SUMARIO

Introduccin 1. Oncogentica 2. Oncogenes 2.1. Proto-oncogenes y oncogenes 2.2. Mecanismo de activacin oncognica 2.2.1. Translocacin 2.2.2. Mutaciones puntuales 2.2.3. Amplificacin 2.2.4. Mecanismo mutacional 2.2.5. Inestabilidad gentica 2.2.6. Mutagnesis 2.2.6.1. Oncogenes 2.2.6.2. Genes supresores de tumores 2.2.6.3. Genes de replicacin de ADN 2.3. Tipos de oncogenes 2.3.1. Retrovirales 2.3.2. Virus ADN 2.3.3. Oncogenes detectados por transferencia gentica 2.3.4. Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas 2.3.5. Factores de crecimiento 2.4. Niveles de actuacin de los oncogenes 3. Genes Supresores 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. Gen del retinoblastoma Gen p53 Gen de susceptibilidad de desarrollar cncer de mama y ovario Gen del tumor de Wilms Poliposis colnica adenomatosa Gen Mcc Gen Dcc Oncogenes asociados a neurofibromatosis

3 4 5 5 6 6 6 6 6 7 10 10 11 12 13 13 14 14 14 15 15 17 17 19 20 21 21 21 21 22

4. Gentica y Cncer: Diagnstico Molecular 4.1. Cncer Espordico y Cncer Familiar

27 30 31 34 40 43 48 48

5. Predisposicin Familiar 5.1. 5.2. Sndromes de predisposicin familiar Cncer: Enfermedad Gentica

6. Avances de Oncologa 7. Conclusiones 8. Bibliografa

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INTRODUCCINEn 1953 se descubri la molcula portadora de la informacin gentica, el ADN pero, hasta hace unos 30 aos, la gentica clnica se encontraba con una enorme barrera a la hora de abordar este tipo de enfermedades. Las limitaciones tcnicas para realizar estudios genticos eran enormes y solo se poda ofrecer al paciente una estimacin sobre el riesgo de ser portador o padecer una afeccin de estas caractersticas. Uno de los mayores avances de la medicina actual es la comprensin de la base molecular de un gran nmero de enfermedades genticas. En la actualidad, el conocimiento profundo del ADN y de los mecanismos implicados en la replicacin, trascripcin y traduccin, mecanismos fundamentales en la trasmisin de la informacin biolgica, han permitido a los especialistas abordar las enfermedades genticas de una forma directa. En muchos casos, se ha pasado de ofrecer probabilidades a dar un resultado concluyente lo que ha permitido mejorar los mtodos de diagnstico y abriendo una nueva va para su tratamiento potencial. Los estudios genticos se basan principalmente en el estudio del ADN o molcula de la vida, la cual porta la informacin gentica de un individuo. El ADN es como un plano que contiene las instrucciones para fabricar las protenas, las cuales son las molculas bsicas para el funcionamiento correcto de las clulas. El ADN es muy similar entre los individuos de una especie, sin embargo, existen variaciones normales o polimorfismos que hacen que seamos distintos. Estos cambios no suelen tener ninguna repercusin en la mayora de los casos pero, cuando afectan a los genes, es decir, a las regiones del ADN que portan las instrucciones para la construccin de las protenas, pueden modificar el comportamiento de la protena y por tanto el comportamiento celular.

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I.

ONCOGENTICA

http://www.cog.es/servicios/gentica-y-biologa-molecular

La lnea de oncogentica estudia aquellas variaciones en el ADN que estn asociadas al origen, desarrollo y evolucin del tumor. El estudio de estas alteraciones tiene una aplicacin en el diagnstico y/o pronstico de la enfermedad. De forma coloquial denominamos cncer a un grupo heterogneo de enfermedades o patologas pero con una caracterstica comn: es una expansin clonal que incumple el comportamiento social celular . Es una enfermedad de origen clonal ya que todas las clulas neoplsicas de un tumor se originan a partir de una nica clula que ha adquirido de forma progresiva alteraciones genticas que actan de forma cooperativa y no letal . Por otra parte, es una enfermedad que incumple las normas de comportamiento social ya que todos aquellos procesos que mantienen el equilibrio entre divisin-muerte celular dentro de un tejido estn descontrolados, es decir, son como conductores que no respetan las normas de circulacin. El origen y evolucin del cncer se basa en la acumulacin progresiva de alteraciones genticas y epigenticas, alteraciones que afectan a la secuencia del ADN y a la expresin de los genes, respectivamente. Estas alteraciones modifican la funcin de protenas implicadas en regular el comportamiento celular, procesos que, en las clulas normales, estn sometidos a un control estricto. Aunque las diferencias genticas entre las clulas normales y las tumorales son pocas, son suficientes para permitir que las clulas alteradas sobrevivan y tengan ventajas frente a las clulas normales conduciendo al desarrollo de un tumor.

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II.

ONCOGENES

2.1

Proto-oncogenes Y Oncogenes http://www.biocancer.com/journal/1321/21-proto-oncogenes-y-oncogenes

Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fn de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral. La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros. Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos.

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2.2

Mecanismos De Activacin Oncognica

http://www.biocancer.com/journal/592/22-mecanismos-de-activacion-oncogenica El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos: -Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA. -Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. -Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis. -Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.

MECANISMO MUTACIONAL: http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer El cncer es causado por anormalidades en el material gentico de las clulas. Estas anormalidades pueden ser provocadas por agentes carcingenos, como la radiacin (ionizante, ultravioleta, etc), de productos qumicos (procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminacin en general, etc) o de agentes infecciosos. Otras anormalidades genticas cancergenas son adquiridas durante la replicacin normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la misma, o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las clulas desde el nacimiento (causando una mayor probabilidad de desencadenar la enfermedad). Existen complejas interacciones entre el material gentico y los carcingenos, un motivo por el que algunos individuos desarrollan cncer despus de la exposicin a carcingenos y otros no.

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Nuevos aspectos de la gentica del cncer, como la metilacin del ADN y los microARNs, estn siendo estudiados como importantes factores a tener en cuenta por su implicacin. Las anormalidades genticas encontradas en las clulas cancerosas pueden ser de tipo mutacin puntual, translocacin, amplificacin, delecin, y ganancia/prdida de todo un cromosoma. Existen genes que son ms susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cncer. Esos genes, cuando estn en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando estn mutados se llaman oncogenes. Lo que esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento, de manera que la mutacin gentica hace que los receptores producidos estn permanentemente activados, o bien codifican los factores de crecimiento en s, y la mutacin puede hacer que se produzcan factores de crecimiento en exceso y sin control.

LA INESTABILIDAD GENTICA Constituye uno de los fenmenos asociados al inicio y progresin de tumores y de algunas enfermedades hereditarias con predisposicin al cncer. Los mecanismos que caracterizan la inestabilidad gentica son: La INESTABILIDAD DE MICROSATLITES, manifestado por un elevado porcentaje de errores en la replicacin de nucletidos repetidos no reparados y la INESTABILIDAD CROMOSMICA, donde las alteraciones, de todo tipo, ocurren a nivel de segmentos cromosmicos.

Inestabilidad de microsatlites: Los microsatlites son excelentes marcadores genticos y constituyen una valiosa herramienta para el estudio indirecto de errores en la reparacin/replicacin ya que su estructura repetitiva propicia que la ADN polimerasa se equivoque al copiar la hebra molde del ADN. Existe una gran variedad de metodologas para la determinacin de la inestabilidad de los microsatlites. Se basan, fundamentalmente, en la amplificacin mediante PCR de microsatlites preferiblemente mononucletidos y monomrficos, tanto en ADN procedente de sangre (lnea germinal) como en ADN procedente de muestra tumoral (lnea somtica). La deteccin de nuevos alelos en la muestra tumoral indica la inestabilidad de microsatlites.

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Inestabilidad cromosmica: La inestabilidad cromosmica es un proceso progresivo de prdida y ganancia de todo o parte de uno o muchos cromosomas en cada ciclo celular. Esta inestabilidad puede derivar en la adquisicin de mutaciones en genes responsables del mantenimiento de la integridad del genoma (Housekeeper genes) y/o en genes que controlan directamente la proliferacin celular (Gatekeeper genes). La hiptesis aceptada del origen de la inestabilidad cromosmica, se inicia por el proceso conocido como acortamiento de los telmeros (determinado por la ausencia de secuencias TTAGGG). Este fenmeno compromete a los extremos terminales de los cromosomas que quedan desprotegidos provocando la formacin de anillos y cromosomas dicntricos. Estas alteraciones cromosmicas pueden originar, en la siguiente divisin, puentes anafsicos que daran lugar a nuevas roturas cromosmicas (alteraciones estructurales) y/o induciran fallos en la cariocinesis como clulas binucleadas y mitosis multipolares en la siguiente divisin (alteraciones numricas). Se inicia as el caos cromosmico que define la inestabilidad cromosmica. Las mutaciones cromosmicas se clasifican, por tanto, en:

Mutaciones numricas; pueden ser causadas por prdida o ganancia de unos pocos cromosomas en metafase/anafase (aneuploida) o por divisiones multipolares o errores en la cariocinesis asociadas con prdidas y ganancias de gran nmero de cromosomas y estructura de centrosomas.

