não idênticos;

3)  Não se espalha em individuos no mesmo ambiente;

4)  Populações diferentes tem taxas diferentes de incidência da doenca;

5)  Tendem a aparecer em uma idade pré-determinada;

6)  Normalmente tambem são observadas em animais;

7)  Existe uma correlação entre a incidência da doença e o gene defeituoso.

ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS

Método do gene candidato

Gene previamente associado com a doença

Estudos polimorfismos que este gene apresenta

Exemplo: PPARG e KCNJ11 – Alvos de medicamentos anti-diabetes Mutações associadas com o risco de desenvolver a doença

ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS

Genome wide association studies

Pessoas com o transtorno vs. Pessoas saudáveis

40 marcadores identificados para DT2

Nív

el d

e as

soci

ação

SNPs

NHGRI  GWA  Catalog  www.genome.gov/GWAStudies  www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/    

Published  Genome-­‐Wide  AssociaCons  through  12/2012  Published  GWA  at  p≤5X10-­‐8  for  17  trait  categories  

Published Genome-Wide Associations through 12/2012 Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories

TIPOS DE HERANÇA

Autossomica recessiva

1)   Precisa ter os dois pais afetados/portadores

2)   Pais heterozigotos 25% dos filhos afetados

3)   Pais afetados 100% dos filhos afetados

Autossomica dominante

1)   Filhos afetados tem ao menos 1 pai afetado

2)   Se 1 pai é afetado, 50% dos filhos serão afetados

Hipercolesterolemia

Afeta 1 em 500 nascidos

Mutação no LDLR

TIPOS DE HERANÇA

Dominante

Afetado

Nao afetado

Recessivo

Dominante ligada ao X

TIPOS DE HERANÇA

Afetado

Nao afetado

Dominante Recessivo

Dominante ligada ao X

TIPOS DE HERANÇA

Afetado

Nao afetado Portador

Dominante Recessivo

Recessiva ligada ao X

Hemofilia

Afeta 1 em 10.000 nascidos

TIPOS DE HERANÇA

DNA mitocondrial

TIPOS DE HERANÇA