北京大学科研伦理与科研诚信培训第九期（模块...
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北京大学科研伦理与科研诚信培训第九期（模块 B）日程 2016 年 4 月 14 日（星期四），时间：下午 01:00 - 04:30 地点：北京大学医学部逸夫教学楼 509 12:40 - 01:00 签到 01:00 - 02:00 流行病学相关研究的特点及伦理审查 王海俊 02:00 - 03:00 持续审查相关政策解读 宋艳双 03:00 - 03:10 休息 03:10 - 04:10 非预期问题（UPRISO）释义与伦理申报 张海洪 04:10 - 04:30 讨论与答疑
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北京大学科研伦理与科研诚信培训第九期（模块 B）日程
2016 年 4 月 14 日（星期四），时间：下午 01:00 - 04:30
地点：北京大学医学部逸夫教学楼 509
12:40 - 01:00 签到
01:00 - 02:00 流行病学相关研究的特点及伦理审查 王海俊
02:00 - 03:00 持续审查相关政策解读 宋艳双
03:00 - 03:10 休息
03:10 - 04:10 非预期问题（UPRISO）释义与伦理申报 张海洪
04:10 - 04:30 讨论与答疑
流行病学研究的特点 及伦理问题
王海俊
北京大学公共卫生学院
儿童青少年卫生研究所
流行病学定义
流行病学是研究人群中疾病与健康状
况的分布及其影响因素，并研究防制疾病
及促进健康的策略和措施的科学。
Epidemiology
流行病学研究与实践的区别
Epidemiolgical studies denote epidemiolgical research rather than practice.
It is conventional to define “research” as involving activities that are designed to develop or contribute to generalizable knowledge.
流行病学研究
Epidemiological research today encompasses a wide spectrum of research ranging from the investigation of disease causation using the tools of molecular biology in populations（运用分子生物学开展病因学研究） to the evaluation of health services（卫生服务评价） and from analysis of the social factors conditioning health and disease（健康和疾病的社会因素分析） to large-scale studies of new public health interventions to prevent disease（大规模干预研究）.
用于产生假设
流行病学研究方法
描述性研究
横断面研究
病例报告，病例系列
生态学研究监测
队列研究
病例对照研究
分析性研究
观察性研究
随机对照试验
非随机对照试验
用于检验假设
实验研究
二次研究
Meta-分析
系统综述
非系统综述
评论
指南
决策分析
经济学分析
研究方法
原始研究
流行病学研究与临床研究的区别
流行病学研究 临床研究
以人群为基础的视角 以个体为中心的视角
注重群体预防 注重个体治愈
寻求了解不良健康和良好健康的条件和原因，寻求一种能够使人们保持健康的优良环境
医生诊断疾病，提供治疗减轻症状或治愈疾病
政府的行为，强制性的权力 个人的行为
社会利益优于个人利益 强调个人利益
公共卫生在制订、实施和评估干预计划是涉及社区或社会许多专业人员以及政府机构之间的互动和关系
医患关系是医疗的中心
流行病学研究的伦理问题
过去流行病学研究方法以观察性研究为主，对伦理学问题的重视仅限于实验流行病学中。
备受争议的流行病学研究实例
-Tuskegee梅毒研究：1932年，美国公共卫生署(PHS，PubIic HeaIth Sen，ice)开始研究男性黑人梅毒患者的自然发展史，研究现场选在交通和信息很为闭塞的梅肯县的Tusgekee。共有400名梅毒患者参加试验。这些黑人受试者没有知情，不知道自己在被用于试验。研究过程中也没有给予他们任何治疗。1945年青霉素已问世，但研究者并没有告知，也没有提供治疗方案。尽管那时“纽伦堡法典”及其他伦理准则已众所周知，但经过几次的调查，由白人科学家组成的委员会仍认为研究应继续下去，直至1972年这项研究才被迫终止，这项长达40年的臭名昭著的Tuskegee梅毒研究被公之于众，社会各界一片哗然。
流行病学研究的伦理问题
Tuskegee研究具有深远的影响。对于许多黑人，这项研究成为医学机构虐待受试者的象征，欺骗、阴谋、玩忽职守和疏忽大意的代表，如果说它不是彻底的种族灭绝的话，这项研究的后果之一是，当计划对黑人区进行镰形细胞贫血筛查以及后来进行艾滋病教育时，黑人对此不信任，认为是进行种族灭绝。