Mutaciones estructurales; Las inversiones y las translocaciones pueden causar rupturas en los genes supresores de tumores, fusionar genes que producen protenas cancergenas o mover genes a nuevas ubicaciones, donde quedan bajo la influencia de diferentes secuencias reguladoras. Un incremento en el porcentaje de mutaciones cromosmicas resulta en una elevada frecuencia de otras anomalas, algunas de ellas pueden promover la proliferacin de las clulas tumorales y su viabilidad. Este elevado nmero de mutaciones cromosmicas parecen ser un prerrequisito para el proceso oncogentico -inactivacin de genes supresores de tumor y amplificacin de oncogenes-. En cualquier caso, el total de alteraciones cromosmicas es proporcional al riesgo de metstasis

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MUTACIONES GENTICAS: http://healthlibrary.epnet.com/GetContent.aspx?token=0b21bdaa-d1b7-47ef8d3c-c6c194a26fe8&chunkiid=126524 Las mutaciones son cambios en la composicin de un gen, y pueden ocurrir de varias formas. El tipo ms simple de mutacin involucra un cambio en una sola base junto con la secuencia de un gen en particular; muy parecido a una falta de ortografa en una palabra. En otros casos, se pueden agregar o eliminar una o ms bases. Algunas veces, se repiten, eliminan, o mueven accidentalmente grandes segmentos de una molcula de ADN. Como los genes normales, los genes mutados dirigen la produccin de varias protenas que controlan el comportamiento celular. Algunas veces, estas protenas controlan otros genes al encenderlos o apagarlos, de esa manera dando como resultado cambios en la manera en la que una clula funciona o se reproduce por s misma. En la clula mutada, con frecuencia estas protenas estn alteradas o sobre expresadas estructuralmente. Se cree que estos cambios en la produccin de protenas son responsables de muchas de las caractersticas de la clula cancerosa, como el crecimiento celular descontrolado o la prdida de inhibicin por contacto. Tambin pueden afectar la sensibilidad de la clula a la quimioterapia o radiacin. Existen dos categoras generales de las mutaciones genticas: y y Mutaciones hereditarias Mutaciones adquiridas

Las mutaciones hereditarias son heredadas de los padres, y por lo tanto, existen prcticamente en todas las clulas del cuerpo. Las mutaciones hereditarias se transmiten de generacin en generacin y se cree que son la causa de slo un pequeo porcentaje de casos de cncer. En general, el cncer no se considera una enfermedad hereditaria debido a que del 80% al 90% de los casos de cncer ocurren en personas sin antecedentes familiares considerables de cncer. La presencia de una mutacin gentica particular vinculada con el cncer no garantiza que usted contraer ese cncer, pero podra incrementar su riesgo sustancialmente. Por ejemplo, se cree que aproximadamente el 5% de los casos de cncer de seno se deben a herencia de uno o ms genes de susceptibilidad al cncer de seno (llamadas mutaciones BRCA) que se transmiten de una generacin a la siguiente. Las mutaciones adquiridas ocurren cuando el ADN en una clula cambia durante la vida de una persona. Esto puede ser causado por la exposicin a factores ambientales (carcingenos) como la radiacin o los qumicos txicos, o quizs, incluso como consecuencia del proceso de envejecimiento. Debido a que estas mutaciones no son hereditarias, no se pueden transmitir de generacin en generacin.

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MUTAGNESIS http://healthlibrary.epnet.com/GetContent.aspx?token=0b21bdaa-d1b7-47ef8d3c-c6c194a26fe8&chunkiid=126524 La mutagnesis hace referencia al proceso por el cual los genes mutan. Las mutaciones pueden ser causadas por agentes que daan al ADN, como los subproductos del cigarro, y la radiacin. Tambin pueden ser causadas por errores espontneos que ocurren durante la replicacin del ADN que precede a la divisin celular. Por ejemplo, como aprendi anteriormente, los factores de crecimiento y los factores inhibidores de crecimiento desempean importantes funciones en la regulacin del crecimiento celular. Si ocurre una mutacin gentica durante la replicacin de ADN que interrumpe la produccin de un factor particular de crecimiento, o que disminuye la sensibilidad celular a ella, el equilibrio entre la produccin celular y se interrumpe la apoptosis. Este tipo de mutacin gentica, en efecto, est cambiando el ndice de divisin celular al alterar el nmero o comportamiento de las protenas responsables de los factores reguladores de crecimiento. Existen tres categoras principales de mutaciones genticas causantes de cncer: y y y Oncogenes Genes supresores de tumores genes de reparacin de ADN

Los ONCOGENESson formas anormales de los genes que regulan el crecimiento celular. Los oncogenes contribuyen al desarrollo de cncer al dar instrucciones a las clulas para que produzcan protenas que estimulen en crecimiento y divisin celular excesivos. Un gen denominado gen ras, por ejemplo, es responsable de producir la protena ras. La protena ras regula la divisin celular. Generalmente, en clulas sanas, el gen ras est inactivo y no desencadena la produccin de la protena ras. Sin embargo, en clulas cancerosas, el gen se activa (a causa de mutaciones adquiridas) e indica que las clulas se dividan incluso cuando no deberan. En aproximadamente el 25% de todos los casos de cncer, el gen ras est mutado. Otro ejemplo de actividad oncognica incluye la produccin de quinasa proteica, enzimas que ayudan a regular muchas actividades celulares, incluso el inicio de la divisin celular. Varios tipos de cncer (p. ej., cncer de vejiga, cncer de seno, leucemia mieloctica crnica [CML]) contiene enzimas de protena quinasa alteradas estructuralmente. Cuando se sobre producen o alteran, las quinasas estimulan la divisin celular continua. La Imagen 2 ilustra las diferencias entre genes normales y oncogenes.

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Imagen: oncogenes Al producir versiones anormales o cantidades de factores de crecimiento celular, los oncogenes causan que un camino de sealamiento de crecimiento celular se vuelva hiperactivo. Podra ser til pensar que el camino de control de crecimiento es similar al acelerador en su auto. La presencia de un oncogen es como tener su acelerador atorado a la tabla del suelo, causando que la clula crezca y se divida continuamente. Los GENES SUPRESORES DE TUMORES son genes normales cuya ausencia puede provocar cncer. Normalmente, los genes supresores de tumores le dan instrucciones a las clulas para producir protenas que impidan el crecimiento y divisin celular. Debido a que los genes supresores de tumores codifican para protenas que desaceleran el crecimiento y divisin celular, la prdida de tales protenas permite que una clula crezca y se divida en una manera descontrolada. Usted puede pensar que los genes supresores de tumores son como el pedal de freno en su auto. Es probable que la prdida de la funcin de un gen supresor de tumores sea como no tener frenos porque permite que las clulas crezcan y se dividan continuamente. La imagen 3 ilustra las diferencias entre genes normales y genes supresores de tumores.

Imagen: diferencias entre genes supresores de tumores y genes normales

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Un gen supresor de tumores particular codifica una protena denominada p53 que puede desencadenar apoptosis (propiamente la muerte celular). En clulas que se han sometido a dao de ADN, la protena p53 acta como un pedal de freno y detiene el crecimiento y divisin celular. Si no se puede reparar el dao, la protena p53 eventualmente inicia el suicidio celular, de esa manera previniendo que la clula daada genticamente crezca fuera de control. Los genes mutados p53 permiten que las clulas con ADN normal sobrevivan y se dividan. Las mutaciones se pasan de las clulas hijas durante el proceso de divisin celular, incrementando el riesgo de desarrollar cncer. El gen p53 est defectuoso en la mayora de los casos de cncer. Los GENES DE REPARACIN DE ADN codifican protenas que normalmente funcionan para corregir errores que inevitablemente ocurren durante la replicacin de ADN. Las mutaciones en los genes de reparacin de ADN pueden conllevar a una incapacidad de reparar efectivamente el ADN, lo cual a su vez, podra permitir mutaciones subsecuentes en genes supresores de tumores y que se multipliquen los oncogenes. Las personas que padecen una condicin llamada xerodermiapigmentosa, por ejemplo, han heredado un defecto en un gen de reparacin de ADN. Como resultado, no pueden reparar efectivamente el dao al ADN que ocurre normalmente cuando las clulas cutneas son expuestas a la luz solar. Por lo tanto, las personas con esta condicin tienen ndices anormalmente altos de cncer cutneo a causa de un ndice anormalmente alto de dao no corregido del ADN. Algunas formas de cncer de colon hereditario tambin involucran defectos en la reparacin de ADN. La Imagen 4 ilustra los efectos de los genes de reparacin de ADN.

Imagen: genes de reparacin de ADN El cncer rara vez involucra una sola mutacin. Los investigadores creen que la mayora de los tipos de cncer resultan de una acumulacin de mutaciones que involucran oncogenes, genes supresores de tumores, y genes de reparacin de ADN. Segn esta teora, las clulas cancerosas se crean exitosamente slo cuando los frenos (genes supresores de tumores) se liberan justo cuando los aceleradores (oncogenes) se presionan, y todo mientras el mecnico no est disponible para reparar las partes daadas.11

Adems, debido a que las clulas cancerosas son especialmente propensas a defectos congnitos, cada generacin sucesiva de clulas que se dividen rpidamente tiende a producir mutaciones adicionales. Durante el tiempo que tarda para que una sola clula transformada prolifere en un tumor identificable (aproximadamente un billn de clulas), un enorme nmero de mutaciones genticas ha producido una masa altamente variada de clulas anormales. La Imagen 3 ilustra cmo las mutaciones mltiples eventualmente podran conllevar a un tumor canceroso.

