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Ômega-3: o que existe de concreto?

Dan L. Waitzberg,

Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo (FMUSP).

Livre-docente, doutor e mestre em Cirurgia pela FMUSP.

Chefe do Laboratório de Metabologia e Nutrição em Cirurgia (Metanutri), LIM 35, do

Departamento de Gastroenterologia da FMUSP

Introdução aos lipídios

A palavra lipídio é derivada do grego “lipos”, que significa gordura.

Lípides são compostos necessários para funções orgânicas bioquímicas,

estruturais e regulatórias. Os lipídios são moléculas orgânicas, constituídas por

grupos de AG, ácidos carboxílicos com longas cadeias não ramificadas,

formadas por inúmeros pares de átomos de carbono unidos por ligações

simples ou duplas.

Participam da composição da membrana celular e podem modificar a

resposta imune e inflamatória. São rica fonte energética, pois fornecem em

torno de nove quilocalorias (kcal) por grama oxidada pelo processo da beta-

oxidação mitocondrial. Os AG são encontrados como componentes da

membrana ou sob a forma de triglicérides. Estes últimos são compostos de

uma molécula de glicerol esterificado a três moléculas de AG. Veja na Figura 1

o esquema do triglicéride.

Figura 1. Composição básica de um triglicéride: três ácidos graxos unidos por esqueleto de glicerol (em azul).

2

Os triglicérides são metabolizados no fígado em ácidos graxos (AG) e

glicerol, e ambos produzem energia. Quando não usados para produção de

energia, os triglicérides são reconstituídos e armazenados no tecido adiposo.

As diversas funções desses compostos estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1. Principais funções dos lipídios Fornecer energia (9,3 kcal/g), ácidos graxos essenciais e vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K)

Funcionar como estoque de combustível energético não-glicídico (95% na forma de

triglicérides), utilizado principalmente no jejum

Prover proteção mecânica (a ossos e órgãos) e manutenção da temperatura corpórea

Participar da síntese de estruturas celulares, como a membrana fosfolipídica celular

Participar da síntese de hormônios

Transportar vitaminas lipossolúveis

Funcionar como mediadores intra e extracelulares da resposta imune

Participar no processo inflamatório e no estresse oxidativo.

Tipos de ácidos graxos

Os AG podem ser classificados de acordo com o tamanho da cadeia

carbônica, o grau de saturação e a posição da primeira dupla ligação de

carbonos. A notação química usada para descrever um ácido graxo informa

seu número de carbonos, o número de duplas ligações e a posição da primeira

dupla ligação em relação ao radical metil da extremidade distal da molécula.

Ácidos graxos de cadeia longa contêm de 14 a 24 carbonos, enquanto

os de cadeia média contêm 6 a 12 carbonos e os de cadeia curta têm 2 a 4

carbonos em cada molécula. A síntese de ATP (a adenosina trifosfato, que é

energia química) por AG percorre vários passos: transporte celular de AG, seu

acoplamento com certas proteínas, sua ativação em acil-coenzima A na

presença de acil-CoA sintetase e a sua passagem pela membrana mitocondrial

interna. Os AG com longa cadeia carbônica necessitam de carnitina para

auxiliar essa passagem. E os AG de cadeia média, embora prescindam da

carnitina para a entrada na mitocôndria, têm sua oxidação dependente da

carnitina.

Os AG saturados são os que não possuem dupla ligação em suas

moléculas. Monoinsaturados possuem uma dupla ligação, enquanto duas ou

3

mais duplas ligações caracterizam os AG poliinsaturados. Quanto mais

insaturado for um ácido graxo, mais susceptível à peroxidação lipídica ele será.

O número de duplas ligações determina o ponto de fusão de um ácido graxo ou

triglicéride. Os AG saturados tendem a ser sólidos (como a manteiga) em

temperatura ambiente, enquanto os poliinsaturados são geralmente líquidos

(como o óleo de soja).

Ácidos graxos são classificados de acordo com:

O número de átomos na cadeia carbônica:

longa (14-20 átomos de carbono),

média (6-12 átomos de carbono) e

curta (até 6 átomos de carbono);

O número de duplas ligações:

saturados (sem duplas ligações),

monoinsaturados (uma dupla ligação) e

poliinsaturados (mais de uma dupla ligação);

A posição da primeira dupla ligação (Figura 2) pode ser indicada

de maneiras distintas no caso de AG insaturados. Identifica-se a

posição da primeira dupla ligação contada a partir de seu radical

metil (representada pela letra grega ômega, 1) ou a partir de seu

grupo funcional (representada pela letra delta, ).

Figura 2. Exemplo de notação de um AG de cadeia longa poliinsaturado, no caso a representação do ácido linoléico. A molécula contem dezoito carbonos na cadeia (C18) e tem duas duplas ligações (2), sendo a primeira dupla ligação localizada no sexto carbono a partir do radical metil (ômega-6).

1 Os ácidos graxos do tipo ômega-3 e ômega-6 são freqüentemente chamados, na literatura internacional, de “ácidos graxos n-3” e “n-6”, de “ácidos graxos w-3” e “w-6” ou ainda com o uso do símbolo da letra grega ômega (-3 e -6). Todas as formas estão corretas, mas, neste texto, optamos por escrever sempre “ômega”.

Número de duplas ligações

Localização da primeira dupla ligação C18 2 -6

Número de átomos de carbono

4

Necessidades de ácidos graxos

De acordo com a recomendação da Associação Americana do Coração

(American Heart Association), para um indivíduo saudável, 30% (ou menos) do

total de energia consumida deverá ser proveniente da gordura da dieta, na

seguinte proporção:

- 20 - 23% de AG poliinsaturados e monoinsaturados

- < 10% de AG saturados (para portadores de doenças coronarianas, < 7%)

- < 300 mg colesterol ao dia

As recomendações diárias de lipídios variam de acordo com a idade e

encontram-se descritas na Tabela 2.

Tabela 2. Recomendações diárias de lipídios, conforme a idade, de acordo com a literatura internacional e as Dietary Reference Intakes Faixa etária Lipídios Ômega-6 Ômega-3

Bebê 0-6 meses 7-12 meses

31 g 30 g

4,4 g 4,6 g

0,5 0,5

Prematuro

Nascimento-7o dia 7o dia-saída da UTI Até 1 ano após saída da UTI

0,5-3,6g/kg de peso corpóreo 4,5-6,8g/kg de peso corpóreo 4,4-7,3g/kg de peso corpóreo

Criança

1-3 anos 4-10 anos 4-8 anos

30-40% do VCT* 25-35% do VCT*

7 g 10 g

0,7 g 0,9 g

Grávidas Até 50 anos

13 g

1,4 g

Lactantes Até 50 anos

13 g

1,3 g

Adulto 11-18 anos 19-65 anos 9-13 anos (homem/mulher) 14-18 anos (homem/mulher) 19-50 anos(homem/mulher) > 50 anos(homem/mulher)

25-35% do VCT* 20-35% do VCT*

12/10 g 16/11 g 17/12 g 14/11 g

1,2/1,0 g 1,6/1,1 g 1,6/1,1 g 1,6/1,1 g

Idoso > 65 anos

20-35% do VCT

14/11 g

1,6/1,1 g

*Considera-se o VCT (valor calórico total) pela fórmula de Harris e Benedict; para idosos, considerar uma redução das necessidades energéticas (2 a 4% por década) em função do declínio da atividade física e da massa corporal metabolicamente ativa.

5

Recentemente a ISSFAL (International Society for the Study of Fatty

Acids and Lipids) publicou relatório sobre a ingestão recomendada de AGPI

para adultos saudáveis. Nesta recomendação nota-se a preocupação em

estabelecer quantidade de ingestão de ácidos graxos essenciais (AG linoléico e

linolênico), de ácido eicosapentaenóico (EPA) e de docosahexaenóico (DHA):

1. Ingestão adequada de ácido linoléico (ômega-6): 2% do total de energia;

2. Ingestão saudável de ácido linolênico (ômega-3): 0,7% do total de energia;

3. Para manutenção da saúde cardiovascular, ingestão mínima de EPA e

DHA combinados: 500 mg/dia.

Fontes de ácidos graxos na dieta oral

Os AG essenciais são encontrados em vegetais, em particular o linoléico

no milho, girassol, açafrão, enquanto o linolênico pode ser encontrado na soja,

na semente de colza (rapeseed), borragem e semente de linhaça. EPA e DHA

são encontrados em maior quantidade em óleos de peixes marinhos como

cavala, sardinha, arenque e menhaden. Carne de bovinos e produtos lácteos

contêm linoléico. Veja na Tabela 3 a composição dos principais AG na gordura

da dieta oral e as fontes alimentares e a quantidade dos alimentos a serem

ingeridos nas Tabelas 4 e 5.