流行病学研究的伦理问题
--Willowbrook研究：从1963年到1966年在Willowbrook州立
学校进行的一系列研究显示了儿童作为研究受试者的弱势性，尤其是被送进专门机构的儿童，Willobrook州立学校是纽约儿童精神
疾患机构。为了得到在控制条件下传染性肝炎的自然史，新收入的儿童被故意感染肝炎病毒。研究者对这些儿童被故意注射的行为辩护：由于Willowbrook的拥挤和不良卫生条件，这些儿童大多数无论如何都将感染肝炎，并且这些儿章的父母同意这样做。
在研究过程中，Willowbrook不再招收新病人，理由是条件拥
挤。但是，肝炎研究计划并没有停止，而是一直在招募新病人。所以，有些父母发现除非同意参加该研究，否则将不能够住进该医院。这种矛盾现象提出了关于知情同意的足够性和自由性的重要问题，不充分的说明儿童以后发展成慢性肝脏疾病的危险。
流行病学研究的伦理问题
随着生命科学的快速发展，尤其是人类基因组流行病学的兴起，越来越多流行病学研究会涉及个体的遗传信息。生物样本的采集和基因鉴定过程或许对受试者机体产生的危险性很小，但是个体遗传信息的暴露对个人、家庭和社会的不良影响将是巨大的。
流行病学研究的伦理问题
问题：政府部门常规开展的人群流行病学调查（如监测）属于研究吗？
Some activities that are rountinely carried out by epidemiologists do raise ethical issues that may benefit from careful scrutiny or even reconsideration, even if they have long traditions and are sanctioned by regulations or statutes.
一些特殊疾病或健康问题的公共卫生监测和疾病预防控制工作中，可能涉及很多复杂的伦理学难题，比如艾滋病、吸毒等。
湖南黄金大米事件
2012年8月，汤光文等在《美国临床营养学杂志》上发表了与“黄金大米”相关的研究论文。研究人员使用转基因大米对6至8岁的中国儿童进行人体试验，引起公众质疑。
视频链接：
http://www.iqiyi.com/w_19rrzfuh6h.html
基本伦理原则
Respect for persons
Respect for persons incorporates at least
two ethical convictions: first, that individuals
should be treated as autonomous agents, and
second, that persons with diminished autonomy
are entitled to protection.
基本伦理原则
Beneficence
Persons are treated in an ethical manner
not only by respecting their decisions and
protecting them from harm, but also by making
efforts to secure their well-being.
(1) do not harm
(2) maximize possible benefits and minimize
possible harms
基本伦理原则
Justice
Who ought to receive the benefits of
research and bear its burdens? This is a
question of justice, in the sense of "fairness in
distribution" or "what is deserved."
流行病学研究的伦理问题
知情同意
在流行病学研究中，不仅要做到受试者在形式上知情同意，而且要使知情同意工作在实质上达到应有的伦理学标准。但在获取知情同意的过程中，要避免对未来受试者的不正当影响。
根据流行病学的研究性质，流行病学研究的知情同意包括个人的知情同意和社区的知情同意两方面。
知情同意的豁免
例如，用整群抽样法抽取某大学1—3年级在校大学生8138名，以自填式结构问卷调查学生的心理压力、自身和同伴吸烟情况及社会学指榧，虽然该问卷中使用了个人可识别的信息，但给个人带来的风险很小，不高于最葛风险，因此可以申请免除知情同意。
流行病学研究的伦理问题
流行病学研究的伦理问题
隐私保护
在流行病研究中泄露隐私会对受试者带来伤害，也会对社区造成消极影响。因为流行病学研究主要面对的是群体，所以研究工作会涉及个人或群体／社区资料及数据的收集和储存。
研究者的伦理学义务就是要采取一切可能措施保证对研究资料保守秘密，使受试者及群体／社区不会因为资料和个人隐私的泄露而受到伤害。
流行病学观察性研究涉及的主要伦理问题：
研究目的知情
自主决策权
