PLAN

I- INTRODUCTION : 1-1- Définitions. 1-2- Intérêts. 1-3- La cellule : de la vie à la mort. 

II- ONCOGENES.

III- ONCOGENÈSE.

IV- APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

V- CONCLUSION.

I-INTRODUCTION

1-1- Définitions :

Gène normalement présent dans la cellule, promoteur normal de la croissance et de la différenciation cellulaire.

Son altération le rend oncogénique et il est

appelé «oncogène».

PROTO-ONCOGÈNE

Terme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer.

Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lorsqu’il est exprimé de façon déréglée ou lorsque sa structure est altérée, contribue à la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale.

ONCOGENE

Multiplication anarchique de cellules normales

échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication.

ONCOGENESE 

Mot latin cancer : crabe.

Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les tumeurs malignes qui s'étendent rapidement et ont tendance à se généraliser.

CANCER 

Mot latin tumere : enfler.

Nom générique donné à des productions pathologiques constituées par un tissu de nouvelle formation et distinctes de processus inflammatoires .

TUMEUR

Mot grec Apo : au loin et Ptosis : chute chute feuilles d’un arbre ou pétales de fleur. Mort cellulaire programméeProcessus physio permettant d'éliminer cellules endommagées et potentiellement dangereuses.

APOPTOSE

Arrêt irréversible de la prolifération cellulaire

SÉNESCENCE

1-2- Intérêts :

Problème de santé public : - Un des 1èrs cancers chez l’homme. - 1ère position en ce qui concerne la mortalité.

Accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque est le tabagisme.

Bonne connaissance de l’oncogenèse broncho-pulmonaire est actuellement une voie privilégiée de recherche pour une éventuelle thérapie génique.

1-3- la cellule : de la vie à la mort.

1-3-1- :

Plus petite unité capable de vie autonome et de reproduction.

Cellule humaine : Eucaryote car pourvue d’un noyau

La cellule

1-3-2- :

Comporte classiquement 4 phases :

G1 : réplication de l’ADN.

S : duplication chromosomique.

G2 : préparatrice à la mitose.

M : chromosomes repartis dans 2 cels filles.

Cycle cellulaire

Voies de signalisation cellulaire :

Cycle de division :

Signaux mitogènes : déclenchement.

Cascade de R° biochimiques : transduction.

Expression gènes dans noyau : réplication de l’ADN

1-3-3- :

Gd nbre de protéines intervenant transitoirement et dans un ordre défini.

Anomalie occasionnelle de la division : la cellule devient cancéreuse.

Intérêt d’étudier les régulateurs de la division cellulaire.

Régulation du cycle cellulaire

Protéines kinases dépendantes des cyclines CDKs :

Rôle essentiel : déclenchement, contrôle et succession harmonieuse des difftes phases du cycle.

Complexe entre : sous-unité catalytique (CDK) et sous-unité régulatrice (cycline).

Génome humain : 13 CDK et 25 cyclines.

Régulation des CDKs :

Phosphorylation/déphosphorylation.

Inhibiteurs protéiques. 

Dégradation des cyclines.

Phosphorylation/déphosphorylation :

Phosphorylation inhibitrice par kinase Wee1.

Activation par déphosphorylation par phosphatase Cdc25.

Inhibiteurs protéiques :

2 Types :

o La famille INK4 : p16 INK4A et p15 INK4B.

o La famille CIP/KIP : p27 KIP1 et p21 CIP1.

Dégradation des cyclines :

Voie de l’ubiquitine ligase E3.

Deux types d’E3 ligases :

– APC (anaphase promoting complex). – SCF (Skp + Culins+ F box).

Points de surveillance du cycle cellulaire :

Contrôle de qualité du cycle cellulaire.

Points de surveillance G1 et G2 : mieux compris au niveau moléculaire.

Points de contrôle M : en cours d’identification.

Régulation de la transition G0/G1 :

Récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases.

Protéines G de type Rho-Ras.

Autre voie importante : oncogène Myc.

Régulation de la progression en G1 :

Transcription de gènes : cyclines D et E.

Protéines de la famille du rétinoblastome : pRb.

pRb bloquent cycle cellulaire en s’associant avec E2F.

CDKs phosphorylent pRb : libération de E2F.

E2F : gènes impliqués dans la transition G1/S.

Régulation de la phase S :

Complexe et dépasse le cadre de ce chapitre.

ADN polymérase +++

Régulation de la mitose :

Comporte classiquement 4 phases :

– Prophase : CDK1/cyclineA. 

- Métaphase : CDK1/cyclineB.

- Anaphase : cdc 20, APC. 

- Télophase : APC, adh1.

Panorama des signaux

Courage !

1-3-4- :

Processus physiologique permettant d'éliminer cellules endommagées et potentiellement dangereuses.

Maintien de l'homéostasie cellulaire :

Apoptose

PLUSIEURS FACTEURS UNE SEULE VOIE

II- ONCOGÈNES

2-1-Oncogènes :

Gènes obtenus par mutation ou expression inappropriée des « proto-oncogènes » entraînant la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale.

TYPE PROTO-ONCOGENE

CANCER ASSOCIÉ

Facteurs de croissance :-Platelet Derived Growth factor-ß.

- FibroblastGF (FGF)

sis

hst1, int2

Astrocytome, ostéosarcome

Estomac, vessie, sein, peau.

Récepteurs membranaires :-Epithelial Growth factor(EGF) erb-B1 Cerveau, poumon

Protéines impliquées dans la transduction du signal :-se liant au GTP.