Tabela 3.Tipos de ácidos graxos e principais fontes alimentares

Sat

urad

os Manteiga, fibras Butírico Acético

propiônico,Cadeia curta

Coco, babaçu Cáprico, láurico Capróico, caprílico

Cadeia média

Gordura animal, cacau Esteárico, araquídico Mirístico, palmítico

Cadeia longa

Mon

o-in

satu

rado

s Azeite oliva, óleo canola Oléico palmitoléico

CL ômega-9

Pol

iinsa

tura

dos Óleo açafrão, óleo soja,

óleo milho, óleo algodão, óleo girassol, leite/carne

gama-linolênico 18:3 araquidônico 20:4

Linoléico 18:2 CL ômega-6

Óleo peixe, óleo noz, óleo canola, óleo soja, linhaça

Eicosapentaenóico (EPA) 20:5 Docosahexaenóico (DHA) 22:6

alfa-linolênico 18:3

CL ômega-3

CL = cadeia longa.

6

Tabela 4. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente por homens e mulheres para se alcançar a recomendação de se atingir aproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico por dia (de acordo com Gebauer et al., 2006)

Homens Mulheres

Fontes de ALA (1,6 g ALA/dia) (1,1 g ALA/dia)

Semente de abóbora 890 g 612 g

Azeite de oliva 211 g 145,5 g

Óleo de soja 17,7 g 12 g

Óleo de nozes 15 g 10,6 g

Linhaça 19,3 g 13,3 g

Nozes (Inglesa) 17,6 g 12,2 g

Óleo de linhaça 3,0 g 2,04 g

Tabela 5. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente de frutos do mar por homens e mulheres para se alcançar a recomendação de se atingir aproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico por dia (de acordo com Kris-Etherton et al., 2002).

Atum light em água 340

Atum fresco 71-340

Sardinha 57-85

Salmão rosa 71

Salmão do Atlântico (cultivado) 42,5-71

Arenque do Atlântico 57

Truta cultivada 85

Truta selvagem 99

Peixe de água salgada 85-213

Linguado 198

Bacalhau do Atlântico 354

Bacalhau do Pacífico 652

Ostras (cultivadas) 227

Lagosta 213-1.205

Camarão 312

A origem e a forma de preparo de alimentos ricos em ômega 3 podem

afetar a biodisponibilidade e o teor deste nutriente nos alimentos. Por exemplo,

peixes de cativeiro têm teor mais baixo de ômega-3 do que os mesmos peixes

quando selvagens. De seu lado a semente de linhaça, sofre rápida oxidação e

7

para não perder a sua quantidade efetiva de ômega-3 precisa ser triturada e

armazenada em recipiente escuro e fechado, e consumida em no máximo 72h.

Estilo de vida e hábitos alimentares da sociedade moderna podem levar a uma

baixa ingesdtão e, por conseqüência, uma deficiência do nutriente, o que pode,

a médio e longo prazo, trazer conseqüências danosas ao organismo.

Ácidos graxos essenciais

Humanos geralmente utilizam os AG obtidos de sua dieta diária, mas,

quando necessário, são capazes de sintetizar AG (saturados e mono-

insaturados) a partir de glicose e aminoácidos por meio de reações enzimáticas

de alongamento (adicionam unidades de dois carbonos) e dessaturação (criação

de novas duplas ligações). A atividade de dessaturação é estimulada pela

insulina e inibida pela glicose, pela adrenalina e pelo glucagon.

No entanto, não possuímos as enzimas dessaturases especificamente

responsáveis por adicionar uma dupla ligação antes do nono carbono a partir

da extremidade metil (distal). As enzimas necessárias para essa finalidade são

as delta-9 e delta-15 dessaturases. Essas enzimas transformam o ácido oléico

(18:1 ômega-9) em ácido linoléico (18:2 ômega-6) e ácido linolênico (18:3

ômega-3), ambos considerados ácidos graxos essenciais (AGE). OS AGE não

são produzidos pela espécie humana, devendo ser adquiridos de fontes

dietéticas. Veja, na Figura 3, na próxima página, os processos de elongamento

de vários lípides a partir dos AG essenciais linoléico e alfa linolênico.

A incorporação de AGE pode determinar alterações estruturais e

funcionais da membrana fosfolipídica influenciando processos biológicos

importantes, como a síntese de mediadores inflamatórios que incluem os

eicosanóides.

AG ômega-3 e ômega-6 são precursores de eicosanóides que regulam a

função imune e inflamatória. Alguns derivativos dos AGE, como o

dihomogamalinolênico e o araquidônico, ambos do tipo ômega-6, e o ácido

eicosapentaenóico (EPA), da série ômega-3, têm especial importância por

serem precursores de mediadores lipídicos envolvidos em muitas funções

fisiológicas. A Tabela 6 traz as principais características, funções e

metabolismo dos AGE.

8

Figura 3. Formação de novos ácidos graxos de cadeia longa poliinsaturados tipo ômega-6 e ômega-3 derivados dos ácidos graxos essenciais linoléico e alfa-linolênico.

EPA = ácido eicosapentaenóico DHA = ácido docosahexaenóico

ácido linoléico C18:2 ômega-6

ácido gama-linolênico C18:3 ômega-6

ácido dihomogama-linoléico C20:3 ômega-6

ácido araquidônico C20:4 ômega-6

DHA C22:4 ômega-6

DHA C22:5 ômega-6

delta-6-dessaturase

elongase

delta-5-dessaturase

elongase

delta-4-dessaturase

ácido alfa-linolênico C18:3 ômega-3

C20:4 ômega-3

EPA C20:5 ômega-3

DHA C22:5 ômega-3

DHA C22:6 ômega-3

ácido estearidônico C18:4 ômega-3

Eicosanóides

Séries 3-5

Eic

osan

óide

s S

érie

s 2-

4 E

icos

anói

des

Sér

ies

1 Séries ômega-6 Séries ômega-3

9

Tabela 6. Principais características dos ácidos graxos essenciais (AGE) e derivados AGE e derivados ômega-3: ácido alfa-linolênico, ácido eicosapentaenóico, ácido

docosapentaenóico, ácido docosahexaenóico, eicosanóides (série ímpar).ômega-6: ácido linoléico, ácido gama-linolênico, ácido diiomo-gama-linolênico, ácido araquidônico e eicosanóides (série par).

Metabolismo Sofrem hidrólise pela enzima lipoproteína lípase no tecido adiposo e muscular. Os ácidos graxos livres são transportados pelo sangue, ligados à albumina, ou são captados e reesterificados a triglicérides nos tecidos adiposo e muscular. Dependem da carnitina para oxidação na mitocôndria. São metabolizados no fígado (principalmente) e no tecido adiposo, de onde são transportados na forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).

Toxicidade Ingestão de AGE superior a 15% do valor calórico total. Alteração do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia longa, influenciando na produção de mediadores como prostaglandinas e leucotrienos. Estresse oxidativo, diretamente relacionado ao grau de insaturação do triglicéride, levando à peroxidação lipídica (principalmente se houver deficiência de vitamina E- antioxidante). Imunossupressão (excesso de ômega-6).

Principais funções Componentes celulares (fluidez e funções de membrana) e fosfolípides plasmáticos. Precursores de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos). Cofatores enzimáticos. Modulação do sistema imune.

Métodos de avaliação Medidas em: plasma total, frações lipídicas do plasma, célula sangüínea e em fragmentos de tecidos.

Os AG de cadeia longa mais incorporados às membranas são (em

ordem de maior incorporação): o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o

docosahexaenóico (DHA), ambos ômega-3, o ácido araquidônico (ômega-6) e

o ácido oléico (ômega-9). Em adição a seus efeitos na estabilidade e fluidez da

membrana, os AGPI ômega-3 e ômega-6 são também precursores dos

eicosanóides, mediadores inflamatórios lipossolúveis que constituem uma das

principais vias de atuação dos AG.

Os AGE são ainda alvos preferenciais da peroxidação lipídica por

conterem duas ou mais duplas ligações e, portanto, serem mais instáveis que

os AG monoinsaturados (AGMI) ômega-9 ou saturados. Os AGPI ômega-3 são

oxidados mais rapidamente que os AGPI ômega-6 e são mais susceptíveis a

peroxidação lipídica.