Imagen: genes supresores de tumores, y divisin y crecimiento celular

2.3

Tipos De Oncogenes

http://www.biocancer.com/journal/593/23-tipos-de-oncogenes -Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la insercin del provirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacin oncognica y su mecanismo de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales en la clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndrome leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de clulas T.12

-Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: losherpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, loshepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma lospapilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix ,anorrectales, esfago y piel.

-Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn. En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimiento fbroblstico.

-Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas: Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11. En el 75% de los linfomas Burkittse produce tambin una translocacin que contiene el oncogn c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulacin de c-myc y el aumento de proliferacin celular. Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).

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-Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis. receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB. receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms. receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk. Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de replicacin celular.

2.4

Niveles De Actuacin De Los Oncogenes

http://www.biocancer.com/journal/594/24-niveles-de-actuacion-de-losoncogenes Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin celular. Esto es: -Como factores de crecimiento: En condiciones normales stos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo al interior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del tejido conectivo. Cuando c-sis est mutado se convierte en el oncogn v-sis, induciendo una proliferacin celular incontrolada. -Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los ms estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una protena transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porcin exterior del receptor. Esta activacin desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la clula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.

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-Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la clula hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir,por tanto, distintas quinasas as como enzimas que generarn segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son protenas capaces de fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisin de la seal al ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresin de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas protenas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican la seal hacia el ncleo son src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular incontrolada.

-Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos factores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en las clulas quiescentes y tras la activacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena c-myc funciona como un factor de transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferacin persistente.

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III.

GENES SUPRESORES

http://www.biocancer.com/journal/595/3-genes-supresores Ya hemos comentado que en la regulacin de la proliferacin celular intervienen genes que estimulan el proceso, denominados protooncogenes, y genes que controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo, a los que denominamos genes supresores. Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionantes, favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis, al no existir un control de la proliferacin celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncognica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulacin, producindose una proliferacin descontrolada que puede conducir a la formacin de tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con carcter recesivo. Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que slo se necesita una mutacin en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad. Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes supresores son similares a los descritos para los oncogenes. Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

3.1 Gen Del Retinoblastoma http://www.biocancer.com/journal/596/31-gen-del-retinoblastoma Fue el primer gen en el que se descubri su relacin con el cncer. Este gen se encuentra en el cromosoma 13 banda q14. Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de bloquear el ciclo celular ante una lesin del DNA. pRB se une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin del ciclo celular. La actividad de pRB es dependiente de fosforilacin/defosforilacin, de manera que quinasas y ciclinas que activen su fosforilacin van a inhibir su funcin, mientras que los que inducen su defosforilacin van a favorecer su accin de bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilacin de pRB estn los complejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2.

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Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin puntual, por deleccin, por sustitucin) se favorecer la proliferacin incontrolada de la clula. No slo la mutacin provoca este efecto, sino que en presencia de infeccin viral por HPV, ste produce una protena, E7, que se une a la protena del gen RB bloqueando su unin a E2F, impidiendo tambin la detencin del ciclo celular en casos de alteracin del DNA. De esta manera, la clula continuar proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado.

Imagen: Alteracin en el funcionamiento de p53 y pRb mediado por las protenas E6 y E7 del HPV

La alteracin de la funcin de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y algunas leucemias. El porcentaje es diferente segn la localizacin tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que est presente casi en el 100% de los casos (retinoblastomas y microcticos) su papel es primordial, mientras que en otros en los que slo aparece en un 30% (mama, vejiga) la alteracin de la funcin de pRB es slo parte del complejo proceso de carcinognesis.

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3.2

Gen P53

http://www.biocancer.com/journal/597/32-gen-p53 Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado normal es la de regulacin del ciclo celular ante un dao del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin del genoma". Cuando el DNA se daa, el P53 se acumula en el ncleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (checkpoint) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparacin. P53 va a inducir la sntesis de protenas inhibidoras de los complejos ciclinaCDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se repara se induce la apoptosis de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de la protena P53 produce inestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la proliferacin o activar la apoptosis, cuando est comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para completar la carcinognesis (figura 3). Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que se cambia un aminocido. El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con diseminacin y metstasis.

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La prdida de funcin de P53 tambin puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivacin de la protena como en el carcinoma de cervix. En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protena E6, que promueve la proteolisis de la protena P53 con prdida de la funcin de la misma. Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el sndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia autosmica dominante. En este sndrome un alelo est inactivado en la lnea germinal, por lo que slo requiere una mutacin somtica en el alelo restante para que aparezca un tumor. Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica, se es el P53. Al no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendra que introducir ese fragmento en las clulas del organismo, para que pueda realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems sirve como "dosmetro molecular" al observarse su mutacin tras la actuacin persistente de carcingenos.

3.3 Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cncer De Mama Y Ovario http://www.biocancer.com/journal/598/33-genes-de-susceptibilidad-dedesarrollar-cancer-de-mama-y-ovario Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes: -BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un riesgo elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo en relacin con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en cnceres de mama espordicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cncer de prstata. -BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de mama de aparicin precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cncer de mama, aunque tiene menos relacin con el cncer de ovario que la alteracin de BRCA1. La inhibicin de la expresin de dichos genes en lneas celulares sugiere su papel como genes supresores de tumores.

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3.4

Gen Del Tumor De Wilms

http://www.biocancer.com/journal/599/34-gen-del-tumor-de-wilms Este tumor peditrico afecta a 1/10.000 nios. Existen dos tipos: -WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos. -WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado sndrome de Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los sntomas previos. Ambos genes se lesionan por delecciones.

3.5

PoliposisColnicaAdenomatosa

http://www.biocancer.com/journal/600/35-poliposis-colonica-adenomatosa Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen responsable es el APC, que se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como delecciones, sustituciones de aminocidos y prdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero slo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cncer de colon familiar.

3.6

Gen Mcc (mutated In Colon Cancer)

http://www.biocancer.com/journal/601/36-gen-mcc-mutated-in-colon-cancer Es un gen que se encuentra tambin en el cromosoma 5q21. Se han observado mutaciones en este gen en el cncer de colon espordico.

3.7

Gen Dcc (deleted In Colon Cancer)

http://www.biocancer.com/journal/602/37-gen-dcc-deleted-in-colon-cancer Este gen se encuentra en la banda 18q21. La protena que codifica el DCC tiene propiedades de adhesin celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesin y/o invasin. En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas en la banda 18q21, asocindose en estos casos a una mayor tasa de metstasis y menor esperanza de vida. En estos casos se emplea una quimioterapia ms agresiva. Al tratarse de una deleccin del gen estos pacientes seran candidatos a terapia gnica incorporando la regin de DNA que falta.20

3.8

Oncogenes Asociados A Neurofibromatosis

http://www.biocancer.com/journal/603/38-oncogenes-asociados-aneurofibromatosis

En algunos casos el descubrimiento de genes relacionados con algn cncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular. Un buen ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen. Se pudo descubrir as un gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba produca un fenotipo clnico de manchas caf con leche, neurofibromas, ndulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposicin para los neurofibrosarcomas, feocromocitoma y gliomas. La transmisin es autosmica dominante. El gen responsable se denomin NF-1 y su protena, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-oncogn ras. La neurofibromina es una protena activadora de la GTPasa que normalmente acta convirtiendo ras desde su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando est alterada su funcin, se produce un crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posicin de encendido (activa). La mutacin que se ha observado en NF1, es una mutacin dominante acompaada de la prdida del alelo que queda, similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce lamutacin en ambos alelos del gen la clula comienza su crecimiento descontrolado. En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acstico, el gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la unin de protenas de membrana, siendo su funcin oncosupresora. En el 50% de los casos su alteracin se produce debido a la aparicin de nuevas mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisin autosmica dominante, con un 95% de probabilidad de desarrollar schwannomas bilaterales acsticos.

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FARMACOGENETICA http://www.cog.es/servicios/gentica-y-biologa-molecular La lnea de farmacogentica hace referencia a aquella variacin en el ADN de carcter predictivo, es decir, si bien no estn implicadas en el desarrollo tumoral, si afectan a la respuesta a tratamientos como la quimioterpia convencional, las terapias dirigidas o la radioterapia. Quimioterpica convencional A pesar de realizar un diagnostico correcto y someter al paciente a la terapia indicada, en ocasiones, la respuesta no es la que cabra esperar, ya que el perfil gentico del paciente y del tumor son distintos entre individuos y entidades, respectivamente. Muchos de los pacientes con una lesin tumoral son tratados con una combinacin de frmacos quimioterpicos. Al igual que con cualquier frmaco, unos pacientes pueden responder mejor que otros, o tener ms efectos secundarios que otros. Estas diferencias en la respuesta y la toxicidad, pueden ser en gran parte debida a esas posibles variaciones en los genes implicados en lo que el cuerpo hace con el frmaco . El estudio de las variaciones de cada individuo, podra ayudar a saber si el frmaco va a ser ms o menos efectivo o va a producir ms o menos efectos secundarios en ese paciente concreto. Por el momento, estos estudios estn en fase de investigacin. Nuestro propsito es contribuir a conocer si ciertas variantes, en ciertos genes, pueden orientar al mdico, a mejorar la calidad del tratamiento, adaptndolo a cada paciente. La mayora de las drogas anti-tumorales clsicas son poco especficas, es decir, afectan tanto a las clulas normales como tumorales ya que el genoma de ambos tipos celulares difiere sutilmente, lo cual, limita el rango eficacia toxicidad de las dosis teraputicas. Los diversos estudios han demostrado que el estudio del patrn gentico de la neoplasia se correlaciona con el comportamiento clnico y la respuesta al tratamiento. Terapias dirigidas Durante dcadas, el tratamiento del cncer se ha basado en distintos agentes con una caracterstica comn, son quimioterpicoscitotxicos. Estos frmacos actan inhibiendo la divisin celular: As, las clulas diana de estas terapias son las clulas en divisin activa, es decir, las clulas neoplsicas y ciertas clulas normales que se dividen rpidamente (pelo, epitelio gastrointestinal, mdula sea...). Como resultado, los pacientes pueden sufrir alopecia, sntomas gastrointestinales y mielosupresin.22

