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Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19
Luiz Carlos Dias Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMP
Campinas ndash SP BRASILldiasunicampbr
CRONOGRAMA
As doze letras que mudaram o mundo Estrateacutegias de combate agrave COVID-19 Reposicionamento de faacutermacos Corticoesteroacuteides Tamiflu (oseltamivir) Ivermectina Nitazoxanida NafamostatCamostat Heparina Imatinib Disulfiram LopinavirRitonavir ReyatazAtazanavir Ciclosporina Favipiravir RibavirinGalidesivir Remdesivir EIDD-2801 Siltuximab Sarilumab Tocilizumabe Baricitinib Interferons Arbidol (Umifenovir) Cloroquina Hidroxicloroquina Azitromicina
httpsfiacombrblogindustria-farmaceutica
httpswwwseuamigofarmaceuticocombrartigos-e-variedadescovid-19-nao-ha-evidencias-de-que-medicamentos-para-coracao-e-rins-aumentem-o-risco489
O RNA eacute formado por uma cadeia de nucleotiacutedeos
Cada um desses nucleotiacutedeos constitui-se de um grupo fosfato um accediluacutecar e uma base nitrogenada
No RNA o accediluacutecar eacute a ribose e as bases nitrogenadas satildeo a adenina guanina citosina e uracila
Um segmento de quatro nucleotiacutedeos do RNA mostrando todas as quatro nucleobases de RNA
RNAAdenina
Guanina
Citosina
Uracila
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
O SARS-CoV-2 eacute uma mensagem escrita com combinaccedilotildees das mesmas quatro letras
Cada uma delas eacute a inicial de um composto quiacutemico bases nitrogenadas
O genoma do novo coronaviacuterus tem 29903 letras com as instruccedilotildees para penetrar na ceacutelula sequestrar seu maquinaacuterio e fazer milhares de coacutepias de si mesmo
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas
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ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Proteiacutena Spike (S)
Espiacutecula 3831 letras
Espiacutecula
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ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
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Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
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Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
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A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
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Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
CRONOGRAMA
As doze letras que mudaram o mundo Estrateacutegias de combate agrave COVID-19 Reposicionamento de faacutermacos Corticoesteroacuteides Tamiflu (oseltamivir) Ivermectina Nitazoxanida NafamostatCamostat Heparina Imatinib Disulfiram LopinavirRitonavir ReyatazAtazanavir Ciclosporina Favipiravir RibavirinGalidesivir Remdesivir EIDD-2801 Siltuximab Sarilumab Tocilizumabe Baricitinib Interferons Arbidol (Umifenovir) Cloroquina Hidroxicloroquina Azitromicina
httpsfiacombrblogindustria-farmaceutica
httpswwwseuamigofarmaceuticocombrartigos-e-variedadescovid-19-nao-ha-evidencias-de-que-medicamentos-para-coracao-e-rins-aumentem-o-risco489
O RNA eacute formado por uma cadeia de nucleotiacutedeos
Cada um desses nucleotiacutedeos constitui-se de um grupo fosfato um accediluacutecar e uma base nitrogenada
No RNA o accediluacutecar eacute a ribose e as bases nitrogenadas satildeo a adenina guanina citosina e uracila
Um segmento de quatro nucleotiacutedeos do RNA mostrando todas as quatro nucleobases de RNA
RNAAdenina
Guanina
Citosina
Uracila
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
O SARS-CoV-2 eacute uma mensagem escrita com combinaccedilotildees das mesmas quatro letras
Cada uma delas eacute a inicial de um composto quiacutemico bases nitrogenadas
O genoma do novo coronaviacuterus tem 29903 letras com as instruccedilotildees para penetrar na ceacutelula sequestrar seu maquinaacuterio e fazer milhares de coacutepias de si mesmo
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Proteiacutena Spike (S)
Espiacutecula 3831 letras
Espiacutecula
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
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Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
O RNA eacute formado por uma cadeia de nucleotiacutedeos
Cada um desses nucleotiacutedeos constitui-se de um grupo fosfato um accediluacutecar e uma base nitrogenada
No RNA o accediluacutecar eacute a ribose e as bases nitrogenadas satildeo a adenina guanina citosina e uracila
Um segmento de quatro nucleotiacutedeos do RNA mostrando todas as quatro nucleobases de RNA
RNAAdenina
Guanina
Citosina
Uracila
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
O SARS-CoV-2 eacute uma mensagem escrita com combinaccedilotildees das mesmas quatro letras
Cada uma delas eacute a inicial de um composto quiacutemico bases nitrogenadas
O genoma do novo coronaviacuterus tem 29903 letras com as instruccedilotildees para penetrar na ceacutelula sequestrar seu maquinaacuterio e fazer milhares de coacutepias de si mesmo
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Proteiacutena Spike (S)
Espiacutecula 3831 letras
Espiacutecula
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
O SARS-CoV-2 eacute uma mensagem escrita com combinaccedilotildees das mesmas quatro letras
Cada uma delas eacute a inicial de um composto quiacutemico bases nitrogenadas
O genoma do novo coronaviacuterus tem 29903 letras com as instruccedilotildees para penetrar na ceacutelula sequestrar seu maquinaacuterio e fazer milhares de coacutepias de si mesmo
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Proteiacutena Spike (S)
Espiacutecula 3831 letras
Espiacutecula
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ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
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ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Proteiacutena Spike (S)
Espiacutecula 3831 letras
Espiacutecula
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ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
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Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
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A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
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Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
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Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
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Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada
por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da
hipertensatildeo arterial
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Losartana
A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave
fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana
Espiacutecula 3831 letras
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
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ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
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A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
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Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
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Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila
como uma planta carniacutevora que devora a sua presa
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington
Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058
Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus
Espaccedilo para o receptor ECA-2
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula
TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento
de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia
A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana
celular
Espiacutecula 3831 letras
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
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Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque
Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula
Adenina
Uracila
Guanina
Citosina
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas
Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico
Animal Genomacompartilhado
Morcego 96Pangolim 91Humano 80
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana
A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS
Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina
Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas
O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares
furinaViacuterus preacute-ativados
pela furina
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo
Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal
Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel
A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio
Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas
Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas
Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal
Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117
Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver
furinaViacuterus preacute-ativados pela furina
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida
Este processo pode ter ocorrido de duas formas
Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus
Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus
Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus
RNA modificado artificialmente
A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute
improvaacutevel
RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
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Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras
O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2
Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)
O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus
Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento
ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo
54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses
01-03 ~200 mil mortesano
No mundo
httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
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Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Estrateacutegias no combate agrave COVID-19
MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade
ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade
VACINAS Podem garantir imunidade
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
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Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19
Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede
Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes
aplicaccedilotildees terapecircuticas
Pequenas moleacuteculas
Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)
Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)
Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)
Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado
Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia
Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos
Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular
Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)
Testes em animais para COVID-19
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias
MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias
Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para
minimizar a diferenccedila entre grupos
Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada
medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem
a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees
medicamento ou placebo
Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo
de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
ENSAIOS CLIacuteNICOS
Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho
Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu
Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo
O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo
Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints
Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas
Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto
Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo
Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco
Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo
Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia
As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19
Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia
Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede
INFORMACcedilOtildeES GERAIS
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impedem entrada de ceacutelulas virais
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
GalidesivirRibavirin
Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral
Controle da resposta da citocina do hospedeiro
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute
usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais
3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de
clivagem da SARS-CoV2
HeparinaAnticoagulante
Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras
SiltuximabBaricitinib
a-ceto amidasAtazanavir
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
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Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
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Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
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Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
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A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
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GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023
Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2
Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19
Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona
Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19
CORTICOSTEROacuteIDES
ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria
Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr
Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
ROCHE
Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585
Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5
Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7
Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585
httpsclinicaltrialsgov
JAMA - Journal of the American Medical Association
Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19
5-nitro-tiazolVermiacutefugo
Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur
NITAZOXANIDA
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59
Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparinaanticoagulante
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas
Via de membrana plasmaacutetica precoce
Rota endossocircmica ldquotardiardquo
A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)
Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade
A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease
Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792
httpsdoiorg101016jantiviral2020104792
Receptor ECA-2
TMPRSS-2+ furina
Catepsina L
FURINAgera novo capsiacutedeo
Catepsina L
Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro
Endocitose por muacuteltiplos mecanismos
Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052
Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda
NAFAMOSTATCAMOSTAT
O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas
A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2
Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2
Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana
Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat
Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981
Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Camostat mesilate
Nafamostat
A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no
sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica
Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844
Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017
A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado
Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado
Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias
As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2
Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL
Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos
HEPARINA
Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858
Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy
449 pacientes com COVID-19 severa confirmada
99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias
Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)
Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)
Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina
Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036
HEPARINA
Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo
Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos
Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro
IVERMECTINA
Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)
Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia
vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida
Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia
e menor toxicidade
Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo
O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804
Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha
Avermectina
Ivermectina
Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM
As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento
da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais
como tratamento para COVID-19 em humanos
Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787
Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira
A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo
Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente
IVERMECTINA
ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE
INFECTIOV NOT ENHANCED
ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE
Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
IMATINIB
Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas
Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina
a-ceto amidasAtazanavir
Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo
Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)
As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)
Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica
aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar
RNA polimerase sintetiza RNA viral
Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA
How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042
SARS-CoV-2
Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405
Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus
Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral
Alvo atraente para medicamentos
Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)
Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor
p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases
11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90
InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e
volumoso eacute necessaacuterio para
atravessar membranas celulares
DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram
Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease
Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+
Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica
Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1
Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969
LOPINAVIRRITONAVIR
Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)
Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica
Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM
Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes
LOPINAVIRRITONAVIR
Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados
SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)
Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282
LOPINAVIRRITONAVIR
A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente
para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso
Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS
Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus
O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero
Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2
Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade
Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)
Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina
A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19
Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos
Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila
REYATAZ (ATAZANAVIR)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral
CICLOSPORINA
Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado
Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020
httpsdoiorg101016jreuma202003001
Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620
Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0
Ensaio cliacutenico randomizado
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
GalidesivirRibavirina
Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)
FURINAgera novo capsiacutedeo
O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4
O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes
Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora
Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva
Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo
O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4
A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda
do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual
O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase
Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
FAVIPIRAVIR
Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020
Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial
Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Umifenovir (Arbidol)
LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo
Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005
Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos
Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela
RIBAVIRINGALIDESIVIR
httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0
Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489
Remdesivir e sua conversatildeo intracelular
Proacute-droga
Proacute-droga do GS-441524
monofosfato
RNA-dependente de
RNA polimerase (RdRp)
Proacute-droga GS-441524
monofosfato
O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral
Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8
Maior permeabilidade
REMDESIVIR
FosfatoAccediluacutecarBase
Nucleotiacutedeo Inibe RdRp
Nucleotiacutedeo
Nucleosiacutedeo
NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo
Nucleotiacutedeo
Inibe RdRp
RemdesivirGS-5734Remdesivir
GS-5734
GS-704277Metaboacutelito de alanina
Carboxilato Anidrido ciacuteclico
RemdesivirGS-5734
RemdesivirGS-5734
Nucleotiacutedeo
REMDESIVIR
Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos
Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6
Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0
Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014
Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus
Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila
do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR
EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987
EC50thinsp=thinsp113thinspμM SIthinspgtthinsp8850
(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)
Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase
dependente de RNA viral
REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332
Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva
ventilaccedilatildeo
CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)
REMDESIVIR
Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir
httpswwwfdagovmedia137564download
Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)
Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)
placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)
placebo 10 (13)
Conclusotildees
Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos
Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016
Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em
adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para
tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19
Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764
REMDESIVIR
Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio
Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir
Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo
possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito
Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees
REMDESIVIR
EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio
George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory
EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima
A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto
como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral
Citidina
Uridina
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica
Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana
Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos
A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo
Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco
Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas
Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA
Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral
Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299
Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais
Baixa permeabilidade
Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela
incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral
O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos
Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19
Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo
A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal
O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido
Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6
Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6
Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)
Impede a entrada de ceacutelulas virais
SiltuximabBaricitinib
As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria
Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro
inflamatoacuterio
Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva
a falta de ar
Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925
A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)
Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma
Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais
Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6
O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe
Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas
A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular
doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode
resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)
fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura
Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo
da Janus quinase (JAK)
Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6
SARI anticorpo monoclonal humano
contra o receptor da interleucina-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
ANTICORPOS ANTI-IL-6
C6450H9932N1688O2016S50
Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra
Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)
Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios
Foacutermula Quiacutemica
C6428H9976N1720O2018S42
Tocilizumabe
Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009
Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861
Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3
Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
Tocilizumabe
Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001
Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)
Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2
Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)
Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Baricitinibe
Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro
Acendem alertas para ceacutelulas TCD8
INTERFERONS
Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)
ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena
C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre
os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo
Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061
Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813
Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia
Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171
httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs
A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2
Arbidol
Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro
ARBIDOL (Umifenovir)
Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)
Inibidor da fusatildeo de membranas
50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
Natildeo randomizado
Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)
Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada
pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)
Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus
Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc
Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo
profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas
Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem
no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte
Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de
distribuiccedilatildeo e clearance renal longo
Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas
HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)
CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)
Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade
AZITROMICINA
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do
muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836
Doi101001jama20206019
Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51
Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas
Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam
alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor
ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi
associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849
British Medical Journal
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6
Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente
subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
93 164 222 18 238
CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT
81144 1868 3783 3016 6221
03 43 65 61 81
PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO
MORTALIDADE
Estudo randomizado duplo-cego
Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir
81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na
cidade de Manaus
Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem
Receberem doses em torno de 600mg BID
Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu
dosagem de 450 mg BID
A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de
Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda
Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857
Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf
COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO
Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw
AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA
Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19
O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos
Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia
Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares
Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente
O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento
Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro
Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf
Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19
Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede
Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo
httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina
httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0
Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ
Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr
A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo
A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula
Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada
Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em
todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos
Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019
CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub
REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS
Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304
httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf
httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727
Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)
Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube
Profa Liacutedia Moreira Lima
Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ
httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos
Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias
Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL
ldiasunicampbr