A oferta de lipídios deve, portanto, prever o aporte de AG essenciais. As

principais características dos diferentes AG essenciais e a recomendação de

proporção entre eles na dieta encontram-se descritas na Tabela 7.

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Tabela 7. Composição porcentual de ácidos graxos na gordura da dieta Óleo 16:0 18:0 18:1 18:2 (n-6) 18:3 (n-3) n-6:n-3

soja 10 4 25 54 7 7.7

açafrão 7 2 14 76 0.5 152

girassol 7 5 19 68 1 68

milho 11 4 24 54 1 54

oliva 13 3 71 10 1 10

canola 4 2 62 22 10 2

palmeira 45 4 40 10 1 10

amendoim 11 2 48 32 -- alta

linhaça 5 4 21 16 54 0.3

Deficiência e excesso de ácidos graxos essenciais

As funções nutricional, estrutural e reguladora dos lipídios têm impacto

significativo nas ações fisiológicas mais importantes, incluindo hemodinâmica e

oxigenação, assim como estado imunológico e metabolismo. A deficiência de

AG essenciais causa disfunção imunológica, dermatite, alopecia,

trombocitopenia e má cicatrização. Na gravidez, a deficiência de DHA pode

estar associada com prejuízo cognitivo e do desenvolvimento visual do feto. Os

principais sintomas e sinais clínicos de deficiência dos AG essenciais ômega-6

e ômega-3 encontram-se na Tabela 8.

Tabela 8. Sintomas e sinais clínicos da deficiência de ácidos graxos essenciais, tipo ômega-3 e ômega-6 Deficiência de Sinais e sintomas clínicosÁcidos graxos ômega-6 lesões de pele

anemia aumento da agregação plaquetária trombocitopenia esteatose hepática retardo da cicatrização aumento da susceptibilidade a infecções

Ácidos graxos ômega-3 sintomas neurológicos redução da acuidade visual lesões de pele retardo do crescimento diminuição da capacidade de aprendizado eletroretinograma anormal Em crianças: retardo do crescimento e diarréia

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A oferta em excesso de AGPI ômega-6 poderia comprometer a evolução

clínica de certos pacientes críticos hospitalizados devido ao aumento da

síntese de eicosanóides pró-inflamatórios, intensa peroxidação lipídica e

reduzido clareamento plasmático. Como alternativa para reduzir a oferta

excessiva de AG ômega-6, podem ser utilizadas fontes diferentes de lipídios,

como se vê na Tabela 9. O tipo de ácido graxo ideal para ser ofertado sofre

influência da condição clínica do paciente.

Tabela 9. Fontes alternativas de lipídios, em relação ao óleo de soja para oferta reduzida de ácidos graxos (AG) poliinsaturados tipo ômega-6 Fonte de lipídios AG VantagensÓleo de coco Saturados de

cadeia média Apresentam vantagens metabólicas que incluem clareamento plasmático mais rápido e independência da ligação plasmática com a albumina, preservando, dessa maneira, o retículo endotelial hepático.

Óleo de oliva Monoinsaturados ômega-9

Sofre menor peroxidação e sua oferta para pessoas saudáveis não alterou funções imunes, apontando um papel neutro sobre a resposta imuno inflamatória.

Óleo de peixe Poliinsaturados ômega -3

Tem efeito antiinflamatório sem prejuízo de funções imunes e, desse modo, pode ser benéfico em condições inflamatórias. O risco de intensa peroxidação lipídica pode ser reduzido com uso de antioxidantes como a vitamina E.

Ácido graxo ômega-3

O ácido graxo poliinsaturado (AGPI) do tipo ômega-3 é classificado

como de cadeia longa por ter 14 a 22 átomos de carbono, como do tipo

poliinsaturado por ter mais de uma dupla ligação e recebe a denominação

ômega-3 por conter a primeira dupla ligação no carbono 3 a partir do radical

metil. O interesse em estudar AGPI ômega 3 começou a partir da observação

epidemiológica de menor incidência de doenças cardiovasculares em

esquimós, relacionada à sua dieta. Descobriu-se, então, que o fator de

proteção eram os AGPI ômega-3 que estão presentes em grande quantidade

em alguns peixes de regiões frias, principalmente salmão, atum e truta, muito

consumidos pelos esquimós. Veja novamente, nas Tabelas 4 e 5, as principais

fontes de ácidos graxos ômega-3 vegetais e animais. O consumo dos AGPI

ômega-3 está associado à diminuição de níveis de colesterol total, triglicérides

12

e, conseqüentemente, aumento dos níveis de lipoproteínas de alta densidade

(HDL). Os esquimós, apesar do alto consumo de dietas ricas em gordura,

apresentavam baixos níveis de colesterol total, triglicérides, lipoproteínas de

densidade muito baixa (VLDL) e níveis maiores de lipoproteínas de alta

densidade (HDL), fatores relacionados a menores índices de doenças

cardiovasculares. Nessa população, essas doenças tinham baixos índices de

mortalidade em relação à população norte-americana (10,3% x 50%).

Simultaneamente às observações positivas para variáveis cardio-

vasculares nos esquimós, foi apontada nessa população baixa incidência de

doenças auto-imunes e inflamatórias, como psoríase, asma, diabetes tipo I e

esclerose múltipla. Em contraste, a dieta consumida no ocidente e em países

industrializados é rica em AGPI do tipo ômega-6 (devido principalmente ao

grande consumo de óleos vegetais e gordura saturada) e contém pouco AGPI

ômega-3 (por redução no consumo de peixes), o que explica a maior

predominância de AGPI ômega-6 sobre os ômega-3 na estrutura das

membranas celulares. As dietas ocidentais têm razão ômega-6/ômega-3

próxima de 10 a 20:1. O aumento no consumo de AGPI ômega-3 substitui

parcialmente os AGPI ômega-6 na membrana celular (exemplo: eritrócitos,

plaquetas, linfócitos, monócitos, células endoteliais e hepatócitos) e está

relacionado a efeito protetor em diversas condições inflamatórias e auto-

imunes. O AGPI ômega-3 pode também aliviar sintomas em pacientes com

artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Isso tem sido atribuído à

ação inibitória sobre a produção de eicosanóides2 e citocinas3 pró-inflamatórias

nos tecidos periféricos.

Ácidos graxos e inflamação

A proteção do organismo contra agentes infecciosos e diferentes

insultos é crucial para a manutenção de sua integridade e equilíbrio. No

decorrer da evolução humana, a natureza selecionou um sistema integrado de

2 Eicosanóides: substâncias derivadas do ácido araquidônico: prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. 3 Citocinas são proteínas semelhantes a hormônios que regulam a intensidade e a duração da resposta imune e medeiam a comunicação intercelular. Exemplos: interleucina, interferon, linfocinas e fatores de crescimento.

13

eventos teciduais, bioquímicos e celulares que trabalham orquestradamente no

reconhecimento, contenção e destruição de patógenos e de células infectadas

ou lesadas. O processo inflamatório é parte desse sistema e participa da

resposta imune imediata à infecção ou à lesão. A inflamação é caracterizada

pela presença de rubor, edema, calor, dor e perda de função, que ocorrem em

resposta ao aumento do fluxo sangüíneo e da permeabilidade vascular,

desencadeados por mediadores inflamatórios, como as aminas, os

eicosanóides (mediadores inflamatórios lipídicos) e as citocinas (exemplos:

histamina, bradiquinina, leucotrienos, interleucina-1, fator de necrose tumoral-

alfa e interferon-gama). Apesar de ele constituir um evento normal da resposta

imune, diferentes condições, como trauma e cirurgia, podem induzir a ativação

excessiva do processo inflamatório que, se persistirem, provocam danos a

tecidos e órgãos.

Os AG poliinsaturados (PUFA) e monoinsaturados (MUFA) são capazes

de influenciar a produção de citocinas e a resposta tecidual. De uma maneira

geral, gorduras ricas em AG do tipo ômega 3 (AG ômega-3) e MUFA, ou pobres

em AG do tipo ômega 6 (AG ômega-6) reduzem a resposta inflamatória

sistêmica. Alguns sintomas inflamatórios específicos podem ser suavizados pelo

uso de AG ômega-3 em condições como artrite reumatóide, psoríase, asma,

esclerose múltipla, doença de Crohn e colite ulcerativa. Por outro lado, gorduras

ricas em AG ômega-6 podem exercer efeitos opostos. Todavia, a combinação de

ambos AG (ômega-6 e ômega-3) atenua vários componentes da resposta

imunológica, em particular aqueles que envolvem diretamente os linfócitos.