En la ltima dcada, la terapia del cncer ha experimentado un cambio drstico. Aunque las terapias citotxicas convencionales siguen siendo el tratamiento de eleccin, las terapias dirigidas forman parte del tratamiento de muchos tipos de cncer. Desde el 2000, la FDA (U.S. Food and DrugAdministration) ha aprobado quince frmacos que actan como terapias dirigidas frente a solo cinco agentes quimioterpicos convencionales. Las terapias dirigidas han ampliado el concepto de terapias individualizadas ya que estos tratamientos pueden ser eficaces en aquellos pacientes cuyos tumores tienen una diana molecular especfica, reflejo de las peculiaridades genticas de la neoplasia, pero no en ausencia de esta. En la actualidad, el servicio de Gentica realiza muchos de los estudio asociados a respuesta a tratamiento con terapias dirigidas aprobadas por al EMEA (European Medicines Agency). ENFERMEDADES GENTICAS HEREDITARIAS Las enfermedades hereditarias son un conjunto de enfermedades genticas cuya caracterstica principal es su supervivencia de generacin en generacin, transmitindose de padres a hijos y as sucesivamente. Puede existir confusin sobre la definicin de estas enfermedades hereditarias con las enfermedades congnitas o genticas. Las enfermedades congnitas son aquellas que se adquieren en el nacimiento, por lo general producidas durante la gestacin o bien en el mismo parto. Por su parte, las enfermedades genticas son aquellas que se producen por alteraciones en el ADN pero no necesariamente son heredadas, como pueden ser ciertos tipos de cncer. Para introducirnos en el mundo de las enfermedades hereditarias, debemos conocer cmo funciona la informacin gentica que transmitimos a nuestros hijos. Todas las clulas menos los gametos (clulas reproductoras, vulos y espermatozoides) contienen 23 pares de cromosomas. Un cromosoma de cada par se hereda del padre y otro de la madre. Uno de estos pares cromosmicos determina el sexo del individuo y por ello se les llama cromosomas sexuales. Los varones tienen un cromosoma Y heredado del padre y un cromosoma X heredado de la madre. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de cada progenitor. Los 22 pares restantes se denominan autosomas. Cada uno de los cromosomas de un par son cromosomas homlogos; estos cromosomas no son copias idnticas, cada uno se hereda de un progenitor.

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As se da paso a la formacin del nuevo ser, que poseer ciertas caractersticas de los padres y al mismo tiempo, las suyas propias, lo que resultar en un ser tericamente mejorado a sus predecesores. De estos genes que se transmiten por los padres, es donde puede ir la informacin de una enfermedad de los progenitores. Segn el modo de transmisin, se distinguen las enfermedades hereditarias dominantes autosmicas, las enfermedades hereditarias recesivas autosmicas y las enfermedades hereditarias ligadas al sexo. Pueden o no ser congnitas, manifestndose en este ltimo caso durante la adolescencia o la edad madura. TCNICAS ANALTICAS Para poder realizar los estudios de gentica molecular es fundamental obtener el cido nucleico, ADN o ARN, sobre el que vamos a realizar el estudio. El ADN se encuentra en el interior de la clula, en un orgnulo denominado ncleo, dentro del cual est empaquetado con protenas. Para poder trabajar con el ADN es fundamental extraerlo de las clulas y limpiarlo o eliminar las protenas a las que esta unido. Dependiendo del tipo de muestra biolgica (fluidos biolgicos, tejido fijado e incluido en parafina, pelo...) se procesa mediante distintos sistemas. Una vez obtenido el cido nucleico se realizan los estudios propiamente dichos. Las tcnicas analticas son muy diversas. El Laboratorio de Gentica Molecular y Radiobiologa del Centro Oncolgico de Galicia se ha centrado en tcnicas de citogentica convencional (FISH...) y gentica molecular (PCR convencional y en tiempo real, Southerblot, secuenciacin...). El conjunto de estas tcnicas ofrece una visin global de las alteraciones del tumor ya que son complementarias no excluyentes, es decir, dependiendo de la fase de la enfermedad o situacin del paciente interesa realizar el estudio de las alteraciones con una o ms tcnicas. El tipo de muestra va a depender del tipo de estudio que se va a realizar. Los estudios oncogenticos en cnceres espordicos requieren la propia muestra del tumor (tejido fijado e incluido en parafina, congelado o fresco), ya que las clulas neoplsicas son la nicas que portan las alteraciones genticas que actan como marcadores diagnsticos, pronsticos y predictivos de la enfermedad. El resto de clulas normales que conforman el conjunto del tumor no comparten dichas alteraciones con las clulas malignas.

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Los estudios de farmacogentica se van a realizar bien en sangre perifrica o en el tumor dependiendo del tipo de marcador biolgico a analizar. En general, los estudios de farmacogentica para respuesta toxicidad a quimioterpicos convencionales o agentes fsicos se suelen realizar en sangre perifrica. Por el contrario, los estudios farmacogenticos de respuesta a terapias dirigidas hay que realizarlos en el tejido neoplsico. Los estudios de enfermedades genticas hereditarias o cnceres familiares se realizan habitualmente en sangre perifrica ya que al ser una anomala gentica heredada de los progenitores, es decir, en lnea germinal, la portan todas las clulas somticas del cuerpo.

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IV. GENTICA Y CNCER: DIAGNSTICO MOLECULAR http://www.boloncol.com/boletin-15/genetica-y-cancer-diagnosticomolecular.html CNCER: ENFERMEDAD GENTICA Son necesarios varios pasos para transformar una clula normal en una clula cancerosa. La mayora de ellos, si no todos, incluyen mutaciones genticas. Dicho esto, est claro que el cncer es una enfermedad gentica en un doble sentido, biolgico y hereditario. La mayora de los genes del cncer que se conocen en la actualidad participan activamente en el control de los procesos de crecimiento y desarrollo de los diferentes tejidos. En los ltimos aos se han producido importantes avances, principalmente en el diagnstico molecular de algunos tipos de cncer y en el conocimiento de la biologa molecular del fenmeno neoplsico a nivel celular. La mayora de los cnceres comienzan de una sola clula, la cual, junto a sus clulas hijas han tenido que acumular varias mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cncer. Es bien conocido que en todos los tejidos se acumulan continuamente mutaciones a lo largo de la vida, comenzando ya desde el periodo embrionario. El que una determinada clula se convierta en cancerosa depender de varios factores, incluyendo el azar, factores ambientales o hereditarios. En definitiva, la suma de estos factores interviene en la probabilidad de que una persona desarrolle cncer o no, lo que equivale a decir que hay personas que tienen (heredan) una susceptibilidad a desarrollar ciertos tipos de cncer. Existen distintos tipos de cncer llamado "familiar", en el que hay un riesgo elevado (hasta del 50%) en los descendientes de personas afectadas.

GENES Y CNCER Los genes relacionados con el cncer pueden ser de dos tipos: a) Oncogenes, cuyas mutaciones dan lugar a una actividad alterada con un incremento en la expresin de su correspondiente protena, la cual tiene un efecto positivo en la malignizacin de la clula y b) Genes supresores de tumores, cuyas mutaciones producen una prdida en la capacidad de expresin de la protena.

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ONCOGENES Los oncogenes, inactivos en condiciones fisiolgicas, pueden ser activados por un simple cambio en un aminocido de la cadena de ADN, lo que provoca, por ejemplo, una protena alterada estructuralmente; o por la amplificacin de un gen en el cromosoma, dando lugar a varias copias de dicho gen con un aumento de su actividad; o por recombinaciones entre genes entre distintos cromosomas que activan regiones funcionales que sufren un control inadecuado en su nueva localizacin. Un ejemplo es el gen abl, que es activado por una traslocacin 9-22 en la leucemia mieloide crnica.

