Oncogenetique oi 13 09 11
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Analyses de situations où des anomalies génétiques prédisposent à différents
cancers
Ce n’est pas de la recherche
ONCOGENETIQUE
FMC Le Bailleul 13 sept 2011Dr Olivier Ingster CCP Angers
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90% - 95% Cas sporadiques
Cas héréditaires (première maladie génétique)
Multifactoriels ?Héréditaires cachés ?
5 % – 10 %
Buts • Dépistage, prévention
• Traitements
Prédisposition Génétique au cancer
Digestif : inca à développer
Cancer du sein /ovaire OK
Endocrinologie/Pédiatrie/Dermatologie
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PREAMBULE
• Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant ces 15 dernières années (penser et pouvoir reprendre des anciens dossiers)
• Cas index / Famille à risque ne signifient pas mutation +++
• Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index
• Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif
• Un patient indemne d’une mutation familiale évite le suivi lourd d’un patient muté en sur-risque de cancer
C. NOGUES Eurocancer 2009
Prédisposition cancers seins / ovaires
Tumeurs fréquentes
• cancer du sein / ovaire• cancer colorectal / utérus
Tumeurs rares
• rétinoblastome• néphroblastome• carcinome médullaire de la thyroïde• mélanome malin
Syndromes de Prédisposition Héréditaire au Cancer
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BRCA1 Sein - Ovaire - - Cancer Sein/Ovaires Fam.BRCA2 Sein - Ovaire - Pancréas - Prostate Cancer Sein/Ovaires Fam.MMR Colon - Endomètre - Estomac - Grêle HNPCC
Voies biliaires - Rein/Uretère - Ovaire+ Glioblastome Turcot+ Tumeurs sébacées Muir-Torre
NF1 Phéochromocytome - Sarcomes Neurofibromatose 1Méningiomes - Ependymomes - T. endocrines
APC Colon - Duodénum - Desmoïdes PAFPAFHépatoblastome - Thyroïde - Médulloblastome
NF2 Schwannomes - Méningiomes - Gliomes Neurofibromatose 2STK11 Ovaire - Testicule - Pancréas - Colon Peutz-JeghersPeutz-Jeghers
Duodénum - Grêle - Foie - Col utérinTCS1-2 Rein - Ependymomes Sclérose Tubéreuse
Astrocytomes - HamartomesWT1 Néphroblastome - Mésothéliome WAGR, Denys-Drash
GonadoblastomeRB1 Rétinoblastome - Ostéosarcomes Rétinoblastome Familial
Pinéalome - Leucémies - Lymphomesp53, CHK2 Sarcomes - Lymphomes - Sein - Colon Li-FraumeniLi-FraumeniVHL Rein - Hémangioblastomes von Hippel Lindau
PhéochromocytomePTEN Sein - Rein - Pancréas - Spinocellulaires CowdenSMAD4 BMPR1A Colon - Polypose Polypose Juv.Juv. ou MixteMixteMEN1 Carcinoïdes - Ovaire Néoplasie Endocrine 1RET Thyroïde - Phéochromocytome Néoplasie Endocrine 2
T. parathyroïdeMTS1, CDKN2 Mélanome - Colon - Pancréas Mélanome Mélanome FamilialFamilialCDH1 Estomac - Colon - Sein Cancer de l’Estomac FamCancer de l’Estomac Fam.
MYH Colon, duodénum
Nombreux gènes dont les anomalies prédisposent aux cancers
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Consultation d’Oncogénétique, en pratique
• Les consultants viennent
– soit de leur propre initiative en fonction des antécédents familiaux et/ou personnels
– soit envoyés par un médecin généraliste ou spécialiste
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Critères de suspicion de cancers familiaux
• Transmission Autosomique Dominante : 1 gène muté entraîne la maladie
• Homme = Femme
• Risques de transmission de 50% / Plusieurs générations
• Début précoce, sujets jeunes
• Atteintes multiples d’emblée
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Consultation d’Oncogénétique
Première étape
• ATCD personnels et familiaux (ATCD du conjoint +++)– CR anapath; attention chez les femmes pb ventre ??? (colon, utérus, ovaires)
• Possibilités d’infirmer ou de confirmer le caractère génétique– Génétique moléculaire sur le sang ou les tumeurs +++– Immunohistochimie sur la tumeur
• TESTER LA PERSONNE ATTEINTE
Évaluation pour la famille– BRCA 1 , BRCA2 : 1/2– MLH1, MSH2, MSH6 : 1 / 2– APC : 1 / 2– MYH : 1 / 4
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Consultation d’Oncogénétique
Deuxième étape
• Confirme ou infirme une prédisposition génétique
• Évaluer les risques de cancer chez la personne qui consulte
• Dispositions à prendre en matière de dépistage ou de prévention- Décrire les stratégies adaptées aux différents niveaux de risque
• Les cas-index devront transmettre l’information à leurs apparentés– (courriers aux correspondants complets , MG)
Consentement éclairé en consultation OBLIGATOIRE
Rendu des résultats en consultation OBLIGATOIRE
Prédisposition cancers seins/ovaires
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Transmission autosomique dominante : maternelle et paternelle
Deux types de test génétiques sein/ovaire
Test du cas index
Long, difficile, nécessité de cribler tous les gènes impliqués
Signification limitée si test –
Test du cas apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée
Simple, limité au gène et à la mutation identifiée
Rapide en quelques semaines
Réponse claire si test -, on permet de rassurer 50% des femmes
Réponse claire si test +, prise en charge médicale, chirurgicale
Risque tumoral des patientes porteuses d’une M BRCA1/2
Risque de cancer du sein < 70 ans
BRCA 1 : 75 %
BRCA 2 : 50 %
Risque de cancer de l’ovaire < 70 ans
BRCA 1 : 45 %
BRCA 2 : 10 %
Risque de cancer < 45 ans
BRCA1: sein 25% et ovaire 10%
BRCA2: sein 7% et ovaire 1%
INDICATIONS DE CONSULTATIONS
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On additionne chaque branche parentale séparément
Séreux avant 70 ans INCA 2008
Ne pas se poser de questions
Médullaire, GradeIII, Triple négatif, Prostate, Pancréas
1, 2, 3 : T Sein, 65 ans
31 2
P prédisposition 1, 2, 3 : 20 %
1
2 3
P prédisposition 1, 2, 3 : 74 %
1, 2, 3 : T Sein, 55 ans
T Sein, 28 ans
1
P prédisposition 1 : 36 %
1
T Sein, 28 ansP prédisposition 1: 5 %
âge 65 ans
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RECOMMANDATIONS
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INCA 2009Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants
• Examen clinique 2 fois / an à partir de 20 ans
• Examen radiologique : échographie, mammographie IRM / an / 30 ans
• Chirurgie prophylactique ovarienne
• Chirurgie prophylactique mammaire
5 ans avant le premier cancer
21Attention : Famille à haut risque sans mutation
Prédisposition aux cancers du colon
233 pathologies : HNPCC / APC / MYH
Syndrome de Lynch ou HNPCCHereditary non polyposis colorectal cancer (5% CCR)
• Autosomique dominant
• Gène MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
• Risque de 50 % pour la descendance mais aussi pour les frères et sœurs et les parents (Étendre l’enquête oncogénétique)
• Tester les apparentés dès 18 ans • Faire attention, il n’y a pas que le cancer du colon il y a les
autres localisations appartenant au spectre HNPCC /difficultés différents spécialistes d’organes
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Spectre tumoral étroit
Cancer colorectal +++ (gastro-entérologues)
Cancer de l’endomètre +++ (gynécologues)
Cancer intestin grêle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures (urologues)
Spectre tumoral élargi
Adénocarcinome gastrique
Cholangio-carcinome
Cancer de l’ovaire (gynécologues)
Glioblastome (neurochirurgiens)
Carcinome sébacée (dermatologues)
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Critères simplifiés/Alerte
• K colon < 50 ans
• Adénome 10 mm < 40 ans
• 2 sujets liés au premier degré sur 2 générations du spectre étroit HNPCC (colorectal, endomètre, ovaire, estomac, intestin grêle, urothélial)
• K primitifs multiples des spectres HNPCC dont un < 50 ans
• K < 60 ans IHC /MSI (tumeur instable), le demander facilement +++
• MUTATION FAMILIALE (ne pas faire de calcul de risque)
Etroit colon, endomètre, grêle, urothélium Élargi ovaire, estomac, cholangio, glioblastome,carcinome sébacée
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Si mutation Risques tumoraux et HNPCC
% à 70 ans
HOMMES FEMMESCCR 40 % 30 %ENDOMETRE 30 +++ESTOMAC 1 % 1 %GRELE 1 % 1 %VOIES BILIAIRES 1 % 1 %VOIES URINAIRES 1% 1 %OVAIRES 8 %
Même si mutation absente parfois même CAT que famille à risque HNPCC
+ 15% des CCR sporadiques
Et IHC HNPCC Normale
Demande facile mais récupérer les résultats +++
D ’après S.Olchwang
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• Dès 20 ans coloscopie complète avec coloration vitale tous les 2 ans (CCR parfois très jeune, dégénérescence accélérée et lésion plane)
• Au moins une fibroscopie gastrique lors de la première coloscopie (sauf si ATCD on la renouvelle)
• Examen gynécologique avec échographie endovaginale au moins tous les 2 ans avec échographie et prélèvement endométrial à partir 30 ans
INCA 2009Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants
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INCA MAI 2009
Hystérectomie avec annexectomie – peut être envisagée chez les femmes mutées après
l’accomplissement des projets parentaux
– en cas de chirurgie colique chez les femmes ménopausées
(Faivre et al 2009)
Recommandations groupe à risques en dehors HNPCC/APC/MYH/autres maladies génétiques
• Peu de consultations inutiles
• Déjà poser la question des ATCD familiaux c’est répondre +++
• Famille découverte souvent tardivement après plusieurs cancers
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CONCLUSIONS
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POURQUOI Y PENSER
• BENEFICES- Suivi différent ---> dépistage précoce d’une autre tumeur pour le cas index/ chirurgie prophylactique
- Prise en charge de la famille évitant une découverte tardive d’un cancer
• INCONVENIENTS- Psychologiques +++
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• Médecins généralistes• Spécialistes
• Cancérologues • Chirurgiens
• Anatomopathologistes• Généticiens
• RCP• FAMILLE
COLLABORATIONS