A ingestão de AGMI ou diferentes tipos de AGPI pode modular a

composição de AG da membrana fosfolipídica de células imunológicas, bem

como de seus tecidos-alvo. Fosfolipases são ativadas durante resposta ao

trauma ou infecção conseqüentemente, prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT)

e outros mediadores lipídicos são produzidos. A ingestão de diferentes AG

pode resultar em perfis distintos de PG, LT e outros mediadores lipídicos

podem ser formados. A natureza desses mediadores pode determinar a

intensidade da resposta inflamatória.

Ácidos graxos ômega-3 exercem efeito antiinflamatório por pelo menos

três mecanismos. Primeiro, influenciam a composição fosfolipídica da

membrana celular, resultando na síntese de mediadores lipídicos com menor

14

potencial inflamatório que mediadores derivados dos AG ômega-6. Segundo,

agem como agonistas de PPAR (receptor de ativação de proliferação de

peroxissomas), cuja ativação exerce efeitos antiinflamatórios. Terceiro, os AG

ômega-3 estabilizam o complexo NFkB/IkB, suprimindo a ativação de genes

envolvidos no processo inflamatório.

Estudos clínicos mostram que a nutrição parenteral (NP) enriquecida

com AG ômega-3 exerce efeitos benéficos em pacientes com sepse. Nesse

sentido, Mayer e colaboradores demonstraram o efeito da terapia nutricional

parenteral (NP) enriquecida com AG em 19 pacientes. Desses, nove pacientes

receberam NP enriquecida com AG ômega-3 e 10 pacientes receberam NP

enriquecida com AG ômega-6. Observou-se então que a produção de citocinas

pró-inflamatórias aumentou significativamente no grupo de recebeu NP

enriquecida com AG ômega-6. Ao mesmo tempo, a infusão de NP enriquecida

com AG ômega-3 não só reduziu a capacidade das células mononucleares de

produzir citocinas mas também diminuiu a adesão e migração endotelial de

monócitos.

Eicosanóides

Todas as células dos mamíferos, exceto eritrócitos, produzem

eicosanóides. Estas moléculas são extremamente potentes e causam efeitos

fisiológicos profundos em concentrações muito pequenas. Os eicosanóides

funcionam no mesmo local de sua síntese. Eicosanóides são mediadores

inflamatórios de origem lipídica que modulam a resposta inflamatória do

organismo. Os eicosanóides modulam a resposta inflamatória de forma

desigual. Aqueles provenientes do metabolismo de AGPI tipo ômega-6 são

potentes mediadores inflamatórios e os de AGPI ômega-3 resultam em

resposta inflamatória atenuada. Essas observações apontam para uma

capacidade de AG ômega-3 de inibir a resposta inflamatória aguda, induzida ou

agravada por eicosanóides derivados do metabolismo de AG ômega-6. Eles

são sintetizados a partir dos AG ômega-6 ou dos AG ômega-3. Esses AG

competem entre si pelas mesmas vias enzimáticas de síntese, a ciclooxigenase

e a lipooxigenase. A ciclooxigenase e lipooxigenase produzem respectivamente

15

prostanóides (tromboxanos, prostaglandinas) e leucotrienos e lipoxinas, como

veremos, chamados de séries par e ímpar (Figura 4).

Figura 4. Estrutura de alguns eicosanóides.

Prostaglandina (PGE2)

Tromboxano (TXA2)

Leucotrieno (LTA4)

Os eicosanóides da classe impar, produzidos pelos AGPI ômega-3 têm

menor poder inflamatório que os da classe par produzido pelos AGPI ômega-6.

Os eicosanóides atuam por meio de receptores ligados a proteínas e

nucleotídeos cíclicos. A PGE2 inibe a blastogênese linfocitária e potente

imunossupressor. TXA2 e LTB4 são vasoconstritores poderosos, induzem

agregação plaquetária e causam broncoconstrição. Veja na Figura 5 a síntese

de eicosanóides classe par e classe impar.

16

Figura 5. Produção de eicosanóides a partir de AGPI ômega-3 e ômega-6.

Os eicosanóides oriundos do metabolismo do ácido graxo poliinsaturado

ômega-6, particularmente araquidônico, são da série par, e são as

prostaglandinas 2, leucotrienos 4, e tromboxanos A2. Estes são importantes

mediadores bioquímicos envolvidos na infecção, inflamação, lesão tecidual,

modulação do sistema imune e agregação plaquetária, estando diretamente

ligados ao desenvolvimento, crescimento e metástases tumorais, in vitro e in

vivo. De seu lado, o ácido graxo alfa-linolênico (ômega-3) pode ser convertido

em ácido eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA). Estes

competem com o AG araquidônico pelas vias enzimáticas da ciclooxigenase e

lipoxinase e tambem formam eicosanóides. No entanto são eicosanoides da

série impar, como as prostaglandinas da série 3, leucotrienos da série 5, e

tromboxanos A3, que têm menor efeito inflamatório. A Figura 6 mostra a

formação de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ômega-3.

Via da lipooxigenase

Via da ciclooxigenase

Leucotrienos da série 5 LTB5, C5, D5, E5

Prostanóides da série 3 TXA3, PGE3, PGI3

EPA H3C3 = C-RCOOH

ácido araquidônico H3C6 = C-RCOOH

LT da série 4 LTB4, C4, D4

prostanóides da série 2 TXA2, PGE2, PGI2

TX – tromboxanos; PG - protaglandinas

17

Figura 6. Síntese de algumas prostaglandinas (PG) e tromboxanos (TX) clinicamente relevantes a partir do ácido araquidônico. Vários estímulos, entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A2 (PLA2), que hidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. O subscrito 2 em cada molécula refere-se ao número de dupla ligações presentes. Adaptado do original de King e colaboradores (1996).

Veja, na Figura 7, os produtos da via lipooxigenase a partir do ácido

araquidônico. Os leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4 são chamados de

peptidoleucotrienos devido a presença de aminoácidos .

fosfolípides

ácido araquidônico + lisofosfolípide

Bradicinina

PLA-2 (inibida por esteróides)

+ ve

proteína-G ciclooxigenase

PGH2

TXB2

PGI2 TXA2

síntese de tromboxane

PGE2

PGD2

PGG2

peroxidase (2) GSH

(2) GSSG síntese de prostaciclina

PGF2

18

Figura 7. Síntese de alguns leucotrienos (LT) clinicamente relevantes a partir do ácido araquidônico. Vários estímulos, entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A2 (PLA2), que hidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. O subscrito 4 em cada molécula refere-se ao numero de dupla ligações presentes.

Considera-se que o AGPI ômega-3 tem papel maior no mecanismo de

defesa do sistema imune, enquanto que o AGPI ômega-6 participa mais do

processo inflamatório. Dessa maneira, a produção de citocinas pró-inflamatórias

é atenuada e outros processos celulares são modulados beneficamente na

presença de EPA e DHA, mas não pelo AGPI ômega-6. A capacidade do AGPI

ômega-3 de antagonizar a produção de eicosanóides derivados do metabolismo

de AGPI ômega-6 constitui um ponto-chave do efeito antiinflamatório atribuído a

ele. No entanto, os AGPI ômega-3 também exercem outros efeitos que parecem

ser independentes da modulação da produção de eicosanóides. Evidências

científicas preliminares indicam que AGPI ômega-3 podem influenciar

diretamente a produção de citocinas, inibindo a produção de fator de necrose

tumoral alfa (TNF-alfa) e de interleucinas IL-1beta e IL-6 por células

Bradicinina

+ ve

LTA4

fosfolípides

ácido araquidônico + lisofosfolípide

PLA-2 (inibido por esteróides)

proteína-G 5-lipooxigenase

LTC4

- glutamato

+ glutationa

LTB4

LTD4

- glicina

LTE4 LTF4

+ glutamato

19

imunocompetentes, em modelos de cultura celular. A suplementação com

ômega-3 em voluntários saudáveis diminuiu a capacidade dos monócitos de

sintetizar IL-1 e TNF.

Veja, na Figura 7, os produtos da via ciclooxigenase. Vários estímulos,

entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A2 (PLA2) que

hidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. Na Figura 8,

pode-se acompanhar exemplos das diferentes ações destes eicosanóides.

