Ontogenia y rganos del sistema inmuneMblgo. Jos B. Snchez Cruz Universidad Nacional de San Martin

Ontogenia de linfocitos Linfocitos son las nicas clulas del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de antgenos Diversidad generada durante el desarrollo Responder frente a los agentes extraos, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia

La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraos y la no respuesta contra los antgenos propios Preguntas a responder: A partir de que clula se generan los diferentes linajes? Donde maduran las clulas linfoides? Que factores median este proceso? Cuales son las decisiones que deben tomar los linfocitos? Que factores condicionan la decisin hacia los diferentes linajes?

Ontogenia de linfocitos Cul es la razn de la existencia de finos mecanismos de regulacin del desarrollo de los linfocitos Asegurarse de contar con el repertorio de clulas capaces de reconocer a todos los Ag extraos presentes en la naturaleza Asegurarse que el sistema inmunolgico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas bsicas para enfrentarse a los Ag extraos

Ontogenia de linfocitos Cul es la razn de la existencia de mecanismos finos de regulacin del desarrollo de los linfocitos Asegurarse que el receptor antignico (BCR, TCR) sean tiles (seleccin positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (seleccin negativa) Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las clulas accesorias (muerte por negligencia)

Ontogenias de linfocitos Elementos que participan Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente

Elementos del sistema inmune Microambiente dado por los rganos linfoides primarios y secundarios MHC-I y MHC-II Molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II

Receptor de linfocitos T (TCR) Receptor de linfocitos B (BCR) Mediadores solubles (Ej. Interleukinas)

Organos del sistema inmune rganos primarios Timo Mdula sea Epitelio intestinal

rganos secundarios Ganglios y amgdalas Bazo MALT

rganos primarios y ontogenia

Ontogenia de linfocitos Clulas hematopoyticas (HSC): Se alojan en la mdula sea

Actividad de la telomerasa y autorenovacin

Ontogenia: SERIE LINFOIDE Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor El primer es ubicarse en estadio precursor linfoide comn (CLP), dar origen a: T, B y NK Destinados a originar clulas B permanecen en la MO Destinados a madurar como clulas T egresan de la MO y se ubican en el timo IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK

NK

Ontogenia de los linfocitos El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bsicos: Migracin y proliferacin Diferenciacin: adquisicin de fenotipos maduros Seleccin del repertorio: clulas especficas a los antgenos (Ag) extraos y restringidas por las molculas de histocompatibilidad (MHC) propias.

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:Formacin de receptor antignico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)

BCR

TCR

Ontogenia de los linfocitos BCD20

Linfocito B maduroBCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas a y b (comunicacin intracelular) CD19

Ontogenia de linfocitos B Su desarrollo se inicia en el hgado fetal 8va-9na semana y luego contina en la mdula sea

El repertorio de clulas se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR) Estn sujetos a mecanismos de seleccin positiva y negativa

Ontogenia: LINFOCITOS B

Ontogenia de Linfocitos Bpro-B:Reordenamiento gentico de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena m

IL-7RBisagra

IL-3R

Reordenamiento de los genes que codifican para las inmunoglobulinasDos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSIN ALLICA

Ontogenia de Linfocitos Bpre-B:-Expresin de la cadena pesada de la Ig (m), en el citoplasma y membrana (pre-BCR) -Reordenamiento gentico de las cadenas livianas Igm CD79 a/b

Linfocito B inmaduro:

Igm

Linfocito B IgM/IgD maduro:

RESUMEN Ontogenia de Linfocitos B

Ontogenia: LINFOCITO B Emigran de la MOTres poblaciones: Foliculares, Zona marginal y peritoneales

Ontogenia:LINFOCITO B, mecanismos de seleccin

Seleccin positiva Seleccin negativa: Muerte Anergia Re-edicin del BCR Escape de la seleccin negativa por cambio de la especificidad antignica

No es exclusivo de B, tambin se ha demostrado en T

DESCANSO

Ontogenia de los linfocitos TCD4 o CD8 TCR

Linfocito T maduroTCR: cadenas a y b (g y d) asociados con CD3 (g,d,e) y otras dos molculas que permiten la comunicacin intracelular

Ontogenia de linfocitos T Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones: Comisionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia linfocito T o B Reordenamiento del TCR Escoger entre TCRgd o TCRab Seleccin positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8

