Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga! Emilio Pizzichini, MD, PhD. Professor de Pneumologia...
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Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga!
Emilio Pizzichini, MD, PhD.Professor de Pneumologia da UFSCServiço de Pneumologia HU - UFSC
NUPAIVA – Asthma Research CenterFlorianópolis, Santa Catarina
Que tipo de estudo é mais adequado para determinar se os ß2-agonistas aumentam a mortalidade no tratamento da asma?
1.Caso-controle
2.Ensaio clínico controlado
3.Coorte de indivíduos
4.Meta-análise
1.1 a 2
2.2 a 4
3.5 A 6
4.7 ou mais
Quantas meta-análises investigando o aumento da mortalidade por ß2-agonistas foram publicadas até o final de 2008?
Objetivos da Apresentação
Os ß2-agonistas e velhos tempos
O papel das combinações e as novas diretrizes
Uso de medicamentos como risco futuro
Estudos populacionais e metanálises
Prática médica e take home message
Histórico
“Epidemia” de mortes em asmáticos
Diminuição da mortalidade
Retirada do fenoterol do mercado (NZ)
Mudança dos consensos: CI como base do tratamento
Estudos clínicos: SNSS; SMART
Não recomendados como monoterapia.
Usados em associação com CI quando o controle for inadequado.
Podem em alguns pacientes causar efeito paradoxal com piora do controle da asma.
Opção alternativa é o uso de doses maiores de CI.
ß2-agonistas de ação prolongada (LABA) no tratamento da asma
GINA guidelines 2006
Metas (GOALS) do Manejo da AsmaControle da Asma
Controle Atual Riscos Futuros
Sintomas
Atividade
Med. Resgate
Função Pulm.
Instabilidade/piora
Perda da Função Pulmonar
Exacerbações
Efeitos Adversos do Tratamento
Obter Reduzir
Definido por Definido por
GINA 2006; NIH/NAEPP Expert Report No.3 2007; ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008
Evidencias
Limitações
Atuais
Riscos
Futuros
História recente(CHEST 2006; 129:15–26)
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26
1996–2003
26 355 pacientes - idade superior a 12 anos
Randomizado, duplo-cego, paralelo
Salmeterol 2 x 42 µg vs. placebo
47% da amostra em uso de CI
28 semanas de observação
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26
Salmeterol 13 176
Placebo13 179
RR (95% CI)
Morte respiratória ou evento ameaçador à vida
50 (0.4%) 36 (0.3%) 1.4 (0.91–2.14)
Morte respiratória 24 (0.2%) 11 (0.1%) 2.16 (1.06–4.41)
Morte asma ou evento ameaçador à vida 37 (0.3%) 22 (0.2%) 1.71 (1.01–2.89)
Morte por asma 13 (0.1%) 3 (0.02%) 4.37 (1.25–15.34) Reacende debate sobre segurança dos ß-agonistas
FDA emite comunicado de segurança
Os LABA são seguros? Nós necessitamos de metanálises...
Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deathsSalpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912
19 RCTs
33 826 pacientes (SMART 78%)
LABA vs. placebo
54% em uso de CI
3 – 12 meses de observação
Os resultados: Hospitalizações
OR 2.6 (1.6 – 4.3)
Beta-agon Placebo
Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths
LABA Placebo OR (95% CI)
Hospitalizações por asma 1.7% 0.6% 2.6 (1.6–4.3)
Exacerbação da asma com risco de vida 0.3% 0.2% 1.8 (1.1–2.9)
Morte devido a asma (SMART) – – 3.5 (1.3–9.3)
Salpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912
As conclusões foram:
Segundo a Dra. Shelley Salpeter, da Universidade de Stanford (EUA)... "Estimamos que 4.000 das 5.000 mortes ocorridas nos EUA a cada ano são realmente provocadas pelo uso de (drogas) beta-agonistas, e insistimos que esses agentes devem ser retirados do mercado".
Comite de Asma da CTSDeclaração sobre a metanálise de Salpeter
Não existe nenhum conteúdo de “experts”.
Apenas 47 de 138 ensaios clínicos cegos
randomizados possíveis foram incluídos.
Os critérios de inclusão/exclusão dos estudos
não foram definidos adequadamente.
Incluíram apenas os estudos placebo-
controlados – geralmente estudos mais velhos.
Preocupações sobre a metaanálise de Salpeter
Examplos de estudos excluídos da análise:
Greening et al. - Lancet 1994.
FACET – Pauwels et al. NEJM 1997.
Ind et al. AJRCCM 1998.
GOAL – Bateman et al. AJRCCM 2006.FDA 2006 black-box warning
Contudo, temos outras duas metanálises....
Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–4
A conclusão:Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–694
Pesquisas atuais
Os LABA seguros ?... Quando usados regularmente
e de acordo com as recomendações somente
associados aos CI
Cochrane colaboration, Bateman, Sears, e outras metaanálises…. Eventos adversos não-fatais
Formoterol x placebo
1.57 [95% CI: 1.05 to 2.37]; n = 8.032
Salmeterol x placebo
1.14 [95% CI: 1.01, 1.28]; n = 59.864 (Cates et al. Cochrane 2008)
Salmeterol mortalidade e morbidade (hospitalização) Sem efeito nas exacerbações ou mortalidade (Bateman E et al. Ann Int Med 2008)
Formoterol: mortalidade e morbidade (hospitalização) Sem significância (Sears MR et al. ERJ 2009)
Delineamento para outra metanálise...