Figura 8. Algumas propriedades inflamatórias dos eicosanóides derivados do ácidos araquidônico (ômega-6) e eicosapentaenóico (ômega-3).

PMN = Leucócitos polimorfonucleares.

Os eicosanóides regulam a produção de várias citocinas implicadas na

inflamação. Assim a prostaglandina 2, oriunda de substratos de AG ômega-6,

inibe a produção de interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6), e do fator de necrose

tumoral (TNF). Os leucotrienos da série -4 aumentam a produção de IL-1, IL-2,

e IL-6 e a proliferação linfocitária. Com a oferta de AGPI ômega-3, a síntese de

Efeitos inflamatórios de eicosanóides

ácido araquidônico ácido eicosapentaenóico neutrófilos

quimiotaxia ativação PMN permeabilidade

LTB4

FAP LTB5

inflamação aderência PMN reação imune

macrófagos e endotélio

TXA2 vasoconstrição ativação PMN trombogênese

PGE2 vasodilatação ativação PMN

TXA3 efeito biológico

PGE3 vasodilatação ativação de PMN

20

prostaglandinas e leucotrienos da série par é reduzida e, portanto, ocorre

modulação das citocinas inflamatórias, particularmente em humanos.

Em doentes em pós-operatório de câncer esofágico sob nutrição

parenteral a administração de emulsão lipídica rica em AGPI ômega-6 (óleo de

soja) aumentou os níveis de IL-6, enquanto a suplementação com EPA reduziu

a taxa de IL-6 e melhorou a imunidade celular.

Óleo de peixe e gravidez

A suplementação de 500 mg de DHA e 150 mg de EPA, com ou sem

suplementação de ácido fólico (400 microgramas) a partir da 22a semana de

gestação promove aumento do EPA plasmático materno e do DHA materno e

fetal até o parto, o que é considerado protetor para o feto. O trabalho

prospectivo que comprovou essa elevação (de Krauss-Etschmann et al.,

publicado em 2007) foi realizado em três países europeus, envolvendo 220

gestantes.

Recentes evidências científicas suportam o uso de ácidos graxos

ômega-3 na prevenção do parto prematuro: certas prostaglandinas

normalmente produzidas pelo organismo humano, especialmente PGF2 e PGE

2, são parcialmente responsáveis pela iniciação do trabalho de parto. E altos

níveis de metabólitos de ômega-6 e baixos de ômega-3 no sangue da mãe e na

placenta são encontrados em casos de parto prematuro. Os pesquisadores

perceberam que interferindo no equilíbrio das prostaglandinas no corpo,

poderiam prolongar a gestação. A concentração de ácidos graxos ômega-3 na

dieta tem efeito comprovado na duração da gravidez. Um trabalho (Olsen et al.)

mostrou que a suplementação com cápsulas de óleo de peixe diminuiu em 21%

a taxa de partos prematuros (diferença significativa sobre placebo), sendo que

também foi observado prolongamento da gravidez com aumento dietético da

ingestão de ácido graxo ômega-3. Esse efeito pode ser observado mesmo

quando o nutriente é ingerido no último trimestre da gestação, em doses de

cerca de 100 mg de DHA por dia.

Os poucos estudos que não conseguiram demonstrar efeitos na duração

da gestação, peso ao nascer ou outros fatores após aumento da ingestão de

ômega-3 tampouco mostraram efeitos adversos da ingestão. Além disso, a falta

21

de impacto pode ser resultante da falta de aderência. O prolongar da gestação

protege o bebê na medida em que permite maior peso ao nascer e diminuição

da morbidade e mortalidade relacionadas com a prematuridade.

Mães que ingerem alimentos funcionais contendo ômega-3 dão à luz

crianças com melhores habilidades cognitivas aos nove meses de idade. Mais:

pesquisadores da Universidade de Oslo (Helland et al.) realizaram brilhante

estudo em que deram suplementação de óleo de peixe para mais de 300

grávidas a partir da 18a semana da gestação até três meses após o parto (76

das quais amamentaram no peito até os três meses de idade do bebê). As

crianças que nasceram de mães que tomaram o óleo de peixe, e não o óleo de

soja, tiveram escores mais altos em testes de inteligência até os quatro anos

de idade, quando foram reavaliadas. Os autores concluíram que essa

suplementação favorece o desenvolvimento mental, já que o ácido

docosahexanóico e o ácido araquidônico são importantes para o

desenvolvimento do sistema nervoso central em mamíferos, pois se acumula

em grande quantidade no último trimestre, quando a maior parte das células

cerebrais está se formando. O benefício na amamentação foi comprovado por

outro trabalho, que mostrou que lactantes com maior ingestão de ácido

docosahexaenóico tinham filhos com melhor acuidade visual.

Óleo de peixe e a resposta inflamatória do doente grave

Controlar a intensidade da resposta inflamatória no doente crítico e

cirúrgico constitui um ponto fundamental para o sucesso da recuperação do

enfermo. Atualmente, graças às evidências epidemiológicas e experimentais de

que AG poliinsaturados ômega-3 (AGPI ômega-3) podem influenciar

diretamente processos inflamatórios, vem crescendo o interesse em estudar o

uso destes nutrientes funcionais para o tratamento de diversas condições

clínicas.

Com a assimilação desses conceitos e os avanços nos conhecimentos

das propriedades metabólicas e imunomoduladoras dos AGPI ômega-3, foi

possível o desenvolvimento de fórmulas lipídicas adaptadas para

suplementação parenteral desses AG. Essas dietas lipídicas representam hoje

uma potente ferramenta para melhorar a evolução das doenças de base

22

inflamatória, conforme foi observado em estudos clínicos, nos quais a infusão

endovenosa de EL à base de óleo de peixe foi associada com aumento da

produção de eicosanóides da série ímpar (que apresentam menor efeito

inflamatório) e diminuição da liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa,

IL-1beta, IL-6 e IL-8) em pacientes com sepse. A menor produção de

eicosanóides pró-inflamatórios acompanhada da melhora nas lesões cutâneas

de pacientes com psoríase também foram observadas após a infusão de EL à

base de óleo de peixe. Em outro estudo clínico, a oferta de NP enriquecida com

óleo de peixe em pacientes críticos resultou em menor tempo de internação

hospitalar e em unidade de terapia intensiva, menor uso de antibióticos e

redução da mortalidade.

Uso clínico de AGPI ômega-3

Diversos estudos clínicos têm se proposto a examinar a ação do uso de

AGPI ômega-3 em diferentes doenças inflamatórias. Um resumo desses

achados está no Quadro 1. Em seguida, são apresentados os principais

resultados por condição clínica.

Quadro 1. Efeitos imunológicos observados experimentalmente com o consumo de óleo de peixe Diminuição de:

proliferação linfocitária citotoxicidade mediada por células T atividade de células tipo “natural killer” quimiotaxia de monócitos e neutrófilos expressão de moléculas de superfície MHC classe II produção de citocinas pró-inflamatórias (interleucinas 1 e 6, fator de necrose tumoral) expressão de moléculas de adesão

Asma

O papel protetor do AGPI ômega-3 na asma está baseado em três

princípios: 1) a asma é uma doença inflamatória que é potencializada pela

produção excessiva de leucotrienos pró-inflamatórios, 2) a suplementação com

óleo de peixe reduz essa produção excessiva, e 3) há uma correlação entre o

consumo de peixe e diminuição do risco de asma e aumento da função

23

pulmonar. No entanto, a evidência de sua eficácia na prevenção e tratamento

da asma é ainda contraditória.

Em estudo duplo-cego, a suplementação com 1,0 g/dia de EPA/DHA

durante doze meses ocasionou aumento de 23% no volume forçado do

primeiro segundo (VEF 1) no grupo suplementado, e não no grupo controle (p <

0,005). Este estudo, porém, não observou redução no uso de medicamentos. O

acréscimo de óleo de peixe na dieta de pacientes com asma há mais de oito

semanas também não apresentou efeitos benéficos.

Em outro estudo controlado, 29 crianças com asma brônquica e longo

tratamento hospitalar (mais de um ano, sendo 85% do tempo internadas),

receberam cápsulas com óleo de peixe (84 mg EPA e 36 mg DHA) ou cápsulas

controle (óleo de oliva, 300 mg). O escore dos sintomas da asma foi

significativamente menor no grupo óleo de peixe após 6 a 10 meses de

suplementação. Os autores concluem que o AGPI ômega-3 pode ser benéfico

para crianças com asma brônquica, no entanto, enfatizam que os resultados

foram obtidos em ambiente estritamente controlado, com exposição a

alérgenos inaláveis e constituintes da dieta iguais para todos os participantes.