GENES SUPRESORES A diferencia de los oncogenes, los genes supresores de tumores estn normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la clula. Su existencia fue demostrada por Knudson, estudiando el retinoblastoma, segn su teora (hiptesis de la doble mutacin), los casos espordicos y hereditarios de dicho tumor son clnica e histolgicamente indiferenciables, pero los casos hereditarios aparecen generalmente antes y suelen ser mltiples. Esto se explica porque es preciso la prdida (mutacin) de los dos alelos (copias) de un gen principal en una clula para que se desarrolle el tumor. En el retinoblastoma hereditario una de las mutaciones se heredara de las clulas germinales de un progenitor por lo que estara presente en todas y cada una de las clulas del tejido en cuestin (retina). En este supuesto, la probabilidad de mutacin en el segundo alelo del gen es alta en una o ms clulas por lo que se desarrollaran uno o ms tumores. En los casos espordicos, las dos mutaciones en los dos alelos del gen deben ocurrir al azar en una misma clula (mutaciones somticas). Dicha coincidencia sera rara y por lo tanto los tumores espordicos son infrecuentes (aproximadamente 1 en 100.000 para el retinoblastoma) y aparecern a edades ms tardas. La aparicin de tumores mltiples en un mismo paciente sera tan poco probable que sera diagnstico de una predisposicin gentica. La hiptesis de Knudson se confirm tras la identificacin del gen del retinoblastoma en el cromosoma 13 (Rb) y la demostracin de que en el tejido tumoral del retinoblastoma las dos copias del gen Rb estaban inactivadas por una mutacin. Tambin es importante el papel de los genes supresores de tumores en cnceres espordicos. El mecanismo responsable se denomina "prdida de heterocigosis" y consiste en que la mutacin causante de la inactivacin de la segunda copia del gen va acompaada a menudo por una recombinacin o deleccin cromosmica. Al tratarse de una mutacin que abarca un importante segmento cromosmico, es relativamente fcil detectarla empleando grupos de marcadores cromosmicos que tienen 2 alelos, uno en

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cada cromosoma. El ADN del tumor se compara con el ADN de la sangre del paciente. Si se demuestra la falta de un alelo en una regin cromosmica determinada en el ADN del tumor sugiere que la prdida de los genes de dicha regin es un hecho necesario para el desarrollo del tumor e implica la presencia de uno o ms genes supresores de tumores.

PREDISPOSICIN HEREDITARIA AL CNCER Alrededor del 5-10% de los cnceres ms frecuentes (mama, ovario, colon) se acumulan en determinadas familias y son producto de lo que se denomina "susceptibilidad gentica". Los familiares de los afectados pueden llegar a tener un riesgo del 30-40% de padecer cierto tipo de cncer a lo largo de su vida. La predisposicin en estas familias se debe generalmente al efecto de un gen hereditario dominante, lo que implica que un descendiente de un progenitor afectado tiene un riesgo del 50% de heredar la predisposicin. Sin embargo la probabilidad de que un determinado gen de lugar a la aparicin de cncer puede variar en una misma familia o entre familias diferentes y depender tambin de la edad del paciente. Por lo tanto el riesgo de un individuo determinado debe contabilizarse a lo largo de muchos aos y algunos portadores de dicho gen puede que nunca desarrollen cncer. En familias en las que existen casos mltiples se puede intentar la localizacin de los genes implicados a travs de las tcnicas de ligamiento (linkage), que consiste en el estudio de la segregacin de una serie de marcadores entre los miembros de la familia, sanos y enfermos, hasta que se identifica un marcador que segrega (se hereda) con el cncer, es decir est presente en todos los afectados y ausente en todos los no afectados.

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Por otro lado, hay que contar con la ms que probable presencia de otros genes predisponentes ms comunes que tienen un menor efecto sobre la aparicin de cncer, por lo que un portador de una mutacin en dicho gen tendra un riesgo menor, quiz alrededor del 10% de desarrollar la enfermedad. Algunos cnceres familiares permiten identificar individuos de alto riesgo siendo posible realizar despistaje o incluso prevencin. En estos casos la realizacin de una historia familiar completa es fundamental. El clnico no experto que se encuentra con estos casos familiares deben buscar la ayuda del genetista. El prximo reto ser pasar de la localizacin de genes involucrados en el cncer y la posibilidad de un diagnstico molecular al conocimiento de sus funciones y la posibilidad de una terapia gnica.

Cncer espordico y cncer familiar El cncer se considera una enfermedad espordica y, en raras ocasiones, hereditaria. La principal diferencia, entre ambos es que los pacientes de canceres familiares tienen una predisposicin gentica como consecuencia de haber heredado un gen alterado de uno de los dos progenitores. El hecho de ser portador indica una mayor susceptibilidad o probabilidad de desarrollar un/os tipo/s determinado/s de tumor/es frente a la poblacin normal, es decir, la poblacin que tiene las dos copias normales de ese gen. Cuando en una misma familia se describe un grupo de tumores relacionados, en ms de un familiar o generaciones sucesivas, y a una edad temprana, aparece la sospecha de un posible componente hereditario. Estos junto con otros criterios, ms o menos flexibles, y especficos para cada tipo de cncer familiar definen este tipo de enfermedad. El estudio gentico de tumores espordicos puede aportar nuevos datos sobre el pronstico y tratamiento de ese paciente. En los tumores hereditarios, puede predecir el riesgo de aparicin.

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V.

PREDISPOSICIN FAMILIAR

http://www.cnio.es/es/programas/prog504a1.asp El Cncer Familiar y Hereditario Los cnceres son enfermedades multifactoriales debidas al efecto combinado de factores genticos y ambientales. Una pequea proporcin, se estima que entre un 5 y un 10% de todos los tumores, tiene un carcter familiar o hereditario. Los cnceres hereditarios son la consecuencia de mutaciones germinales en genes concretos que incrementan la susceptibilidad para padecer cncer. Esta susceptibilidad se transmite entre los miembros de la familia de acuerdo a distintos patrones de herencia. Se hereda la susceptibilidad a padecer cncer, lo que no implica la certeza de desarrollarlo en todos los casos. En los ltimos aos se han identificado alrededor de 40 genes implicados en otros tantos sndromes de predisposicin hereditaria al cncer y se han desarrollado tcnicas para su estudio y caracterizacin de sus mutaciones. Algunos de estos sndromes y genes aparecen en la siguiente Tabla. La identificacin de familias con posibles cnceres hereditarios es importante ya que sus miembros podrn beneficiarse de medidas eficaces no slo en la deteccin precoz, sino tambin en la prevencin de los tumores. En familias con cncer hereditario es comn observar varios casos de cncer, habitualmente del mismo tipo de cncer, que van apareciendo en una generacin y en la siguiente, que ocurren a edades tempranas (en los sndromes ms comunes, mama/ovario y colorrectal, entre los 40 y 50 aos), que cuando afecta a rganos pares pueden observarse formas bilaterales (mamas, riones, etc). Son familias en las que tambin aparecen individuos que han tenido ms de un tumor primario, o que adems del cncer presentan defectos del desarrollo. Cuando un mdico reconoce uno o varios de estos signos en una familia, debe derivarla a una Unidad de Cncer Hereditario, o en su defecto, a un servicio de Gentica Clnica o de Oncologa Clnica. Las enfermedades genticas y heredables pueden recurrir en la familia, circunstancia que conlleva nuevas responsabilidades para el profesional sanitario. La atencin a las familias con cncer hereditario requiere de especialistas en Consejo Gentico que realizarn la evaluacin individual del riesgo para cada miembro de la familia, y las determinaciones genticas oportunas. Mediante el consejo gentico los pacientes con predisposicin hereditaria al cncer reciben informacin sobre: 1) la probabilidad de presentar una neoplasia;

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2) la probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposicin al cncer y la probabilidad que tienen stos de desarrollar neoplasias; y 3) el pronstico, las estrategias de cara a la deteccin precoz y el abordaje teraputico ms apropiado. Para la valoracin de las implicaciones personales y familiares del cncer hereditario y para la toma de decisiones es muy importante que los pacientes puedan recibir apoyo psicolgico. Conocer la condicin de portador de una alteracin en un gen de susceptibilidad al cncer, tiene una profunda repercusin y no es raro observar desarreglos emocionales importantes que requieren la atencin de profesionales de la Psicooncologa. La realizacin de pruebas genticas especficas no es posible en todos los casos, ya que hay entidades en las que an no se conoce el gen responsable. El paciente debe ser informado de qu estudios genticos son las ms adecuados en su caso y qu consecuencias cabe esperar tanto de los resultados positivos como de los negativos. Los estudios genticos siempre deben realizarlos personal altamente entrenado en laboratorios de solvencia. Hay que tener en cuenta que no todas las tcnicas tienen el mismo nivel de resolucin y que la interpretacin de los resultados suele ser compleja y, en consecuencia, debe hacerla personal responsable, con una dilatada experiencia en el terreno de la Gentica y la Biologa Molecular. Otro aspecto del cncer hereditario que tiene gran impacto en las familias, es el seguimiento de los individuos a riesgo. En la prctica clnica, hoy en da, existen tres herramientas principales para el manejo de estas situaciones: a) vigilancia mdica peridica; b) quimioprevencin; y c) ciruga profilctica. La herramienta ms utilizada es la vigilancia mdica, principalmente en servicios de Oncologa Mdica. Existen recomendaciones consensuadas para la atencin de individuos con los sndromes ms frecuentes de predisposicin al cncer, como el sndrome de Cncer de Mama y Ovario Hereditarios (CMOH), los sndromes de Lynch y de Cowden, la PoliposisAdenomatosa Familiar (PAF), la Neoplasia Endocrina Mltiple o la Neurofibromatosis. Por su parte, la quimioprevencin en la mayora de las situaciones est an en proceso de investigacin. La ciruga profilctica permite la prevencin primaria y tiene aplicacin en PAF, CMOH y en menor medida en el sndrome de Lynch. Cuando no se conoce la alteracin gentica responsable del cncer en la familia, todas las personas a riesgo (habitualmente los parientes en primer grado de los afectados), estarn en vigilancia mdica estrecha. Conocer la mutacin familiar tiene ventajas, pues el seguimiento quedar restringido a los miembros de la familia que resultaron ser portadores de la alteracin.

