化学と情報学 - 国立情報学研究所 / National ... · 化学と情報学...

NII Open Lecture 06 November 2008 Hiroko Satoh

化学と情報学未来の創薬などに結びつく化学情報の体系化とは？

NII 市民講座「未来へつながる情報学」

2008年11月6日国立情報学研究所情報学プリンシプル研究系

佐藤寛子


分子と反応の広大な世界をイメージする

化学と情報学

化学情報学とは

化学反応の予測への取り組み


化学物質の種類

この世界に存在する化学物質

この世界に存在する可能性のある化学物質


化学物質のスケール

水の分子

１分子の大きさ

“ナノ”との比較

H 2 O H H

O


化学物質の量

コップ１杯 (180 ml)の水

もし一直線に並べられたら…

1秒間に1分子ずつ数えたら…


化学反応

化学物質A

結合が切れて、新しい結合が作られる

化学物質B 化学物質C 化学物質D + +

切れる結合の可能性 (1本,2本,…)

作られる結合の可能性 (1本,2本,…)


分子はよく動く

分子全体が縦横無尽に動く

結合が伸び縮みする

２本の結合の角度が変わる

結合が回転する

H H

O


分子は立体的

結合する位置で構造が変わる

結合が回転したりすると構造が変わる

HO O

OH OH H

HO H

O

HO O

OH H HO

H OH

O


分子の間には力が働く

ほどよい距離だと引き合う

近づきすぎると反発する

離れると疎遠になる

力の起源によって性質が異なる


周りの環境に影響される

温度

溶媒

反応に関わる分子の比率

反応時間

圧力


化学反応の可能性の広がり

切れる結合の可能性 1本, 2本…

分子の運動の自由度（並進, 回転,結合の伸縮,回転)

分子の立体的要素の自由度（結合の配置・方向, 結合

の回転による構造の違い）

分子の間に働く力

温度

多次元の広大な空間

作られる結合の可能性 1本, 2本…

溶媒の種類・組み合わせ

反応に関わる分子の比率

圧力

反応時間


化学反応の予測

反応物反応条件 + 反応生成物生成比立体選択性

?

多次元の広大な化学反応の空間のなかで現実的な速さで

現実的な正解に辿りつくこと


正解への道

夢の特効薬は“ない”

砂漠の中から一粒の宝物を探すためのさまざまな努力

ex.) 反応経路の自動探索 GRRM (東北大、大野ら)


コンピュータで分子を処理する

パラメータ法

分子力学(MM)

量子力学(QM)

高精度量子力学分子動力学(MD) 第一原理MD

方法 1分子にかかる

計算時間

数ヶ月で計算できる分子の種類の個数

1 s

10 s

10 4 s~

10 6 s~

and more

10 6 ~ 10 7

10 5 ~ 10 6

~ 10 3

~ 10

and less

情報学の手法による処理分類や予測

シミュレーション結果データの蓄積

化学情報学


化学情報学とは

化学の問題を解決するための応用情報学


他の学問分野とのつながり

Chemoinformatics 情報学・情報工学

データベースソフトウェア工学メディア情報学人工知能認知科学アルゴリズムグリッドコンピューティング etc.

化学

有機合成化学機器分析化学材料化学高分子化学ナノサイエンスなど

理論化学・分子動力学

シミュレーション反応性・物性推算

データベース（化合物, 反応,スペクトル,文献等）分子構造描画・表示システム分子設計・材料設計化学合成設計反応予測分子構造推定分光スペクトル予測 etc.

薬学

創薬化学コンビナトリアルケミストリーバーチャルスクリーニングなど

農芸化学・生化学

バイオサイエンスメタボロミクスプロテオミクスゲノムサイエンス糖鎖工学など

資源・環境

グリーンケミストリー環境工学など


社会・産業とのつながり

Chemoinformatics 情報学・情報工学

データベースソフトウェア工学メディア情報学人工知能認知科学アルゴリズムグリッドコンピューティング etc.

