Трансформация регуляторной парадигмы в целях улучшения качества лекарственных средств: от

нормативной документации к качеству с помощью применения подхода «Качество через

разработку».Проф. Пол Стотт,

Вице-президент, Отдел глобальной разработки продукции, АстраЗенекаЭкспертная группа по техническому развитию

Европейская федерация фармацевтической промышленности и ассоциаций(EFPIA)

МИНПРОМТОРГРОССИЯ

III Конференция по надлежащей производственной практике в России

Содержание

• Международное определение качества• Деятельность Международной конференции по гармонизации

(ICH) в отношении улучшения фармацевтических разработок и качества

• ICH Q8-11• ICH Q12

• Особые требования российского законодательства: Нормативная документация

• Возможности в будущем

Требуемое качество лекарственных средств

“Максимально эффективный, адаптивный, гибкий фармацевтическийпроизводственный сектор, который надежно производитвысококачественную продукцию без всестороннего регулирования.

Джанет Вудкок, Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER/FDA) - 2005

Основная задача - сохранение здоровья пациентов

«Мы полагаемся на контроль и стандарты производства , чтобы быть уверенными в том,что с каждым разом, серия за серией, год за годом качество продукта будет оставатьсянеизменным... В первую очередь мы должны думать о клиентах как о людях, принимающихданное лекарственное средство, а также мы должны учитывать законодательные нормы ито, какие мы при помощи них даем гарантии, - что препарат будет безопасным иэффективным, точно таким, как описано в инструкции по применению».

В 21 веке первый шаг в отношении Надлежащей производственной практики предприняло Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств – подход, основанный на оценке рисков.

Джанет Вудкок, Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER/FDA)

МЕЖДУНАРОДНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА

Russia

= соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейных статьей или, в случае их отсутствия, требованиям нормативной документации или нормативного документа**

Международная конференция по

гармонизации

= определяет дизайн,разработку,внутрипроизводственныйконтроль, контроль GMP ивалидацию процесса, а такжеспецификации, применимыево время разработки ипроизводства *-Пригодность фармацевтической субстанции или лекарственного препарата для применения по назначению*

- степень, в которой набор неотъемлемыхсвойств продукции, системы или процессасоответствует требованиям *

ЕАЭС

= совокупность признаков и характеристик фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, которые соответствуют заявленным или применимым нормам в соответствии с требованиями актов/ законодательства ЕАЭС***

* ICH Q6A and Q9** Федеральный закон № 61*** Правила регистрации, а также оценка качества лекарственных средств в ЕАЭС

Евразийский экономический союз

Формат ОТД, установленный Международной конференцией по гармонизации

Международная конференция по гармонизации о техническихтребованиях для регистрации лекарственных средств для медицинского применения

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Общий технический документ для регистрации лекарственных средств для медицинского применения: Качество- M4Q(R1)

Сводное резюме по качеству модуль 2Модуль 3: Качество

Региональная административ

ная информация

Модуль 1

Не является частью ОТД

Сводное резюме по

качеству

Обзор доклинических

данных Обзор клиничес

ких данных

Резюме доклинических

данных

Резюме клинических

данных

Модуль 2

ОТД

Качество

Модуль 3

Отчет о доклиническом исследовании

Модуль 4

Отчет о клиническом исследовании

Модуль 5

Треугольник ОТД. Общий технический документ состоит из пяти модулей. Модуль 1 содержит информацию об определенном регионе, модули 2,3,4 и 5 обычно применимы ко всем регионам.

Руководства по качеству ICH

проект

Q8-Q11: Новая парадигма качества/«Усовершенствованный подход»/Качество через разработку/QbD

Q1-Q7: «Основные» руководства по качеству

Стабильность

Валидация аналитических методик

Примеси

Фармакопеи

Качество биотехнологической продукции

Спецификации

Надлежащая производственная практика

Фармацевтическая разработка

Управление рисками по качеству

Система качества лекарственных средств

Разработка и производство фармацевтических субстанций

Управление жизненным циклом лекарственного средства

Усовершенствованная парадигма качества (ICH Q8-11)

«Качество через разработку» представляет собой систематический подход к развитию, который начинаетсяс предварительно установленных целей и подчеркивает понимание продукции и процессов, а такжеконтроль процессов на основании научно обоснованного подхода и управления рисками.

Что такое «Качество через разработку» (ICH Q8)?