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EL CNCER FAMILIAR Y HEREDITARIO Aunque la mayora de los canceres son enfermedades multifactoriales debidas a la interrelacin entre factores genticos y ambientales, un 10% tienen carcter familiar o hereditario, consecuencia de de mutaciones en genes que incrementan la susceptibilidad para padecer cncer. Esta susceptibilidad no implica la certeza de desarrollar el cncer en todos los casos. En los ltimos aos se han identificado alrededor de 40 genes implicados en sndromes de predisposicin hereditaria al cncer y se han desarrollado tcnicas para su estudio y caracterizacin de sus mutaciones. La identificacin de familias con posibles cnceres hereditarios es importante ya que sus miembros podrn beneficiarse de medidas eficaces no slo en la deteccin precoz, sino tambin en la prevencin de los tumores. En familias con cncer hereditario es comn observar varios casos de cncer, habitualmente del mismo tipo de cncer, que van apareciendo en una generacin y en la siguiente, que ocurren a edades tempranas (en los sndromes ms comunes, mama/ovario y colorrectal, entre los 40 y 50 aos), que cuando afecta a rganos pares pueden observarse formas bilaterales (mamas, riones, etc). Son familias en las que tambin aparecen individuos que han tenido ms de un tumor primario, o que adems del cncer presentan defectos del desarrollo. Cuando un mdico reconoce uno o varios de estos signos en una familia, debe derivarla a una Unidad de Cncer Hereditario, o en su defecto, a un servicio de Gentica Clnica o de Oncologa Clnica. Las enfermedades genticas y hereditarias pueden recurrir en la familia, circunstancia que conlleva nuevas responsabilidades para el profesional sanitario. La atencin a las familias con cncer hereditario requiere de especialistas en Consejo Gentico que realizarn la evaluacin individual del riesgo para cada miembro de la familia, y las determinaciones genticas oportunas. Mediante el consejo gentico los pacientes con predisposicin hereditaria al cncer reciben informacin sobre: 1. la probabilidad de presentar una neoplasia; 2. la probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposicin al cncer y la probabilidad que tienen stos de desarrollar neoplasias; y 3. el pronstico, las estrategias de cara a la deteccin precoz y el abordaje teraputico ms apropiado. Para la valoracin de las implicaciones personales y familiares del cncer hereditario y para la toma de decisiones es muy importante que los pacientes puedan recibir apoyo psicolgico. Conocer la condicin de portador de una alteracin en un gen de susceptibilidad al cncer, tiene una profunda repercusin y no es raro observar desarreglos emocionales importantes que requieren la atencin de profesionales de la Psicooncologa.32

La realizacin de pruebas genticas especficas no es posible en todos los casos, ya que hay entidades en las que an no se conoce el gen responsable. El paciente debe ser informado de qu estudios genticos son las ms adecuados en su caso y qu consecuencias cabe esperar tanto de los resultados positivos como de los negativos. Los estudios genticos siempre deben realizarlos personal altamente entrenado en laboratorios de solvencia. Hay que tener en cuenta que no todas las tcnicas tienen el mismo nivel de resolucin y que la interpretacin de los resultados suele ser compleja y, en consecuencia, debe hacerla personal responsable, con una dilatada experiencia en el terreno de la Gentica y la Biologa Molecular. Otro aspecto del cncer hereditario que tiene gran impacto en las familias, es el seguimiento de los individuos a riesgo. En la prctica clnica, hoy en da, existen tres herramientas principales para el manejo de estas situaciones: a. vigilancia mdica peridica; b. quimioprevencin; c. ciruga profilctica. La herramienta ms utilizada es la vigilancia mdica, principalmente en servicios de Oncologa Mdica. Existen recomendaciones consensuadas para la atencin de individuos con los sndromes ms frecuentes de predisposicin al cncer, como el sndrome de Cncer de Mama y Ovario Hereditarios (CMOH), los sndromes de Lynch y de Cowden, la PoliposisAdenomatosa Familiar (PAF), la Neoplasia Endocrina Mltiple o la Neurofibromatosis. Por su parte, la quimioprevencin en la mayora de las situaciones est an en proceso de investigacin. La ciruga profilctica permite la prevencin primaria y tiene aplicacin en PAF, CMOH y en menor medida en el sndrome de Lynch. Cuando no se conoce la alteracin gentica responsable del cncer en la familia, todas las personas a riesgo (habitualmente los parientes en primer grado de los afectados), estarn en vigilancia mdica estrecha. Conocer la mutacin familiar tiene ventajas, pues el seguimiento quedar restringido a los miembros de la familia que resultaron ser portadores de la alteracin.

SNDROMES DE PREDISPOSICIN HEREDITARIA AL CNCER A. Entidades con herencia autosmica dominante en las que la determinacin gentica influye en el manejo clnico.

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En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutacin tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cncer a lo largo de su vida. Tanto los varones como las mujeres son capaces de transmitir la enfermedad y tienen la misma probabilidad de estar afectados. Patologa Cncer de colon hereditario no polipsico (HNPCC) o sndrome de Lynch. Trastorno heredado por el cual las personas afectada tienen una probabilidad ms alta que la normal de padecer de cncer colorrectal y ciertos otros tipos de cncer; con frecuencia antes de los 50 aos de edad Cncer de mama / ovario hereditario (CMOH) Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 1 (MEN 1) Es un desorden no hereditario donde una o varios sistemas glandulares (Pncreas, paratiroides, pituitaria, adrenales y/o tiroides) est hiperfuncionantes o tienen un tumor Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 2 (MEN 2) Es un desorden no hereditario donde una o varios sistemas glandulares (Tiroides, adrenales y/o paratiroides) estn hiperfuncionantes. Poliposisadenomatosa de colon familiar. Afeccin hereditaria en la Incidencia 1/2001/1.000 Gen MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 MLH3 TGFBR 2 Locus 2p21-p22 3p21.3 2p16 2q31-q33 7p22 14q24.3 3p22

1/5001/2.500 210/100.000

BRCA1 BRCA2 MEN1

17q21.1 13q12.3 11q13

1/25.000

RET

10q11.2

1/6.0001/13.000

APC

5q21-q22

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que se forman numerosos plipos (crecimientos que sobresalen de las membranas mucosas) en las paredes interiores del colon y el recto, los cuales aumentan el riesgo de padecer de cncer colorrectal. Sndrome de PTENhamartomas. Crecimiento benigno (no canceroso) compuesto por una mezcla anormal de clulas y tejidos. Por lo general, se encuentran en el rea del cuerpo donde se presenta el crecimiento Sndrome de von HippelLindau.

1/200.000

PTEN

10q23.31

1/36.0001/45.000

VHL

3p25-p26

Trastorno hereditario, poco frecuente, en el que los vasos sanguneos crecen de modo anormal en los ojos, el cerebro, la mdula espinal, las glndulas suprarrenales u otras partes del cuerpo. Se tiene un riesgo mayor de padecer de algunos tipos de cncer. Retinoblastoma hereditario 1/13.5001/25.000

RB1

13q14.1

B. Entidades con herencia autosmica dominante en las que la determinacin gentica tiene un valor clnico potencial.

En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutacin tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cncer a lo largo de su vida. Tanto los varones como las mujeres son capaces de transmitir la enfermedad y tienen la misma probabilidad de estar afectados.Patologa Esclerosis tuberosa o Incidencia 1/30.000 Gen TSC1 TSC2 Locus 9q34 16p13.3

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enfermedad de Bourneville.

Trastorno gentico por el que se forman tumores benignos (no cancerosos) en los riones, el cerebro, los ojos, el corazn, los pulmones y la piel. Esta enfermedad puede causar convulsiones, discapacidades mentales y diferentes tipos de lesiones en la piel.Melanoma familiar Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Paraganglioma familiar. 1/10.000 1/3.500 1/40.000 Raro CDKN2A CDK4 NF1 NF2 SDHB SDHC SDHD 9p21 12q14 17q11.2 22q12.2 1p36.1-p35 1q21 11q23

Tumor poco comn que, por lo general, es benigno; se deriva de las clulas de los paraganglios. Los paraganglios son un conjunto de clulas que provienen del tejido nervioso embrional y se encuentran cerca de las glndulas suprarrenales y algunos vasos sanguneos y nervios. Los paragangliomas que se presentan en la glndula suprarrenal se llaman feocromocitomas. Aquellos que se desarrollan fuera de las glndulas suprarrenales, cerca de los vasos sanguneos o los nervios, se llaman tumores glmicos o quemodectomas.Poliposis juvenil Sndrome de BeckwithWiedemann. 1/100.000 SMAD4 BMPR1A 1/14.000 1/14.000 18q21.1 10q22.3 11p15.5

Trastorno poco comn del crecimiento por el cual los bebs son grandes al nacer y pueden desarrollar una disminucin del azcar en la sangre. Otros sntomas comunes son una lengua36

grande, rganos internos grandes y defectos de la pared abdominal cerca del ombligo. El sndrome de Beckwith-Wiedemann aumenta el riesgo de padecer de ciertos cnceres, especialmente el tumor de Wilms.Sndrome de Birt-Hogg-Dub. Raro BHD 17p11.2

Afeccin heredada por la que se producen tumores benignos en los folculos pilosos de la cabeza, el pecho, la espalda y los brazos. Las personas que padecen de este trastorno pueden tener un riesgo mayor de padecer de cncer de colon o hgado.Sndrome de Gorlin. 1/57.000 PTCH 9q22.3