Diferentemente das metanálises anteriores Incluir apenas pacientes em uso de CI Examinar explicitamente a mortalidade e exacerbações com
risco de vida
População Pacientes com asma, adultos ou adolescentes, todos em uso de CI
Intervenção experimental: LABA (mais CI) controle: CI (dose similar ou superior)
Desfecho Óbito, entubação, hospitalização, evento adverso grave
Jaeschke R et al. AJRCCM. 2008; 178: 1009-16
Mais uma metaanálise...Planejada, mas.....
Óbitos ou eventos com risco de vida não relatados na maioria dos estudos muito raros sem diferença estatistica nos estudos individuais
Obtenção dos dados necessita contato com os autores ou idealizadores do estudo
234 recuperados em full text
59 artigos (61 estudos) incluídos na metanálise
1419 títulos (alguns em ≥1 banco de dados)
MEDLINE (412)EMBASE (320)ACP JC (25)Cochrane Reviews and CENTRAL (459)Web sites (186)Industrias (17)
1185 não preencheram critérios de inclusão após rever resumos
37 Nem todos em uso de CI26 Revisões ou editoriais24 Outras publicações do mesmo art18 Delineamento cruzado16 Inferior a 12 semanas de duração16 População pediátrica etc.
Revisão Sistemática: EstadiosPacientes com asma em uso de CI e LABA
Desfecho # estudos com evento
# pacientes com eventos (LABA + ICS / ICS)
OR (95% CI)
Asthma-related mortality 3 3 / 0 --
Asthma-related non-fatal intubation
2 2 / 0 --
Asthma-related non-fatal intubation or death
5 5/ 0 --
Asthma-related hospitalization
34 66 / 77 0.74 (0 .53 – 1.03)
Asthma-related SAE 37 73 / 83 0.75 (0.54 – 1.03)
Total mortality 13 14 / 8 1.26 (0.58 – 2.74)
Total non-fatal intubation and ventilation
4 3 / 2 --
Total non-fatal intubation or death
15 17 / 10 1.27 (0.62 – 2.61)
Total hospitalization 53 383 / 313 1.06 (0.91 – 1.24)
Total SAE 53 431 / 351 1.05 (0.91 – 1.22)
Tabela 1. Segurança de LABA: dados de 61 estudos incluíndo 15,587pacientes usando LABA e CI (mais de 8000 pacientes-ano).
Tabela 3. Comparação do # de eventos observados na metanálise de Salpeter et al (2) e a mais recente (# similar de pacientes-ano observados em uso de LABA (aproximadamente 8,000))
Desfecho # pacientes com o desfecho nos grupos de LABA incluído nos estudos
Salpeter et al (2) Current
Asthma-related deaths
15 (13 in SMART study) 3
Non-fatal asthma-related intubation
35 (24 in SMART ) 2
Número de pacientes com os desfechos no grupo controle
Asthma-related mortality
3 (3 in SMART ) 0
Non-fatal asthma-related intubation
22 (19 in SMART ) 0
Efeito dos LABA nas hospitalizações devido a asma
Efeitos dos LABA na mortalidade total entre pacientes usando CI (apenas estudos com um evento são apresentados)
Conclusões Em pacientes em uso de CI, a adição de LABA não
aumenta o risco de hospitalizações por asma ou quaisquer eventos adversos graves.
Mortes por asma e entubações foram muito raros para comprovar o impacto do uso de LABA nestes desfechos.
Em populações similares às incluídas nos ensaios clínicos em uso de CI, qualquer efeito deletério do uso de LABA em óbitos ou entubações – se existente – é muito pequeno em valores absolutos.
Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 1
Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 2
Paradoxo do uso dos ß-agonistas
Uso demanda e baixas dosesBroncodilatação
Potencializa o efeito anti-inflamatório dos corticóides
XEfeitos pró-inflamatórios
Uso crônico e altas doses
Efeito pró-inflamatório?
Efeito na responsividade das vias aéreas?
Mascarar piora da asma?
Prescrições de produtos contendo Salmeterol nos EUA
0
5,000,000
10,000,000
15,000,000
20,000,000
25,000,000
Salmeterol Seretide
Núm
ero
tota
l de
pres
criç
ões
DiSantostefano RL et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:558-65.
Take home message
Taxa de mortalidade por asma* EUA; 1979-2003
0.5
1
1.5
2
2.519
79
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
1999
2001
2003
Mor
talid
ade
ajus
tada
por
idad
e/
100,
000
pes
soas
*1979-1998”: CID (9th Revisão – cod: 493). 1999-2003: CID (10 th Revisão) . Ajustado por idade.(2000).
1. ALA Epidemiology & Statistics Unit Research And Scientific Affairs. Trends in Asthma Morbidity and Mortality. May 2005. Disponível: www.lungusa.org.
2. National Vital Statistics Report. Deaths: Final Data for 2003. Abril 2006.
Salmeterol
SFC
∆ -35%
1.Not guilty (inocente)
2.Guilty (culpado)
3.Não sei
4.Pergunte a presidente da SBPT
Tendo como premissa as evidências oferecidas nesta apresentação voce consideraria os ß2-agonistas (LABA) “not guilty or guilty” em relação à mortalidade?
E agora, o que fazer?
Seguir as diretrizes para o manejo da asma.
Otimizar os benefícios da terapêutica com LABA discutindo o uso judicioso de medicação de resgate.
Entender que a asma de difícil controle é heterogênea.
Limitar o uso das associações em crianças (diferenças fenotípicas?).
Ter em mente “primum non nocere” – reconhecer o “paradoxo dos ß2”.
FDA 2008 review
Muito Obrigado
Floripa, 9 a 12 Outubro 2009Costão do Santinho