Хелен Винкл, FDA

Определить заранее желаемую производительность продукта;

установить критические характеристики качества

Разработать состав и процесс, соответствующий критическим

характеристикам качества продукта

Определить влияние материала и параметров процесса на характеристики продукта

Определить и контролировать возможные

источники изменений в материалах и процессах

Непрерывно отслеживать и изменять процесс, чтобы обеспечить стабильное

качество продукта

Оценка и контроль рисков

Разработка продукции и процесса, а также развитие

Риск продуктаЗнания о продукте

Обзор шагов, необходимых для применения подхода «Качество через разработку»

Collate Prior Knowledge

Perform High Level Risk Assessment

Conduct Experimental Evaluation

2nd Iteration of Risk Assessment

Evaluate impact of highest risk variables on in vivo performance

Develop detailed process understanding

Review Risk Assessment

Construct Design Space

Construct Quality Target Product Profile

Establish Control Strategy

Collate Prior Knowledge

Perform High Level Risk Assessment

Conduct Experimental Evaluation

2nd Iteration of Risk Assessment

Evaluate impact of highest risk variables on in vivo performance

Develop detailed process understanding

Review Risk Assessment

Construct Design Space

Construct Quality Target Product Profile

Establish Control Strategy

1. Осуществить оценку рисков, касающихся качества

2. Провести соответствующие тесты для определения критических характеристик

качества продукта

3. Осознать важность изменений in vivo

4. Установить соответствующие критерии качества

5. Использовать полученные знания в последующих шагах при разработке

продукта

Внедрение разработки in vivo

Создать целевое описание качества продукта

Сравнить первоначальные знания

Произвести обобщённую полную оценку рисков

Произвести экспериментальную оценку

Произвести 2-ю повторную оценку рисков

Оценить максимальное воздействие параметров на разработку in vivo

Разработать детальный процесс

Пересмотреть оценку рисков

Создать пространство для разработки

Определить стратегию контроля

Product/ProcessDevelopment

Control StrategyDevelopment

Continual Improvement of the Product

Управление рисками по качеству (ICH Q9)

Создать процесс управления рисками

Оценка рисков

Определение рисков

Анализ рисков

Оценка рисков

Контроль рисков

Снижение рисков

Принятие рисков

Результат процесса управления рисками

Пересмотр рисков

Пересмотр событий

Вза

имод

ейст

вие

риск

ов

Способы

управления рисками

Разработка продукта/процесса

Развитие стратегии контроля

Постоянное улучшение продукта

неприемлемо

• Описывает ключевые системы, которые облегчают создание и поддержание состояния контроля за производительностью процесса и качеством продукции

Система качества лекарственных средств (ICH Q10)

Система качества

Фармацевтическая разработка

Перенос технологий

Коммерческое производство

Прекращение разработки продукта

Исследуемые лекарственные средства

Ответственность руководства

Элементы спецификации продукта

Система мониторинга качества процесса/продуктаСистема корректирующих и предупреждающих мероприятий

(CAPA) Система управления изменениями

Проверка

Управление знаниями

Управление рисками

Необходимые условия

Что такое «стратегия контроля» и почему это важно?

Сторонние регуляторные органы

Производственные площадки и площадки,

ответственные за тестирование

Врачи и плательщики Пациенты

Эффективная стратегия контроля обеспечивает

качество, предсказуемое и надежное обеспечение

лекарственными средствами

ICH Q10 Определение:«Плановый набор средств осуществления контроля,основанный на текущем понимании продукта и процесса,который обеспечивает производительность процесса икачество продукции.

Элементы контроля могут включать в себя параметры исвойства, относящиеся к материалам и компонентамфармацевтической субстанции и лекарственного средства,условиям эксплуатации оборудования и предприятия, контролюв процессе производства, спецификациям готовой продукции исвязанными с ними методами и периодичностью мониторингаи контроля».

Стратегия контроля «от и до»Пример: Критические характеристики качества таблеток с быстрым высвобождением действующего вещества

Параметры критического процесса (от x до y)

Включает параметры, которые могут оказать влияние на кристаллизацию фармацевтической субстанции и распределение размера частиц, например, оборудование, время удержания, скорость охлаждения, состав растворителя и т.д.

Также рассматривается возможное воздействие на изолирование и параметры высушивания

Период проведения повторных испытаний

X месяцев (время хранения, которое не оказывает значительного влияния наPSD)

Параметры критического процесса (от x до y)Время измельчения, чтобы обеспечить однородность уплотненияНанесение смазывающего материалаИнтенсивность прессованияУровень покрытия

Условия хранения

X месяцев (не оказывает значительного влияния на растворение)

Спецификация

Распределение размера частицd10 не более x%d50 не более y%d90 не более z%

Спецификация или контроль во время производства

Контроль примесей или растворителей , которые оказывают воздействие на кристаллизацию фармацевтической субстанции

Спецификации для упаковочных материалов

В случае необходимости для ограничения или предотвращения изменений в размере частиц во время хранения.

Спецификации для упаковочных материалов

В случае необходимости для ограничения или предотвращения изменений в размере частиц во время растворения.