Como medida para prevenção da asma, estudos indicam que a

suplementação durante a gestação de mulheres atópicas diminuiu a produção

de citocinas específicas para alérgenos, assim como a gravidade da dermatite

atópica em seus filhos. Os achados sugerem que uma suplementação ou um

aumento no consumo de alimentos com AGPI ômega-3 podem diminuir a

incidência de doenças alérgicas, como a asma.

Artrite reumatóide

Pacientes com doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide,

geralmente respondem à suplementação de EPA e DHA com uma diminuição

dos níveis elevados de citocinas e com isso, sentem melhora nos sintomas.

Catorze estudos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados sobre

a suplementação com óleo de peixe em pacientes com artrite reumatóide foram

revisados sistematicamente e indicaram efeitos benéficos do EPA + DHA na

rigidez matinal, redução no número de articulações dolorosas ou inchadas,

aumento na resistência à dor aguda e diminuição no uso de drogas

24

antiinflamatórias não esteroidais, sugerindo desta maneira que uma

suplementação com óleo de peixe deve ser inserida como parte da terapia

padrão para a artrite reumatóide. Kremer e colaboradores encontraram

benefícios semelhantes pelo período mínimo de suplementação de 12

semanas e dosagem mínima de 3 g de EPA e DHA.

Outro estudo demonstrou que EPA e DHA diminuíram a produção de

LTB4 em 33% e fator de ativação plaquetária em 37% nos 12 pacientes que

receberam suplementação por 6 semanas. Efeitos benéficos foram vistos

mesmo após o término da suplementação com óleo de peixe.

Doença inflamatória intestinal

A doença de Crohn e a colite ulcerativa são doenças inflamatórias

intestinais distintas, complexas e envolvem componentes imunológicos,

ambientais e genéticos. Recentes medidas de controle da colite ulcerativa

estão centradas em mediadores inflamatórios solúveis. Os mediadores mais

estudados são os metabólitos do ácido araquidônico, prostaglandinas,

leucotrienos e citocinas.

Pacientes com colite ulcerativa apresentam aumento na quantidade de

LTB4 (via lipooxigenase) e IL-1beta. Stenson e colaboradores, em estudo

duplo-cego, cruzado, sobre a suplementação de óleo de peixe verificaram

aumento da produção de LTB5 e diminuição de LTB4; no entanto, houve

melhora clínica moderada. Belluzzi e colaboradores demonstraram redução na

recidiva em pacientes com doença de Crohn em fase de remissão e

suplementados com 2,7 g de preparado de óleo de peixe contendo ômega-3.

O uso do ômega-3 em pacientes com doença inflamatória intestinal

parece ocasionar melhora clínica significativa e a grande variação nas

respostas ao tratamento pode estar relacionada à heterogeneidade das

diversas doenças inflamatórias intestinais.

25

Doença cardiovascular

Como vimos, óleo de peixe é hoje um dos principais constituintes de

uma dieta saudável, e diversos estudos epidemiológicos e trabalhos clínicos

mostraram seus efeitos benéficos na prevenção primária e secundária da

doença coronariana (DC). O consumo de 500 mg/dia de ácidos

eicosapentanóico (EPA) e docosahexanóico (DHA) é recomendado por

diversas agências mundiais de saúde, como a Organização Mundial de Saúde

(OMS), para reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Já para pacientes

portadores de doenças cardiovasculares, recomenda-se o consumo de 1 g/dia

desses ácidos graxos. Esses dados suportam as recomendações dietéticas da

American Heart Association de incluir pelo menos duas porções de peixe por

semana na alimentação.

Em trabalhos clínicos randomizados que utilizaram pacientes com DC,

suplementos de AG ômega-3 reduziram o número de eventos

cardiovasculares. Os estudos indicam que AG ômega-3 podem reduzir a

progressão de aterosclerose nesses pacientes. E mesmo em pessoas

saudáveis, livres de qualquer doença, coronariana, inflamatória ou viral, foi

provado recentemente (por estudo populacional realizado por Chrysohoou et al.

na Grécia) que a ingestão de óleo de peixe na dieta está inversamente

associada à duração do intervalo QTc (corrigido para freqüência cardíaca) no

eletrocardiograma: esse intervalo, quando longo, está associado a aumento do

risco de arritmias e de morte súbita.

Recentemente, uma revisão comandada pelo governo nos Estados

Unidos concluiu que os AG ômega-3, especialmente o ácido eicosapentaenóico

(EPA) e o acido docosahexaenóico (DHA), têm claros efeitos cardioprotetores,

e instituições de saúde e cardiologia iniciaram um apelo para se aumentar a

ingestão de EPA e DHA.

Recomendação da AHA (American Heart Association): Todos os adultos devem comer peixe pelo menos duas vezes por semana.

26

Autores norte-americanos mostraram inclusive em estudo recente que o

nível sérico de EPA e DHA é mais baixo em pacientes com DC (29% quando

comparado com controles pareados; p < 0,001) enquanto o nível de gordura

trans não diferiu dos controles. Essa diferença se manteve após ajustes em

análise multivariada; mostrando que níveis séricos de EPA e DHA baixos são

um fator preditivo independente para o risco de doença coronariana.

Vários peixes são rica fonte de AG ômega-3, como mequerel, truta,

hering, sardinhas, albacore atum, e salmão. Possuem tanto EPA como DHA,

ambos com efeitos cardioprotetores. A AHA também recomenda ingestão de

AG ômega-3 derivados de plantas como tofu, soja, nozes e óleo de canola.

Para pacientes com doença cardiovascular, a recomendação é de 1 g de EPA

e DHA (combinadas) por dia. Este montante pode ser obtido através do

consumo de cápsulas de AG ômega-3 ou de peixes, embora a suplementação

por cápsulas deva ser decidida e orientada em conjunto a um médico.

Suplementos de EPA+DHA podem ser úteis para pacientes com

hipertrigliceridemia.

Cerca de 2 a 4 g de ômega-3 ao dia podem diminuir triglicerídeos

séricos em 20% a 40%. Os efeitos positivos na redução da formação de placas

ateroscleróticas são adicionados aos das estatinas prescritas pelos

cardiologistas. Ingestão em altas doses pode causar sangramento excessivo

em algumas pessoas. Suplementação em doses acima de 3 g devem ser

monitoradas por médico.

Deve-se observar com cautela que alguns peixes contêm quantidades

aumentadas de metilmercúrio, bifenil policlorinato (PCBs), dioxinas, e outros

contaminantes. Essas substâncias estão em maior concentração em animais

grandes e predatórios e grandes mamíferos. Os efeitos de metilmercúrio em

DCV ainda são controversos na literatura, com resultados associando estes

dois eventos e outros não apontando para nenhuma relação entre eles.

Enquanto novos estudos não elucidam essa questão, seria importante escolher

uma entre inúmeras espécies de peixes ricos em AG ômega-3 e que não

possuem o perfil de carreadores de metilmercírio. Suplementos de AG ômega-

3 não contêm metilmercúrio.

27

Os efeitos cardiopropetores dos AG ômega-3 podem ser atribuídos a

multiplos efeitos fisiológicos dos lípides, como na pressão sangüínea, na

função vascular e manutenção da eurritmia cardiológica. De uma maneira

esquemática podemos dizer que AG ômega-3 melhoram a função endotelial e

podem reduzir:

Risco para trombose, que pode levar a infarto e choque,

Níveis de triglicerídeos e outras lipoproteínas,

Crescimento da placa aterosclerótica,

Discretamente a pressão sangüínea,

Respostas inflamatórias.

Conclusão

A dieta ocidental típica tem uma proporção relativamente alta de ácidos

graxos ômega-6 em relação a ômega-3. Esse desequilíbrio pode contribuir para

processos inflamatórios, fator de risco para doença cardiovascular. Estudos

epidemiológicos observaram que a maior ingestão de peixe (uma a duas

porções por semana) reduz o risco de morte cardíaca súbita, quando

comparada com o consumo de menos de um porção mensal. Nos últimos anos,

extensos estudos foram realizados buscando compreender os mecanismos de

atuação e a repercussão clinica do uso de ácidos graxos poliinsaturados da

família ômega-3. Verifica-se que a modificação da membrana celular para

conter uma razão mais equilibrada de ômega 6 e ômega 3 por meio da

ingestão oral de óleo de peixe ou a infusão endovenosa de emulsões lipídicas

contendo EPA e DHA associou-se a melhora de estados clínicos compatíveis

com condição inflamatória crônica. Os efeitos dos ácidos graxos ômega-3 são

dose-dependentes e podem variar de acordo com a via de administração.