Enfermedad gentica que causa una apariencia facial extraa y trastornos de la piel, los huesos, el sistema nervioso, los ojos y las glndulas endocrinas. Las personas con ese sndrome tienen un riesgo ms alto de contraer el carcinoma de clulas basales. Tambin se llama sndrome del carcinoma nevoide de clulas basales y sndrome del nevo de clulas basales.Sndrome de Li-Fraumeni. Raro TP53 17p13.1

Predisposicin hereditaria y poco frecuente de contraer cnceres mltiples; su causa es una alteracin del gen de supresin tumoral p53.Sndrome de Peutz-Jeghers. 1/120.000 STK11 19p13.3

Trastorno gentico en el que se forman plipos en el intestino y aparecen

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manchas oscuras en la boca y los dedos. El padecer de SPJ aumenta el riesgo de contraer cncer del aparato digestivo y de muchos otros tipos de cncer.Tumor de Wilms familiar 1/10.000 WT1 11p13

C. Entidades con herencia autosmica recesiva

La mayora de los individuos afectados tiene padres normales. Pueden pasar muchas generaciones sin que aparezca la anomala o el carcter que se expresa en ambos sexos y se transmite con frecuencia similar. Existe un sesgo en la seleccin de familias, slo identificamos a las uniones entre heterocigotos (fenotipo normal) cuando ya han tenido algn hijo/a afectado. Una vez que los padres han tenido un hijo con un rasgo o enfermedad recesiva, las probabilidades de que tengan otro hijo con el mismo trastorno son del 25 %.Patologa Anemia de Fanconi Incidencia 1/360.000 Gen FANCA FANCB FANCC FANCD1 FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANJ FANCL FANCM ATM RECQL3 LYST RECQL4 RECQL2 XPA XPC DDB2 Locus 16q24.3 Xp22.31 9q22.3 13q12.3 3p25.3 6p21-p22 11p15 9p13 17q22 2p16.1 11q22.3 15q26.1 1q42.1-q42.2 8q24.3 8p21-p12 9q22.3 3p25 11p11p12

Ataxia-telangiectasia Sndrome de Bloom Sndrome de Chediak-Higashi Sndrome de RothmundThomson Sndrome de Werner Xerodermapigmentoso

1/30.0001/100.000 Raro Raro Raro 1/500.000 1/250.0001/1.000.000

D. Otras entidades de predisposicin al cncer Patologa Cncer esofgico con tilosispalmoplantar Cncer gstrico familiar Carcinoma no medular de tiroides familiar Carcinoma de prstata familiar Carcinoma renal de clulas claras familiar Incidencia Gen Desconocida Desconocida CDH1 Desconocida Desconocida Desconocida Locus

16q22.1

3p?

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Carcinoma renal papilar familiar Complejo de Carney Diskeratosis congnita Sndrome linfoproliferativo ligado al X, o enfermedad de Duncan Sndrome de Sotos

Desconocida MET

7q31

Raro PRKRA1A 17q23-q24 Desconocida DKC1 Xq28 Raro SH2D1A Xq25

Raro

NSD1

5q35

CNCER: ENFERMEDAD GENTICA http://www.netdoctor.es/XML/verArticuloMenu.jsp?XML=000943 El cncer representa uno de los mayores problemas de salud pblica, tanto en los pases desarrollados como en los pases en vas de desarrollo. Si bien el riesgo de cncer en Espaa es algo ms bajo que el de otros pases de la Unin Europea, es la primera causa de mortalidad en la poblacin comprendida entre los 35 y los 64 aos, y la principal causa de aos productivos de vida perdidos. Segn un estudio reciente, cerca del 40% de los varones (ms de uno de cada tres) y un 28% de las mujeres (ms de una de cada cuatro) sern diagnosticados de cncer a lo largo de su vida. Es el cncer una enfermedad gentica? El cncer es el resultado final de la acumulacin de mltiples alteraciones genticas. Actualmente sabemos que dichas aberraciones o alteraciones genticas son la consecuencia de la activacin de unos genes especficos llamados oncogenes que actan de forma dominante, o de la inactivacin de otros genes llamados supresores de los tumores. El cncer debe ser contemplado pues como una enfermedad vinculada a alteraciones de los cromosomas de las clulas y, en muchos casos, con cierta predisposicin familiar, aunque la mayor parte de las veces se produzca de forma espordica. Podemos afirmar as que el cncer es una enfermedad gentica provocada por los cambios o mutaciones que alteran las molculas de cido desoxi-ribonuclico (ADN) encargadas de mantener y transmitir la informacin necesaria para la vida. Las clulas cancerosas escapan a los mecanismos de control que rigen la divisin, proliferacin y muerte celular. En general, las clulas tumorales se caracterizan por una divisin incontrolada que conduce a la proliferacin desordenada de clulas que crecen hasta originar un tumor.

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Por qu y cmo se transforma una clula normal en una clula cancerosa?

Se sabe relativamente poco de los mecanismos precisos que determinan que una clula normal se transforme en una cancerosa, aunque ste es un campo de la Medicina en constante evolucin y que proporciona informacin valiosa constantemente. Sabemos que hay factores que predisponen al cncer, como determinadas sustancias qumicas, las radiaciones ionizantes, algunas hormonas, determinados virus y, cmo no, cierta predisposicin gentica. Todos estos factores o agentes qumicos, fsicos o ambientales tienen en comn que afectan al material gentico, es decir, al ADN, provocando mutaciones o cambios. Se ha podido averiguar que existen unos genes implicados en la formacin del cncer, fundamentalmente de dos tipos, y que se han denominado oncogenes y oncosupresores o genes supresores de tumores. La hiptesis ms aceptada es que los tumores se originan al perder las clulas normales el control de su proliferacin celular. Existen modelos explicativos detallados de la formacin del cncer en tumores como el de colon o intestino grueso.

Es el cncer una enfermedad hereditaria?

Aunque hemos visto que el cncer es una enfermedad gentica, no significa que todos los tipos de cncer se transmitan de padres a hijos. Afortunadamente se trata slo de un pequeo porcentaje de tumores los que en realidad son hereditarios, casi siempre en relacin con genes supresores de tumores. Se ha podido constatar que determinadas familias presentan lo que se ha llamado susceptibilidad gentica tumoral, es decir, cierta predisposicin a que varios de sus miembros padezcan cncer. El estudio de ciertos oncogenes permite definir las bases moleculares de la situacin de que una persona sea portadora de un gen que predisponga a la presentacin de un tumor. El hallazgo de una predisposicin familiar en tumores tan frecuentes como el cncer de mama y el de intestino grueso ha llevado a las autoridades sanitarias a desarrollar programas de prevencin y diagnstico precoz del cncer en la poblacin con este riesgo.

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Se puede detectar la predisposicin al cncer?

Disponemos en la actualidad de diversas pruebas mdicas para la deteccin de determinadas alteraciones genticas relacionadas con distintos tumores. El objetivo de estas pruebas es identificar individuos con alto riesgo de padecer determinados tipos de cncer y que se puedan beneficiar de un diagnstico y tratamiento precoces. No son tcnicas que puedan ser aplicadas a la poblacin en general, ya que identifican bsicamente casos de tumores que se presentan de forma familiar, es decir, debe existir una susceptibilidad familiar a padecer la enfermedad. Es preciso, por tanto, identificar a los individuos de alto riesgo basndose en una adecuada historia familiar de cncer. El estudio del genotipo o mapa de genes de una persona mediante tcnicas de biologa molecular permite detectar alteraciones relacionadas con la naturaleza del tumor y definir el carcter del cncer. De esta forma se pueden estudiar los dos cnceres en los que con mayor frecuencia se aprecia una susceptibilidad familiar: el cncer de colon o intestino grueso (genes MSH2, MLH1, PMS1 y PMS2) y el de mama y ovario hereditarios (genes BRCA1 y BRCA2).

Se puede prevenir el cncer?

Existen evidencias o pruebas slidas que demuestran que el cncer es una enfermedad que se puede prevenir en muchos casos. Se estima que aproximadamente dos de cada tres de las muertes por cncer estn asociadas al consumo de tabaco, la dieta, la obesidad y la falta de ejercicio, que podran ser reducidas con acciones en los planos individual y social. El riesgo acumulado en la vida debido a los componentes gentico-hereditarios del cncer, incluyendo los genes asociados al cncer de mama y ovario, de colon y el melanoma de la piel, apenas representa menos del 5% de los casos de cncer. Por esa razn, reducir el riesgo de enfermar y morir de cncer requiere intensificar los esfuerzos para eliminar los cancergenos o sustancias que favorecen o predisponen al cncer, especialmente el tabaco, promover los hbitos de vida que protegen frente al cncer (hbitos saludables), extender a la poblacin las medidas ms eficaces de diagnstico temprano y profundizar en el conocimiento sobre la susceptibilidad gentica que hemos comentado.

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VI.