Спецификация на таблетки(Выпуск и окончание срока годности)

РастворениеQ не менее x% @ y mins

Финальный промежуточный продукт

Фармацевтическая субстанция

Фармацевтическая субстанция в упаковке

Хранение фармацевтической субстанции

Процесс производства лекарственного средства Таблетки Таблетки в

упаковкеХранение таблеток

Развитие стратегии контроля- Предсказывая будущее

Традиционная

Изменяемые факторы

Изменчивый результат

Изменяемые факторы

Определенный процесс

Изменчивость продукта

Как должно быть Стратегия контроля

Стабильностьпродукта

Постоянный результат

Изменчивый процесс

Управление жизненным циклом лекарственного средства(ICH Q12)

ICH Q12 Сфера применения и цели

• Сфера применения- Фармацевтические субстанции (т.е активные фармацевтические субстанции)- Лекарственные препараты, включая зарегистрированные химические,

биотехнологические/биологические препараты- Включая комбинацию "лекарственное средство-медицинское изделие, которые

соответствует определению биотехнологической/биологической продукции"• Цели:

• Обеспечение основы для облегчения управления изменениями впострегистрационном периоде при производстве и контроле, а такжевозможность сделать процесс более предсказуемым и эффективным в течениевсего жизненного цикла продукта

• Оптимизация производства и регуляторных источников• Внедрение инноваций и постоянное совершенствование, продолжая

обеспечивать поставку лекарственных средств

Почему необходима ICH Q12?

…отсутствие согласованного подхода к техническим и нормативнымфакторам для управления жизненным циклом…... существует несколько пробелов, которые ограничивают полнуюреализацию предполагаемых преимуществ ICH Q8, Q9, Q10 иQ11…… пострегистрационная «оперативная гибкость» не быладостигнута…… на настоящий момент основной упор ICH был направлен наранние стадии жизненного цикла продукции…

Составлено на основании заключительного плана организации работ Q12 - одобреноРуководящим комитетом ICH 09 сентября 2014 года

Что делает Q12?

…приводит в соответствие порядок управления изменениями…делаетего более прозрачным и эффективным…… содействует регуляторному надзору на основании рисков … …приводит в соответствие ожидания ICH регионов…подчеркивает ... стратегию контроля как ключевой компонент ... досьеусиливает использование регуляторных инструментов дляперспективного управления изменениями ...... обеспечивает стратегическое управление изменениями впострегистрационном периоде ……может уменьшить дефицит лекарственных средств, связанный спроблемами производства и качества

Обеспечение постоянного улучшения ... что может привести кснижению изменчивости продукта и повышению эффективностипроизводстваСодействует внедрению инноваций …

Изменение категоризации

Установленные условия

Протокол управления пострегистрационными изменениями (PACMPs)

Управление жизненным циклом лекарственного средства (PLCM)

Положения спецификации на продукт

Категоризация изменений

• Регуляторным органам рекомендуется использовать систему, которая включаетмеханизмы, основанные на рисках, для:

• Запроса на одобрение от регуляторного органа (предварительное одобрение)

• Уведомления регуляторного органа (делай и сообщай)• Записи изменений через Фармацевтическую систему качества

компании

• Временные рамки для оценки соизмеримы с потенциальным рискомизменения

• Важное значение для эффективного использования производственных и регуляторных ресурсов

• Считается, что категоризация изменений на основе рисков впострегистрационном периоде является важным шагом на пути кдостижению целей настоящего руководства

Установленные условия (УУ)

• “УУ являются обязательной юридической информацией (илиутвержденными данными), необходимой для обеспечения качествапродукции”

• Напр., описание продукта, элементы производственного процесса, предприятия и определенное оборудование, спецификации, а также другие элементы стратегии контроля

• При любом изменении УУ необходимо сообщить в регуляторный орган.• Заявки на регистрацию содержат УУ и сопроводительную документацию.• Сопроводительная документация предоставляется для:

• Представления регуляторным органам информации о развитии и производстве на соответствующем уровне детализации,

• Обоснования первоначального выбора УУ и их категории отчетности

Аналитические процедуры

• УУ, связанные с аналитическими процедурами, должны включатьэлементы, обеспечивающие выполнение процедуры

• В случаях, когда эффективность метода не была полностьюизучена, УУ будут включать детали эксплуатационных параметров,включая пригодность системы

• Взаимодействие региональных требований происходит в результате обсуждений

• При более глубоком понимании УУ направлены на обобщенноеописание метода и на критерии эффективности метода

• Детали метода, необходимые для эффективного использованияметодики, не предусмотрены УУ

Пример аналитической процедуры

Установленные условия1. Допустимые нормы критической характеристики качества продукта2. Описание методики

3. Проверка эффективности методики

Количественное определение продуктов деградации таблеток «Наименование продукта» Y мг достигают путемприготовления раствора образца, который анализируют с помощью жидкостной хроматографии с УФ-детектированием прииспользовании подходящей колонки и хроматографических условий. Уровни отдельных продуктов деградацииопределяются относительными площадями пиков.