个人或家庭资料的披露
筛查的伦理问题
研究资料归属权
调查参与者和地区分布的公平性
研究结果的传播
疾病监测过程的伦理问题
（陈清，2015）
基因组流行病学研究特有的主要伦理问题有：
样本量远超于传统流行病学的研究
获取生物标本的知情同意
基因的私密性问题
基因歧视问题
（陈清，2015）
国际流行病学研究伦理规范的发展
1985年美国流行病学学会（ACE）批准成立伦理学委员会（后改称伦理和行为规范委员会）。
1987年在赫尔辛基召开的国际流行病学年会上专门讨论了艾滋病研究引发的伦理问题，并提出应制定流行病学研究伦理指南。
1989年美国流行病学杂志刊发“Epidemiology: Questions Of Science,
Ethics, Morality, And Law， 专门论述了流行病学研究的伦理学问题。
1990年国际流行病学学会召开伦理研讨会，酝酿了流行病学伦理准则草案。同年国际药物流行病学学会也成立了伦理学/公共政策委员会。
国际流行病学研究伦理规范的发展
1991年，国际医学科学组织理事会(CIOMS)出版了“伦理学和流行病学的国际准则”，准则涉及流行病学工作者信息传播责任的问题、对研究对象的责任问题以及针对流行病工作者的伦理指南。
随后，国际环境流行病学学会、国际临床流行病学工作网也开始制定有关伦理指南，欧洲也开始有关行动。
2002年 ，CIOMS和WHO开始修改《国际流行病学研究伦理指南》
（International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological
Studies）。2008年再次修订，使之成为目前指导流行病学研究的权威性的伦理指导文件。
我国流行病学研究伦理规范的发展
2007年我国才正式发布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》，提出规范的时间远远落后于西方国家。
2001年全国第七届临床流行病学会议上，有学者指出要尊重受试者的权利，也有学者们指出，实际上在流行病学研究中所使用的各类方法中均存在伦理问题。但当时大多数学者还是简单地将流行病学伦理学与一般医学伦理学(如临床伦理学)等同起来。
我国对流行病学研究中的伦理问题的重视程度尚不够，与国际上有较大的差距。
目前我国还没有出台自己的流行病学伦理问题的规范法规；
国内流行病学学者较少研究流行病学研究中的伦理问题；
有关部门处理流行病学研究中的伦理问题书面化；
流行病学工作者缺少流行病学研究伦理知识的培训，伦理意识较弱，在研究设计和实施中有时并未能把保护受试者的权益放在考虑问题的第一位。
2004年10月中华医学杂志社要求旗下杂志，从2005年起在投稿须知中增加有关医学研究伦理方面的要求：
当报告以人为研究对象的试验时，作者应该说明其遵循的程序是否符合负责人体试验的委员会（单位性的、地区性的或国家性的）所制定的伦理学标准并得到该委员会的批准，是否取得受试对象的知情同意。
《中华流行病学杂志》和《American Journal of Epidemiology》分别作为发表中国和西方国家流行病学研究的最新成果和进展的主要学术期刊，其刊发的大部分原始论著是以人为对象的研究 干预研究也像临床试验一样存在可能发生生理伤害问题
观察性研究可能涉及隐私问题、生物标本信息的分享和披露问题
《中华流行病学杂志》发表的文章
试验研究是否遵循了医学研究的伦理要求？
观察性研究是否涉及伦理问题，如何处理的？
与美国同类期刊相比,情况如何?
无知情同意,无伦理审查的描述
无知情同意,无伦理审查的描述
无知情同意,无伦理审查的描述
无知情同意,无伦理审查的描述
有知情同意,无伦理审查的描述
有知情同意,有伦理审查的描述
通过深入探讨2006-2010年《中华流行病学杂志》发表的论文中存在的伦理学问题，为进一步规范我国流行病学研究的伦理学提供科学依据，也为我国伦理学研究健康持续发展提供示范和借鉴。
伦理现状
影响因素
与美国同类期刊比较
研究方法 1、资料来源：
查阅《中华流行病学杂志》和《American Journal of Epidemiology》2006年1月至2010年12月刊登的文献，对其中以人为研究对象的原始论著，按照作者在论文中对研究项目及资料获取是否“经过伦理委员会审查”、“研究对象知情同意”自述情况进行调查统计。
1.1 纳入标准：
《中华流行病学杂志》主要包括“现场调查”、“临床研究”、“实验室研究”、“临床流行病学”4个栏目。
《American Journal of Epidemiology》主要纳入“practice of epidemiology”和“original contribution”2个栏目。
1.2 排除标准：排除刊物上所有非原始论著和非以人为研究对象的研究，主要涉及“述评”、“综述”、“技术方法”、“监测”4个栏目和“实验室研究”栏目的方法学理论研究。
研究方法
2、数据摘录：11个项目
年代、作者、第一作者所在单位、有无基金支持、研究是否提及经过伦理委员会批准、是否提及个人知情同意、是否为试验研究、是否为观察性研究方法、是否为系统综述、是否采集生物标本（血、尿、便等）、是否询问隐私问题。