AVANCES EN ONCOLOGA

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S037848352005000800001&script=sci_arttext&tlng=en Avances tecnolgicos en los tratamientos con radioterapia Desde la utilizacin de los Rx para el tratamiento del cncer hace ms de un siglo hasta nuestro das, se ha recorrido un largo camino con distintas etapas ms o menos afortunadas, pero an as de todas ellas se ha obtenido un gran aprendizaje, aportando las bases necesarias para alcanzar el desarrollo actual. As pues, en los ltimos aos los progresos llevados a cabo en el campo informtico, el gran desarrollo de la tecnologa de la imagen as como el gran conocimiento de la bases moleculares del cncer, han conducido a la Oncologa Radioterpica a ser una teraputica mucho ms eficaz frente al cncer y el concepto bsico del tratamiento radioterpico de administrar la dosis prescrita en el tumor causando los mnimos daos posibles en el tejido normal sigue siendo vlida, pero este concepto hoy es mucho ms amplio pues, aunque las radiaciones ionizantes pueden controlar la enfermedad locorregional y por tanto curar a un grupo determinado de pacientes, el uso de las mismas asociadas a otras teraputicas como son los citostticos, citoprotectores o terapias biolgicas, abre un nuevo camino muy esperanzador en el control de la enfermedad cancerosa. Todo este desarrollo ha obligado al Onclogo Radioterpico a tener un vasto conocimiento, no slo de lo que le es propio como es la Oncologa, sino de la fsica de las radiaciones, la radiobiologa, los mecanismos moleculares de la accin de la radiaciones ionizantes y de su interaccin con otros frmacos. Aunque el tratamiento radioterpico se utiliza de forma locorregional en la enfermedad neoplsica, se ha demostrado que no slo ha contribudo a la mejora de este control sino que adems ha mejorado la supervivencia de los pacientes, como en el cncer de cabeza y cuello, mama, crvix, etc. As mismo, ha contribudo de forma eficaz a mejorar la calidad de vida de los pacientes en el caso de que no sean curables. En los ltimos diez aos la Oncologa Radioterpica moderna ha progresado en tres direcciones fundamentalmente: avances tecnolgicos, mejora del ndice teraputico y el gran conocimiento de la biologa molecular y la aplicacin de la terapia biolgica, aunque este ltimo concepto podra ser includo dentro de la mejora del ndice teraputico. Dentro del primer grupo podramos incluir los sistemas de inmovilizacin, la aplicacin de la simulacin virtual y planificacin tridimensional; los mejores sistemas de control de calidad llamados de imagen portal, el uso ordinario de la radioterapia conformada tridimensional y su mximo desarrollo en lo que denominamos modulacin de intensidad de dosis (IMRT); los mejores sistemas de braquiterapia de alta tasa y tasa pulsada; la introduccin en un gran nmero de localizaciones tumorales de la radioterapia intraoperatoria con una mejor

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explotacin de los tiempos de la aplicacin teraputica y las tcnicas de radiocirugia y radioterapia estereotxicaintra y extracraneal. Dentro del segundo grupo, mejorar el ndice teraputico, esto se ha basado fundamentalmente en el conocimiento radiobiolgico, dando lugar al uso de alteraciones en el fraccionamiento clsico tratando de adaptar el mismo a la biologa celular tumoral. Tambin el uso de radiosensibilizadoresradioprotectoresquimioterpicos, hipertermia, fototerapia y partculas pesadas ha contribudo a mejorar este campo. Y en tercer lugar, no por ser la menos importante, ha nacido una nueva va de desarrollo, derivada del conocimiento de los fenmenos moleculares que suceden tras una irradiacin, tanto en la clula como en el medio intercelular, y que utiliza nuevos blancos que pueden intervenir tanto en la reparacin de las lesiones provocadas en el ADN como en la regulacin de la apoptosis. En este conjunto de avances tecnolgicos habra que destacar, por su importancia, la incorporacin de las imgenes de tomografa axial computerizada (TAC), de Resonancia Magntica (RM) y de la tomografa por emisin de positrones (PET), as como las tcnicas de fusin de imagen que permiten un mejor conocimiento anatmico pudiendo describir con mayor exactitud el volumen tumoral, as como los rganos de riesgo que van a ser blanco de la irradiacin. La utilizacin de estas imgenes tridimensionales, acompaadas del desarrollo informtico, as como el uso de nuevos algoritmos de clculo han permitido desarrollar lo que denominamos planificacin tridimensional, que permite el conocimiento de la distribucin de dosis en cualquier punto del volumen blanco as como de los rganos de riesgo, pudiendo contar con una nueva herramienta, histogramas dosis volumen (HDV) que permite la comparacin de distintos tratamientos, pudiendo el Onclogo Radioterpico elegir el que considera ms eficaz. As mismo, la aplicacin de los conocimientos radiobiolgicos a los nuevo sistemas de planificacin dan lugar a nuevos conceptos como es TCP (probabilidad de control tumoral) y NTCP (la probabilidad de producir efectos secundarios en los tejidos sanos). Con el desarrollo actual del PET, as como de la RM espectroscpica, podemos obtener informacin adicional de la proliferacin celular, la actividad del metabolismo tumoral, su oxigenizacin y vascularizacin. Este conocimiento puede traducirse en la posibilidad de administrar dosis mayores en las zonas de actividad proliferativa, dando lugar a un nuevo concepto que es la inhomogeneidad de la dosis dentro de un mismo volumen. Tambin est en desarrollo lo que denominamos isodosis biolgicas, diseadas teniendo en cuenta las correcciones necesarias en funcin del coeficiente alfa/beta de cada tejido, lo que contribuir sin ninguna duda a un conocimiento mucho ms real de la distribucin de dosis. El uso generalizado de lo que denominados radioterapia conformada ha contribuido as mismo a una gran mejora de la calidad de los tratamiento radioterpicos. La posibilidad de utilizacin de las imgenes de TAC, RM y PET ha permitido la determinacin de volmenes blancos, as como de rganos de riesgo con mayor precisin, dando lugar a la realizacin de

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tratamientos muy conformados con proteccin de los tejidos sanos. La puesta en prctica de esta radioterapia conformada es posible gracias a la utilizacin de Aceleradores Lineales que disponen de colimadores multilminas, los cuales se adaptan a la forma tumoral en cada posicin de tratamiento. La sofisticacin de la radioterapia conformada es lo que hoy denominamos intensidad modulada de dosis (IMRT). Las tcnicas de intensidad modulada permiten una distribucin de dosis adaptada de forma ptima al volumen tumoral, ya que deposita la dosis por segmentos en lugar de incluir todo el volumen tumoral en el haz de irradiacin. Estas tcnicas de IMRT se pueden desarrollar en las nuevas mquinas de tratamiento llamadas de Tomoterapia, que utilizan la tecnologa del TAC, un gantry circular al que se ha acoplado un Acelerador de 6 MV y que irradia de forma continua. Estas tcnicas de intensidad modula permiten el incremento de dosis hasta niveles prohibitivos para otras tcnicas de irradiacin, mejorando el control local de algunos tumores como son prstata, cabeza y cuello, etc; pero sobre todo mejora de forma eficaz los efectos secundarios. Este tipo de tratamientos tan sofisticados son ms crticos en cuanto a los posibles errores ya que cualquier mnimo cambio en el posicionamiento del blanco puede dar lugar a un error grave en el tratamiento. As pues, es necesario un control adecuado tanto del posicionamiento del paciente como de los volmenes diseados, tanto del tumor como de los rganos de riesgo. Para llevar a cabo este tipo de control los nuevos Aceleradores Lineales disponen de tecnologa de Imagen Portal, basada en sales de silicio amorfo, que proporcionan una buena calidad de las imgenes facilitando la verificacin del tratamiento. Los Aceleradores de ltima generacin incorporan nuevas herramientas basadas en tecnologa de TAC que permite la adquisicin de imgenes volumtricas de cada sesin de tratamiento, pudiendo corregir el posicionamiento del paciente en el caso de que no coincidan las imgenes tridimensionales obtenidas en el TAC de simulacin virtual. Este mismo tipo de adecuacin al tratamiento puede ser corregido en el sistema utilizado por la Tomoterapia. La aplicacin en los tratamientos radioterpicos de mtodos estereotxicos utilizados en neurociruga ha dado lugar a un gran desarrollo en el tratamiento tanto de los tumores intracraneales como extracraneales. La utilizacin de estos sistemas mixtos de estereotaxia e irradiacin ha permitido la administracin de altsimas dosis en una nica fraccin a volmenes reducidos con tasas de control muy elevadas y proteccin de los tejidos circundantes. Este tipo de tratamiento denominado Radiociruga es posible realizarlo en Aceleradores modernos que disponen de aditamentos adecuados adaptados, as como en las Unidades denominadas Gamma Knife, cuyo sistema de irradiacin est formado por doscientas una fuentes de Cobalto-60 dispuestas convenientemente para irradiar el volumen blanco. Esta misma tecnologa permite administrar el tratamiento en varias fracciones y entonces lo denominamos Radioterapia Estereotxica Fraccionada.

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En este afn de mejorar el control local de la enfermedad con la administracin de altas dosis de irradiacin con preservacin de los tejidos sanos se ha incorporado en los ltimos aos tambin en el medio hospitalario espaol, aunque de forma restringida, lo que se denomina radioterapia intraoperatoria (RIO) que consiste en la administracin en el seno de una intervencin quirrgica de una nica y elevada dosis en el lecho quirrgico utilizando electrones de un Acelerador lineal. Esta tcnica de tratamiento que requiere una adecuada programacin as como una eficiente cooperacin entre diversos equipos de especialistas, permite adems de mejorar el control local de algunos tumores, el dar a conocer a otros especialistas la actividad de alta calidad que se lleva a cabo dentro de los Servicios de Oncologa Radioterpica. Bien es sabido tambin que la Braquiterapia ha contribudo desde sus inicios al control eficaz de gran cantidad de tumores en estadios iniciales, pero en los ltimos aos ha habido un avance sin precedentes en el campo de la tecnologa aplicada a esta tcnica. Los sofisticados nuevos equipos que utilizan fuentes de Iridio-192 monitorizados y dotados de modernos programas informticos,