Анализ и критерии проверки эффективностиМетодика Допустимые нормыСпецифичность Отсутствие включений в основном пике или известных продуктах разложенияЛинейность r2 ≥0.99Точность Среднее восстановление на каждом уровне от 90% до 110%Повторяемость Относительное стандартное отклонение ≤20% для каждого указанного продукта

разложения (выполнено в соответствии с ICH Q2)Чувствительность Предел количественного определения ≤0.05%Эквивалентность метода Показана статистическая эквивалентность

Нормативный документ и усовершенствованный подход

История нормативной документации

1996 1998 2010 2016 2017

Нормативная документация

Средства осуществления контроля

Различные руководства: НД – документ внутреннего

пользования, исключительно для контроля качества

импортируемой продукции

FL-86:

НД – не определена

FL-61:

НД -определена

FL-61 измененияФормат ОТД, НД – административный

документ в Модуле 1

Руководства Евразес по лекарственным средствам:

НД часть Модуля 3

Испытания импортируемой продукции (напр., Сертификация/Декларация соответствия)

Испытания контролирующего органа (напр., Выборочный контроль↑ )

GMP-инспекции иностранных площадок

Некоторая информация получена из: R.R. NIYAZOV, A.N. VASILIEV, E.V. GAVRISHINA, M.A. DRANITSYNA, LLC «Center for scientific advice»“QUALITY OF MEDICINES: CORRELATION OF NORMATIVE DOCUMENTATION WITH SPECIFICATIONS, APPLICATION DOSSIERS, PHARMACOPEIAS AND GMP”

Remedium, №4 2017. DOI.

Может ли нормативная документация обеспечить качество?Раздел нормативной документации Ссылка Комментарий

Держатель РУ & цепь поставок P.3.1 Площадки по проведению испытаний контроля качества не указаны в НД

Спецификация ЛС P.5.1 Дополнительные испытания, введенные Ru Ph, более жесткие параметры, разные формулировки для лимитов

Состав ЛС P.1 Изменчивость состава не допустима

Номенклатура ФС & структура S.1.1, S.1.2 Могут быть приписаны альтернативные названия ИЮПАК

Методики испытаний ЛС P.5.2 + SOP’s Ru Ph рекомендуется в качестве альтернативы ранее установленным требованиям;более подробная информация для обеспечения воспроизводимости методик

Срок годности и условия хранения P.8 На основании заявления на долгосрочное хранение (LTSS) - температура хранения такая же, как и в LTSS

Упаковка P.7 Включает размер упаковки, контроль первого вскрытия

Описание маркировки для макета упаковки Описание содержания Держатель РУ и цепь поставок, состав, условия хранения, сериализация

• Общая разработка продукта и процесса производства, а также стратегия контроля не указаны • НД зависит от контроля и спецификаций конечной продукции (т. е. минимального подхода)• В соответствии с НД можно внести изменения в предлагаемые испытания и спецификации в

соответствии с местными фармакопейными требованиями, которые не согласуются с общей стратегиейконтроля

Проблемные вопросы ICH в отношении НД

• Только некоторые аспекты стратегии контроля продукта, включаемые в НДнаправлены на проверку соответствия качества

• Некоторые фармакопейные испытания могут быть не применимы дляобеспечения качества определенного продукта, и, в то же время, практическиотсутствуют возможности поделиться знаниями/пониманием и уменьшитьчрезмерное/незначимое проведение испытаний во время рассмотрения заявки нарегистрацию

• Тяжело внедрять инновации• Концепция установленных условий для разъяснения и упрощения

пострегистрационного управления продукцией, находящейся на рынке, охватываеткак Модуль 3, так и НД - сложно обеспечить комплаентность для спонсора иАгентства с информацией в нескольких местах!

Краткое содержание и основные моменты

• «Качество через разработку» переводит производственные ирегуляторные органы в сторону подхода, основанного на науке ирисках

• Качество и вероятность отклонений зависят от уровня контроля ипонимания, который поддерживает компания.

• ICH Q12 пытается разъяснить и согласовать обязательства(установленные условия) и механизм постоянного совершенствования(например, протокол управления изменениями впострегистрационном периоде)

• Существует некоторая согласованность между ICH Q12 и Нормативнойдокументацией, но также существует возможность сделать больше.Это поможет быстрее выводить на рынок высококачественные новыелекарственные средства для российских пациентов.

Краткое содержание и основные моменты