- non récepteur tyrosine-kinase.

ras

abl

poumon, côlon, pancréas,

leucémies

Protéines de régulation de l’activité nucléaire :- Activateurs de la transcription L- myc poumon à petites cellules

Oncogènes impliqués dans la carcinogenèse Broncho-Pulmonaire :

Oncogène Ras.

Oncogène Myc.

Oncogène Erb-B1. 

Oncogène Ras :

Ras (Rous Avian Sarcoma) : situé sur le chromosome 11.

Codant pour de petites protéines G.

Mutation ponctuelle portant sur le codon 12 : dans 15 à 27 % des adénocar bronchiques.

Oncogène Myc :

Myc (MyéloCytome) : gène situé sur le chromosome 8.

Codant pour protéines nucléaires se liant à l’ADN.

Plusieurs fonctions biologiques

2-2- Anti-oncogènes :

Deux sont clairement identifiés :

Gène TP53. 

Gène Rb. 

Gène TP53 :

Porté par le chromosome 17.

Codant pour la protéine p53.

Peut être muté ou inactivés dans cancers bronchiques non à ptes cellules et à ptes cellules.

Gène Rb :

Porté par chromosome 13.

Codant pour la protéine pRb.

Délétion du bras court du chr 13 dans 20 % des cancers non à ptes cellules mais 90 % des cancers à ptes cellules.

Mode d'activation des oncogènes :

Mutation ponctuelle. 

Activation par insertion virale.

Amplification génomique.

Translocation chromosomique.

Délétion.    

Mutation ponctuelle : 

Ex typique:mutation faux sens des gènes de la famille RAS.

Activation par insertion virale :

Virus s’insère dans ou à proximité d’un proto- oncogène activant son expression ou formant une protéine hybride.

Amplifications génomiques :

Nombre de copies du proto- oncogène fortement augmentées

Sur-expression de l’oncoprotéine.

Touche surtout les gènes de la famille Myc.

Translocations chromosomiques :

Cassure et échange entre 2 ch normaux.

Peu fréquent sauf dans LMC.

Délétion :

Copie perdue du ch.

Perte de fonction.

Grand mode d’activation des suppresseurs de tumeur.

III- ONCOGENÈSE

3-1- Facteurs carcinogènes :

40% de décès par cancer.

RR d'un fumeur est 4 à 30 fois celui du non fumeur selon la quantité fumée.

Rôle du tabagisme passif : en cours d'évaluation.

TABAC

Fumée : 4000 composé Chimique.

40 sont carcinogènes.

Affections respiratoires : - Plaques pleurales - Fibrose pulmonaire - Mesotheliome - Cancer bronchique.

Interaction amiante-tabac : RR chez un fumeur exposé à l'amiante est 53 fois celui du non fumeur.

AMIANTE

Secteurs les plus à risque :

- Industrie textile - Isolation thermique - Fabrication d’amiante-ciment

- Matériaux de friction

Métiers à risque : - Affinage. - Frittage. - Extraction.

NICKEL

Métiers à risque : - Chromage. - Tannage. - Production de pigments.

CHROME

RR serait proche de 7.

Expo professionnelle : mineurs, fondeurs de minerai et ouvriers dans production de pesticides.

Type histo : adénocarcinome.

ARSENIC

Production pendant la 1ère guerre mondiale etait à l'origine d'une augmentation de l'incidence des cancers stt trachée et bronches souches.

Types histo : épidermoïde et indifférencié à gdes cellules.

GAZ MOUTARDE

Mineurs d'uranium : risque augmenté de cancer

bronchique surtout du type histo à ptes cellules.

RADIATIONS

3-2- Étapes de la carcinogenèse :

Initiation

Mutations du gène Tp53 :o carcinome non à petite cellule (50%) o carcinome à petite cellule (70%).

Mutations du gène Ras : o adénocarcinomes (20 à 30%)o carcinomes à petites cellules (rares).

Prolifération clonale des cellules initiées.

Promoteur n'est pas cancérigène en lui même, il ne fait que favoriser et accélérer les lésions génétiques préalablement induites par l’agent initiateur.

Promotion

Progression tumorale

Deux caractères nécessaires :

perte de cohésion intercellulaire.

Production de metallo-protéases. (dégradation de mb basale)

.

Angiogénèse : apparition de nouveaux Vx pour répondre aux besoins métaboliques de tumeur.

Indispensable à la croissance tumorale et le développement des métastases.

Progression d’une Tm dormante vers un cancer invasif.

Trois acteurs de néo-angiogenèse tumorale :

Cellule tumorale : synthèse des facteurs angiogéniques (VEGF +++).

Cellule endothéliale : récepteurs mb aux facteurs angiogéniques.

Matrice extracellulaire : dégradation localisée avec migration des capillaires néoformés

Néo-angiogenèse tumorale : rupture de l’équilibre physiologique entre sécrétion des angiogéniques et perte d’expression des inhibiteurs physiologiques :

carcinome non à petite cellule et métastases

CERVEAU

GANGLIONSPERICARDE

PLEVRE

SURRÉNALE

OS

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

FOIE

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Thérapeutiques ciblées :

Cibles voies de signalisation cellulaire.

Agents médicamenteux

Anticorps monoclonaux (suffixe - mab)Protéines inhibitrices (suffixe - inib)

Différents niveaux d’action :

Bloquer la croissance des cellules cancéreuses.

Affamer la tumeur en s’opposant à la néo-angiogenèse.

Commander la mort de la cellule cancéreuse, en stimulant l’apoptose.

QUELQUES EXEMPLES

CONCLUSION

Cancer : maladie du cycle cellulaire, résultant de la survenue de mutations génétiques.

Thérapies ciblées : innovantes, efficaces, incontournables mais onéreuses