Além disso, estudos randomizados confirmaram as observações

epidemiológicas de que os AG ômega-3 tanto provenientes de peixes marinhos

como de suplementos podem reduzir significativamente a recorrência de

doença cardiovascular em pacientes com doença coronariana anterior. A

ingestão de peixes e vegetais contendo AG ômega-3 ajuda na prevenção de

doença coronariana e de arritmias assim como no tratamento da doença

cardiovascular, através de suas ações reduzindo altos níveis séricos de

28

triglicerídeos e outras lipoproteínas, no crescimento da placa aterosclerótica e

na manutenção da pressão sangüínea.

Em função do estilo de vida moderno e do consumo de uma dieta

desbalanceada e muitas vezes pobre em alimentos-fonte de ômega 3, se torna

cada vez mais importante prestar atenção especial ao consumo de alimentos

e/ou suplementos que forneçam ácidos graxos ômega-3 nas quantidades

necessárias para a prevenção de doenças crônicas e inflamatórias.

29

Bibliografia

Alexander JW. Immunonutrition: the role of omega-3 fatty acids. Nutrition. 1998;14(7-8):627-33. Andersson A, Nalsen C, Tengblad S, Vessby B. Fatty acid composition of skeletal muscle reflects dietary fat composition in humans. Am J Clin Nutr. 2002;76(6):1222-9. Baguma-Nibasheka M, Brenna JT, Nathanielsz PW. Delay of preterm delivery in sheep by omega-3 long-chain polyunsaturates. Biol Reprod. 1999;60(3):698-701. Baillie RA, Takada R, Nakamura M, Clarke SD. Coordinate induction of peroxisomal acyl-CoA oxidase and UCP-3 by dietary fish oil: a mechanism for decreased body fat deposition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1999;60(5-6):351-6. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn’s disease. N Engl J Med. 1996;334(24):1557-60. Bolger PM, Schwetz BA. Mercury and health. N Engl J Med. 2002;347(22):1735-6. Brilla LR, Landerholm TE. Effect of fish oil supplementation and exercise on serum lipids and aerobic fitness. J Sports Med Phys Fitness. 1990;30(2):173-80. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet. 1989;2(8666):757-61. Calder PC, Grimble RF. Polyunsaturated fatty acids, inflammation and immunity. Eur J Clin Nutr. 2002;56(Suppl 3):S14-9. Calder PC, Yaqoob P, Harvey DJ, Watts A, Newsholme EA. Incorporation of fatty acids by concanavalin A-stimulated lymphocytes and the effect on fatty acid composition and membrane fluidity. Biochem J. 1994;300(Pt 2):509-18. Calder PC. Dietary fatty acids and the immune system. Lipids. 1999;34(Suppl):S137-40. Calder PC. Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc. 2002;61(3):345-58. Calder PC. Lipid and the critically Ill patient. Nutrition and Critical Care. Nestlé Nutrition Workshop Series Clinical & Performance Program. 2003;8:75-98. Disponível em: http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowFreePage&Ar

30

tikelNr=72749&Ausgabe=0&ProduktNr=229008&filefp=72749fp.pdf. Acessado em 2007 (18 mai). Calder PC. Long-chain n-3 fatty acids and inflammation: potential application in surgical and trauma patients. Braz J Med Biol Res. 2003;36(4):433-46. Calder PC. n-3 polyunsaturated fatty acids and cytokine production in health and disease. Ann Nutr Metab. 1997;41(4):230-34. Campos FG, Waitzberg DL, Logulo AF, Torrinhas RS, Teixeira WG, Habr-Gama A. Imunonutrição em colite experimental: efeitos benéficos dos ácidos graxos ômega-3. [Immunonutrition in experimental colitis: beneficial effects of omega-3 fatty acids]. Arq Gastroenterol. 2002;39(1):48-54. Campos FG, Waitzberg DL, Teixeira MG, Mucerino DR, Habr-Gama A, Kiss DR. Inflammatory bowel diseases: principles of nutritional therapy. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 2002;57(4):187-98. Christophers E. The immunopathology of psoriasis. Int Arch Allergy Immunol. 1996;110(3):199-206. Contacos C, Barter PJ, Sullivan DR. Effect of pravastatin and omega-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins in patients with combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb. 1993;13(12):1755-62. Croft KD, Beilin LJ, Vandongen R, Mathews E. Dietary modification of fatty acid and prostaglandin synthesis in the rat. Effect of variations in the level of dietary fat. Biochim Biophys Acta. 1984;795(2):196-207. Curtis CL, Rees SG, Little CB, et al. Pathologic indicators of degradation and inflammation in human osteoarthritic cartilage are abrogated by exposure to n-3 fatty acids. Arthritis Rheum. 2002;46(6):1544-53. Das UN. COX-2 inhibitors and metabolism of essential fatty acids. Med Sci Monit. 2005;11(7):RA233-7. Das UN. Essential fatty acids, lipid peroxidation and apoptosis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1999;61(3):157-63. Dry J, Vincent D. Effect of a fish oil diet on asthma: results of a 1-year double-blind study. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1991;95(2-3):156-7. Dunstan JA, Mori TA, Barden A, et al. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(6):1178-84. Ebel JG Jr, Eckerlin RH, Maylin GA, Gutenmann WH, Lisk DJ. Polychlorinated Biphenyls and p,p’-DDE in Encapsulated Fish Oil Supplements. Nutr Rept Int. 1987;36:413-7.

31

Elson CO. Genes, microbes, and T cells--new therapeutic targets in Crohn’s disease. N Engl J Med. 2002;346(8):614-6. Endres S, Lorenz R, Loeschke K. Lipid treatment of inflammatory bowel disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999;2(2):117-20. Engler MM, Engler MB. Omega-3 fatty acids: role in cardiovascular health and disease. J Cardiovasc Nurs. 2006;21(1):17-24, quiz 25-6. Food and Nutrition Information Center. Dietary Reference Intakes: Macronutrients. Disponível em: http://www.iom.edu/Object.File/Master/7/300/0.pdf. Acessado em 28/11/2005. Gebauer SK, Psota TL, Harris WS, Kris-Etherton PM. n-3 fatty acid dietary recommendations and food sources to achieve essentiality and cardiovascular benefits. Am. J. Clin. Nutr. 2006 Jun;83(6 Suppl):1526S-1535S. Grimminger F, Mayser P, Papavassilis C, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of n-3 fatty acid based lipid infusion in acute, extended guttate psoriasis. Rapid improvement of clinical manifestations and changes in neutrophil leukotriene profile. Clin Investig. 1993;71(8):634-43. Grimminger F, Mayser P. Lipid mediators, free fatty acids and psoriasis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995;52(1):1-15. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordøy A. Highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr. 1997;66(3):649-59. Guallar E, Sanz-Gallardo MI, van’t Veer P, et al. Mercury, fish oils, and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347(22):1747-54. Guezennec CY, Nadaud JF, Satabin P, Leger F, Lafargue P. Influence of polyunsaturated fatty acid diet on the hemorrheological response to physical exercise in hypoxia. Int J Sports Med. 1989;10(4):286-91. Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. Blood omega-3 and trans fatty acids in middle-aged acute coronary syndrome patients. Am J Cardiol. 2007 15;99(2):154-8. Harris WS. Are omega-3 fatty acids the most important nutritional modulators of coronary heart disease risk? Curr Atheroscler Rep. 2004;6(6):447-52. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr. 1997;65(5 Suppl):1645S-1654S.