化学

工業用化学製品，医薬品，化粧品，プラスチック製品，合成ゴム，化学繊維，農薬，塗料，接着剤など




薬学

医薬品，化粧品，農薬など


バイオ食品，食品添加物，香料，色素，栄養素，ビタミンなど

資源・環境

石油，重油，軽油，ガソリン，石炭，水素燃料，ダイオキシン，残留農薬，環境ホルモンなど


社会・産業とのつながり

Chemoinformatics

化学

工業用化学製品，医薬品，化粧品，プラスチック製品，合成ゴム，化学繊維，農薬，塗料，接着剤など




薬学

医薬品，化粧品，農薬など


バイオ食品，食品添加物，香料，色素，栄養素，ビタミンなど

資源・環境

石油，重油，軽油，ガソリン，石炭，水素燃料，ダイオキシン，残留農薬，環境ホルモンなど


化学の歴史と情報学

ラボアジェ(17431794)の元素論－どんな手段でも分解できない成分物質が元素である

ドルトン(17661844)の原子論－原子の性質はその相対的質量によって決まる．

物質を構成する最小単位：原子(atom）

メンデレーエフによる周期表の発表(1869年）－元素を原子量順に並べるとある周期で類似元素が現れる

当時未発見の元素を空欄として，その性質を予測

周期表の発見


メンデレーエフの周期表

「マルチメディアで見る原子・分子の世界」(Copyright: JST)より


化学者と情報学

化合物データベース化学反応データベーススペクトルデータベース結晶構造データベース高分子データベース文献情報データベースなど

経験

実験事実知識

法則・規則

知識

知識

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

実験事実

経験

経験

経験

経験

経験

経験

経験

経験

経験

実験事実

経験

知識


コンピュータのための反応表現

NaBH 4 , 0 °C CH3OH

Imagination

O

O

O

OH


化学データを利用した反応の予測

実験データ

・・・データ知識データデータ

出版

記憶する

類似性をみつける

解析、ルールの発見、理論の構築

化学者コンピュータ

反応データベース

分類

解析、ルールの発見、予測モデルの構築

反応グループ

反応データベース

反応物生成物反応条件

反応部位試薬溶媒

電子的特性

幾何学構造

立体化学

相互作用温度

パラメータ化

分類

反応グループ反応グループ


反応を自動的に分類する

O H

O

O

O

H

s – charge p – charge s – residual electronegativity p – residual electronegativity porlarizability pKa

365 0 9.64 3.9147 6.89 31

391 0 9.33 3.1825 4.32 30

26 0 0.31 0.7322 2.57 1

reactant product

differences

broken bond created bond

データセット : 131 反応

σ電荷 π電荷 σ残存電気陰性度 π残存電気陰性度分極率 pKa

切れた結合作られた結合


６種類のパラメータの似た反応が近くに集まる

O H

O

O H O

O H

OH O

OH

O O

O

O O

O H

H

OH

O

O O

OH O

O H O

O O O

O

O O O

O

3

NaBH 4 , LaCl 3 , MeOH (La = lanthanoid)

SO 3 ∙C 5 H 5 N, DMSO

RhCl 2 (PPh 3 ) 3 C 6 H 6

IC 6 H 4 COOH KBrO 3

+

Al 2 O 3 rt

+

Al 2 O 3 rt

Pd(PhCN) 2 Cl 2

BF 3 ∙Et 2 O 0 °C

+ light

2 5

2

1

2

1 2

1 2

1

1

3

1

3

3

1

1

2

3

4

1

1 1

1 1 2 3

1 1

1

1 2

1

1

1

1

1 1

5 1

3 1

9

1 1

6

8

1 2

1

1

1

2

1 1 1

2

1

2 1 1

1 4 3

1

1 O O H

O O

O

O

O

O H

1

2

2

2 3 1

1 1

1 1

O O H

O O H

4 4

tBuN H 2 ∙BH 3

O O

tBuN H 2 ∙BH 3

H

DIBAL

KH


反応の種類で色分けする

reductions

reductive alkylations

aldol reactions

:

:

:

:

:

:

:

:

:

:

:

cleavage of epoxides

cleavage of cyclic ethers

cleavage of lactones

cleavage of ethers

cleavage of ester

oxdation of alcohols

oxyCope rearrangments

oxdative cleavage of grycohols

:

:

:

:

:

formation of cyclic ethers

formation of epoxides

formation of lactones

formation of ethers

formation of esters


O O O

O

R 1 R 2 R 1 R 2

OH R 3

O O

R 3

O

O

R 1 R 2

O

R 1

R 2 R 3

O

O

R 2

O

R 1 O

R 2

H

O

R 1 O

O R 1

R 1 O O

R 2

HO O

R 2

O OH O

O OH OH

O O R

R 1 O

R 2 R 1 O

O R 1

O O

R 2 R 1

oxidation of aromatics

,

:

rearrangment of epoxides

cleavage of lactones

:

formation of furans by cleavage of epoxides

:

cleavage of epoxides

cleavage of cyclic ethers

O HO O

:

O

cleavage of esters

cleavage of esters with halogens

R 1

R 2

R 1

R 4

:

:

: :

: McMurry coupling

formation of diketones by Pd catalyzed reaction of a, bepoxyketones

:

:

:

O

Claisen rearrangment

hydrolysis of enol ethers

R R OH

R

もっと細かく色分けする（ピンク色系の領域）


もっと細かく色分けする（青色系の領域）

R 1

OH

R 1

O

OH O

R 1

O

R 2

R 3

R 4

R 1

OH

R 2

R 3

R 4

{R 2 , H}

,

{R 2 , H}

oxydation of primary alcohols and acyclic secondary alcohols

:

:

:

oxydation of cyclic secondary alcohols

oxydation of benzyl alcohols and aryl alcohols HO O


もっと細かく色分けする（緑色系の領域）

HO X O

HO X O

O

HO O O O

R 3 R 4 R 1 R 2

O

R 1 R 2

O R 3

R 4

O R 3

R 4 R 2 R 1

HO O OH

HO O OH O

R OH R O Me

O

R 1 OH HO R 2 R 1 O O R 2

O

O

+

formation of dialkyl carbonates from alcohols

others :

: [4,2] photo reaction and [2,2] photo reaction

:

:

: :

: : or H + or M +

:

or H or H + or M +

+

+

O

cyclic etherification of diols

R 3

R 2

R 1

R 4

haloetherification type reactions

halolactonization type reactions

or H

intramolecular acetalizations

oxidative lactonization of diols

acetylation of alcohols

X +

X +


分類から予測へ

化学反応の試薬の機能を予測する

反応データ

パラメータ化

分類

予測


分類した試薬分子

B H

B H

H H

H

H B

H H H

N H H

B H

H H

S

B H N H

O

B H

H

B H

H

B H

B H

O B

O H

B O F

F F

O

O

O

F F F

H

B O

H

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

N Mg H

N Mg H

N Mg H

N Mg

Cl

N Mg Cl

N Mg Cl

O Mg

H

O Mg

H

O Mg

H

KBH 4

LiAlH 4

NaBH 4

Mg Cl

Mg Cl

Al

H

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30


分子のパラメータ化

静電的な相互作用に基づくパラメータ

立体的な相互作用に基づくパラメータ

表面積に基づくパラメータ


分類の結果

B H

B H

H H HH

B H H H

S

B H N H

O

B H

H

B H

H

B H

N Mg H

N Mg H

N Mg H

N Mg Cl

N Mg Cl

N

Mg

Cl

O Mg

H

O Mg

H O Mg

H

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

Mg Cl

LiAlH 4

NaBH4

KBH4

B O F F F

O

O

O

F F F

H

B H H H

N H H

O B

O H

B O

H

DIBAL

B

H

boranes

borane complexes

hydrides

reducing agents containingN atom

reducing agents containingO atom

bases

Grignard reagents


予測モデルをつくる

R 1 R 2

O

R 1 R 2

OH

R 1 H

O

R 1 H

OH

R 1 OH

O

R 1

OH

H

R 1 O R 2

O

R 1

O

H

R 1 O R 2

O

R 1 H

OH

R 1 R 2

O

R 1 R 2

H OH

H 2 B

Hydroboration or Hydroalumination

Alkylation

Base

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Trained Active Layer (Kohonen Map)

Trained Output Layer for Possibility of Reagents' Roles

high

low

Possibility of the role その機能をもつ可能性の程度

予測マップ

分類マップ

高い(1)

低い(0)


予測結果－分類に用いた分子

B Me

Me Me

Me H

H O B

O H

H 3 B S Me

Me LiAlH 4

AlH

Me

Me Me

Me Me

N Me

Mg H

Me

Me

Me Me

O Mg

H N Mg Cl

Me

Me

Me Me

Mg Cl Me

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Me

H 2 B

Me

Me

R 1 R 2

O

R 1 R 2 OH R 1 H

O

R 1 H OH R 1 OH

O

R 1

OH H

R 1 O R 2 O

R 1

O H

R 1 O R 2 O

R 1 H OH R 1 R 2

O

R 1 R 2 H OH Hydroboration or

Hydroalumination Alkylation Base

1 2 3 4 5 6 7 8 9

4 6 8 10 13

15 16 21 23 27

: worked : not worked : possibility : reliability

Input

Output


予測結果

R 1 R 2

O

R 1 R 2

OH

Me O

Mg H

NMg H

Me

Me

R 1 H O

R 1 H OH R 1 OH

O

R 1

OH H

N

Cl

Me Me Mg

Me Mg

Cl

R 1 O R 2 O

R 1

O H

B H H H

LiBH 4

R 1 O R 2 O

N H HH

R 1 H OH R 1 R 2

O

R 1 R 2

H OH

B Me Me Me

Me

H

Me Me

B Me

Me Me

Me H

H

B H

B H

31 32 33 34 35

36 37 38 39 40

Hydroboration or Hydroalumination Alkylation Base

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1


最後に：基礎研究と風と桶屋

風が吹けば… 桶屋がもうかる？

必ず桶屋が儲かるわけではない桶屋が儲かる方法は1つではない風が吹くと様々なことが起こりうる桶屋をもうけさせるために風を吹かせるわけではない詳しい過程がわからないと因果関係は理解できない


もっと勉強するなら

化学情報学 —化学反応の系図と反応予測— 佐藤寛子著丸善株式会社 293 ページ, 2003 ISBN 4621071971

ケモインフォマティックス予測と設計のための化学情報学 J. Gasteiger, T. Engel 編船津公人，佐藤寛子，増井秀行訳丸善株式会社 638 ページ, 2005 ISBN 4621075527

“Chemoinformatics A Textbook” J. Gasteiger, T.Engel, WileyVCH, 2003, ISBN 3 527 30681 1

“Chemoinformatics Concepts, Methods, and Tools for Drug Discovery” J. Bajorath Humana Press, 2004, ISBN 1 58829 261 4

“An Introduction to ChemoinformaticsA. R. Leach, V. J. Gillet, Kluwer Academic Publishers, 2003, ISBN 1 4020 1347 7

化学と情報学 - 国立情報学研究所 / National ... · 化学と情報学...

Documents

Transcript of 化学と情報学 - 国立情報学研究所 / National ... · 化学と情報学...