Ontogenia:

SERIE LINFOIDE

Ontogenia de Linfocitos T Clulas Tgd Comienza a desarrollarse primero que los precursores de linfocitos T ab Sin embargo, predomina desarrollo de Tab Migran para ubicarse en las barreras epiteliales y ah culminan su desarrollo

Ontogenia de Linfocitos TTimocito temprano: Pro-T:Reordenamiento de la Cadena b del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativo (DN=CD4/CD8-)1 2 3 4 5 6 n

b/Tdt

1 2

1 2 3 4 n

1er aleloRegin constante

Regin variable, diversidad y unin

Ontogenia: REORDENAMIENTODEL TCR Y BCR

Modificaciones de las histonas Acetilacin: accesibilidad a la cromatina

Demetilacin del ADN Un solo alelo Exclusin allica

Reordenamien to de los genes que codifican para la cadena b Dos alelos: el reordenamien to exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamien to del otro: EXCLUSIN ALLICA

Ontogenia de Linfocitos TPre-T: expresin de la cadena b y formacin depre-TCRLa expresin del pre-TCR determina: reordenamiento de la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN= CD4-/CD8-)1 2 3 4 5 6 n

1 2 3 4 n

1er alelo

Regin variable, diversidad y unin

Regin constante

Ontogenia: LINFOCITOS TpreTCR:Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCRb. Las seales depende de su localizacin constitutiva en microdominios de membrana (raft), enva seales de:Fosforilacin y degradacin de recombinasas (RAG1 y 2), asegura que no ocurra mas reordenamiento de b (exclusin allica) Favorece reordenamiento de la cadena a

Proliferacin y paso a Doble Positiva

Ontogenia: resultado del reordenamiento de genes (TCR y BCR)

Ontogenia de Linfocitos TTimocito doble positivo:CD4TCR/CD3 TCRab

CD8

Expresan TCR y adems CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de seleccin positiva y negativa y se define el

Ontogenia de Linfocitos TControl de calidad:

Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunolgica) y de esta manera reconoce los antgenos presentados

AgMHC

Ontogenia de Linfocitos T: Seleccin positiva y negativa

Ontogenia de Linfocitos TLinfocito T maduro:MHC-IITCR/CD3

MCH-ITCR/CD3

CD4TCRab

CD8

Ontogenia de linfocitos T Seleccin positiva(rescate de la apoptosis):

TCR tenga baja afinidad por los Ag propios Clulas epiteliales

Seleccin negativa: TCR con alta afinidad por el Ag propio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) Corteza profunda, unin cortico-medular y mdula Clulas interdigitantes

Resumen

Migracin y localizacin en los rganos linfoides secundarios

Una vez maduras las clulas migran a travs de las vnulas endoteliales altas hacia los rganos linfoides secundarios

ELEMENTOS QUE PARTICIPAN

Migracin de leucocitos:

Quemokinas y sus receptores Cadherinas Selectinas ICAM Integrinas Interleukinas con capacidad quimiotctica

Recirculacin de linfocitos

Quemokinas

Selectinas

Integrinas/ICAM

Migracin celular:QUEMOKINAS

CCR4: expresado sobre Th, permitir interaccin con clulas B

CCR7: Expresado sobre los linfocitos T naive y DC maduras

CXCR4: expresado sobre los linfocitos B

rganos secundarios y maduracin final de los linfocitos

rganos secundarios Funcin: Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre clulas presentadoras de antgeno (APC) y linfocitos Proveen el microambiente adecuado para la expansin de linfocitos T Optimizan la activacin de linfocitos B naive

rganos secundarios: ndulos linfticos, sitio de activacin de la respuesta inmune Seno Vasosubcapsular Cpsula Manto Centro germinal

aferente

Folculo primarioParacorteza

Reticulina Mdula Vlvula Vaso eferente

rganos secundarios: FolculosecundarioZona externa Cel. T

Centro germinalApical

Manto folicular Red de C. Dendrticas folicularesPocas C. Dendrticas foliculares

Zona clara

Centrocitos

Basal

Zona obscura

Centroblastos

SSC

rganos secundarios: ndulos linfticosCordones paracorticales:Unin cortico-medular Cordones paracorticales Corredores SC Red de fibroblastos Sinusoides

Corteza

Mdula

CPV

HEVCRF