32

Harris WS, Dujovne CA, Zucker M, Johnson B. Effects of a low saturated fat, low cholesterol fish oil supplement in hypertriglyceridemic patients. A placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1988;109(6):465-70. Hayashi N, Tashiro T, Yamamori H, et al. Effects of intravenous omega-3 and omega-6 fat emulsion on cytokine production and delayed type hypersensitivity in burned rats receiving total parenteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1998;22(6):363-7. Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugstad OD, Drevon CA. Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and lactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics. 2003;111(1):e39-44. Heller AR, Rossler S, Litz RJ, et al. Omega-3 fatty acids improve the diagnosis-related clinical outcome. Crit Care Med. 2006;34(4):972-9. James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr. 2000;71(1 Suppl):343S-8S. Judge MP, Harel O, Lammi-Keefe CJ. Maternal consumption of a docosahexaenoic acid-containing functional food during pregnancy: benefit for infant performance on problem-solving but not on recognition memory tasks at age 9 mo. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1572-7. Kaiser LL, Allen L; American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: nutrition and lifestyle for a healthy pregnancy outcome. J Am Diet Assoc. 2002;102(10):1479-90. Kinsella JE. Lipids, membrane receptors, and enzymes: effects of dietary fatty acids. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1990;14(5 Suppl):200S-217S. Kirsch CM, Payan DG, Wong MY, et al. Effect of eicosapentaenoic acid in asthma. Clin Allergy. 1988;18(2):177-87. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation. 2000;102(18):2284-99. Kremer JM, Jubiz W, Michalek A, et al. Fish-oil fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. A double-blinded, controlled, crossover study. Ann Intern Med. 1987;106(4):497-503. Kremer JM. n-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr. 2000;71(1 Suppl):349S-51S. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):e20-30.

33

Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; AHA Nutrition Committee. American Heart Association. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: new recommendations from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):151-2. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; American Heart Association. Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002;106(21):2747-57. Lauritzen L, Jørgensen MH, Mikkelsen TB, et al. Maternal fish oil supplementation in lactation: effect on visual acuity and n-3 fatty acid content of infant erythrocytes. Lipids. 2004;39(3):195-206. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Engl J Med. 1988;318(9):549-57. Leaf A. Cardiovascular effects of fish oils. Beyond the platelet. Circulation. 1990;82(2):624-8. Male D. Migração celular e inflamação. In: Roit I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5a ed. São Paulo: Manole; 1999. p. 61-9. Mascaro C, Acosta E, Ortiz JA, Marrero PF, Hegardt FG, Haro D. Control of human muscle-type carnitine palmitoyltransferase I gene transcription by peroxisome proliferator-activated receptor. J Biol Chem. 1998;273(15):8560-3. Mayer K, Fegbeutel C, Hattar K, et al. Omega-3 vs. omega-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrophils in septic shock patients: impact on plasma fatty acids and lipid mediator generation. Intensive Care Med. 2003;29(9):1472-81. Mayer K, Gokorsch S, Fegbeutel C, et al. Parenteral nutrition with fish oil modulates cytokine response in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(10):1321-8. Mayser P, Mrowietz U, Arenberger P, et al. Omega-3 fatty acid-based lipid infusion in patients with chronic plaque psoriasis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Acad Dermatol. 1998;38(4):539-47. Melanson SF, Lewandrowski EL, Flood JG, Lewandrowski KB. Measurement of organochlorines in commercial over-the-counter fish oil preparations: implications for dietary and therapeutic recommendations for omega-3 fatty acids and a review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2005;129(1):74-7. Montori VM, Farmer A, Wollan PC, Dinneen SF. Fish oil supplementation in type 2 diabetes: a quantitative systematic review. Diabetes Care. 2000;23(9):1407-15.

34

Mozaffarian D, Prineas RJ, Stein PK, Siscovick DS. Dietary fish and n-3 fatty acid intake and cardiac electrocardiographic parameters in humans. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):478-84. Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, Sugimoto H, Hata K. Dietary supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma. Eur Respir J. 2000;16(5):861-5. Nakamura N, Hamazaki T, Ohta M, et al. Joint effects of HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res. 1999;29(1):22-5. Nordoy A, Bonaa KH, Sandset PM, Hansen JB, Nilsen H. Effect of omega-3 fatty acids and simvastatin on hemostatic risk factors and postprandial hyperlipemia in patients with combined hyperlipemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(1):259-65. Olsen SF, Secher NJ, Tabor A, Weber T, Walker JJ, Gluud C. Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies. Fish Oil Trials In Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG. 2000;107(3):382-95 Olsen SF, Sørensen JD, Secher NJ, et al. Randomised controlled trial of effect of fish-oil supplementation on pregnancy duration. Lancet. 1992;339(8800):1003-7 Olsen SF, Hansen HS, Sommer S, et al. Gestational age in relation to marine n-3 fatty acids in maternal erythrocytes: a study of women in the Faroe Islands and Denmark. Am J Obstet Gynecol. 1991;164(5 Pt 1):1203-9. Onwude JL, Lilford RJ, Hjartardottir H, Staines A, Tuffnell D. A randomised double blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102(2):95-100. Oostenbrug GS, Mensink RP, Hardeman MR, De Vries T, Brouns F, Hornstra G. Exercise performance, red blood cell deformability, and lipid peroxidation: effects of fish oil and vitamin E. J Appl Physiol. 1997;83(3):746-52. Poynter ME, Daynes RA. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activation modulates cellular redox status, represses nuclear factor-kappaB signaling, and reduces inflammatory cytokine production in aging. J Biol Chem. 1998;273(49):32833-41. Raastad T, Hostmark AT, Stromme SB. Omega-3 fatty acid supplementation does not improve maximal aerobic power, anaerobic threshold and running performance in well-trained soccer players. Scand J Med Sci Sports. 1997;7(1):25-31.

35

Reece MS, McGregor JA, Allen KG, Harris MA. Maternal and perinatal long-chain fatty acids: possible roles in preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 1997;176(4):907-14. Roche HM, Gibney MJ. Postprandial triacylglycerolaemia: the effect of low-fat dietary treatment with and without fish oil supplementation. Eur J Clin Nutr. 1996;50(9):617-24. Rode HN, Szamel M, Schneider S, Resch K. Phospholipid metabolism of stimulated lymphocytes. Preferential incorporation of polyunsaturated fatty acids into plasma membrane phospholipid upon stimulation with concanavalin A. Biochim Biophys Acta. 1982;688(1):66-74. Rodriguez JC, Gil-Gomez G, Hegardt FG, Haro D. Peroxisome proliferator-activated receptor mediates induction of the mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase gene by fatty acids. J Biol Chem. 1994;269(29):18767-72. Sanders TA, Oakley FR, Miller GJ, Mitropoulos KA, Crook D, Oliver MF. Influence of n-6 versus n-3 polyunsaturated fatty acids in diets low in saturated fatty acids on plasma lipoproteins and hemostatic factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(12):3449-60. Sanderson P, Calder PC. Dietary fish oil appears to prevent the activation of phospholipase C-gamma in lymphocytes. Biochim Biophys Acta. 1998;1392(2-3):300-8. Schmidt EB, Dyerberg J. Omega-3 fatty acids. Current status in cardiovascular medicine. Drugs. 1994;47(3):405-24. Shapiro H. Could n-3 polyunsaturated fatty acids reduce pathological pain by direct actions on the nervous system? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003;68(3):219-24. Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002;21(6):495-505. Smuts CM, Huang M, Mundy D, Plasse T, Major S, Carlson SE. A randomized trial of docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 2003;101(3):469-79. Sperling RI, Weinblatt M, Robin JL, et al. Effects of dietary supplementation with marine fish oil on leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987;30(9):988-97. Stenson WF, Cort D, Rodgers J, et al. Dietary supplementation with fish oil in ulcerative colitis. Ann Intern Med. 1992;116(8):609-14. Stone NJ. Fish consumption, fish oil, lipids, and coronary heart disease. Circulation. 1996;94(9):2337-40.

36

Terano T, Hirai A, Hamazaki T, et al. Effect of oral administration of highly purified eicosapentaenoic acid on platelet function, blood viscosity and red cell deformability in healthy human subjects. Atherosclerosis. 1983;46(3):321-31. The National Academy Press. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (Macronutrients) (2005). Disponível em: http://www.nap.edu/books/0309085373/html/1324.html. Acessado em: 09/03/2006. Wachtler P, Konig W, Senkal M, Kemen M, Koller M. Influence of a total parenteral nutrition enriched with omega-3 fatty acids on leukotriene synthesis of peripheral leukocytes and systemic cytokine levels in patients with major surgery. J Trauma. 1997;42(2):191-8. Waitzberg DL, Borges VC. Gorduras. In: Waitzberg DL, editor. Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica. 3a ed. São Paulo: Atheneu; 2000. p. 55-78. Wong KW. Clinical efficacy of n-3 fatty acid supplementation in patients with asthma. J Am Diet Assoc. 2005;105(1):98-105. Yoshizawa K, Rimm EB, Morris JS, et al. Mercury and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med. 2002;347(22):1755-60.