其中本文将隐私定义为研究过程中涉及个人身体的隐私部位、特殊人群的生活以及性病、艾滋病的患者。
3、统计学分析：
用Noteexpress2.6.1软件管理文献并进行信息提取。
用SPSS13.0进行统计分析和作图，计数资料以率和构成比表示，组间比较采取χ2检验，P值<0.05为差异有统计学意义。
4、质量控制：
文献检索和数据提取过程均由两人独立平行完成，不一致时由第三人裁决，并抽取5%的比例进行信息正确性核查。
研究结果（一般情况）
中美对比:刊发论文分别为2024篇和1782篇，符合本研究纳入标准的论著分别为749篇和1221篇。 中华:试验性研究3.34%、观察性研究95.73%。
美国:试验性研究2.21%、观察性研究97.05%
表1 2006-2010年刊发论著的研究类型和发表年代分布
年代 试验性研究
观察性研究
Meta
分析 合计 队列研
究 病例对照研究
横断面研究
随访 研究
巢式病 例对照
《中华流行病学杂志》
2006 2 22 39 84 4 3 1 155
2007 5 10 13 90 9 0 0 127
2008 6 12 29 93 4 2 0 146
2009 8 17 20 101 7 0 3 156
2010 4 40 11 104 3 0 3 165
合计 25 101 112 472 27 5 7 749
《美国流行病学杂志》
2006 4 95 33 61 9 7 1 210
2007 3 133 61 56 22 4 2 281
2008 7 139 41 39 9 7 5 247
2009 7 152 33 59 19 3 0 273
2010 6 146 21 29 4 3 1 210
合计 27 665 189 244 63 24 9 1221
研究结果（构成）
中华流行病学杂志知情同意及伦理学审查情况
论著中同时报道“知情同意”和“伦理审查”的占6.01%。
声明“通过伦理委员会审批”的为6.94%（52/749）
19.23%（10/52）伦理审查的机构不详
声明“经受试者知情同意”的为29.24%（219/749）
47.03%（103/219）获得知情同意的方式不详
13.24%（29/219）口头知情同意
图1. 知情同意及伦理学审查情况（%）
研究结果（中美比较）
图1.2006-2010年中美流病杂志发表论文知情同意及伦理学审查情况
A:知情同意
B:伦理审查
研究结果（不同研究类型比较）
中美比较:
试验性研究分别有4.4% 和59.26% 经“受试者知情同意”
观察性研究分别有29.01%和37.55%经“受试者知情同意”
表2 2006-2010年各研究类型的知情同意情况
知情同意情况 试验性研
究
观察性研究
合计 队列 研究
病例对照研究
横断面研究
随访研究 巢式病例对照
《中华流行病学杂志》
无知情同意 14 77 76 332 19 5 523
口头知情同意 0 2 2 24 1 0 29
书面知情同意 5 11 19 46 6 0 87
知情同意方式不详 6 11 15 70 1 0 103
文中声明未要求知情同意 0 0 0 0 0 0 0
《美国流行病学杂志》
无知情同意 8 425 91 162 42 19 747
口头知情同意 0 6 6 4 1 0 17
书面知情同意 16 170 59 51 13 4 313
知情同意方式不详 3 63 33 27 7 1 134
文中声明未要求知情同意 0 1 0 0 0 0 1
研究结果（不同研究类型比较）
中美比较:
试验性研究分别有20%和74.07%经“伦理审查”
观察性研究分别有6.56%和63.29%经“伦理审查”
表4中美流病杂志各研究类型的伦理学审查情况
伦理审查情况 试验性研究
观察性研究
合计 队列 研究
病例对照研究
横断面研究
随访研究
巢式病例对照
《中华流行病学杂志》
未经伦理委员会审查 20 96 103 439 27 5 690
经伦理委员会审查 5 5 9 33 0 0 52
文中声明未被要求伦理审查 0 0 0 0 0 0 0
《美国流行病学杂志》
未经伦理委员会审查 7 225 57 116 25 11 441
经伦理委员会审查 20 439 132 128 38 13 770
文中声明未被要求伦理审查 0 1 0 0 0 0 1
研究结果（影响因素） 基金来源：
中美比较:分别有60.35%和89.68%有基金支持
中华:
有无基金支持的研究经受试者知情同意的比例分别为33.85%和22.22% （χ2=11.712，P=0.001）。
有无基金支持的研究经伦理审查的比例分别有8.85%和4.04%，（χ2=6.416，P=0.011）。
美国:39.73%经受试者知情同意，65.84%通过伦理委员会审查。
研究结果（影响因素） 表5中美流病杂志不同基金来源的论文伦理学审查和知情同意情况
基金来源
《中华流行病学杂志》 《美国流行病学杂志》
经受试者 知情同意
经伦理审查 经受试者 知情同意
经伦理审查
无 有 无 有 无 有 无 有
无 231 66 285 12 96 30 75 51
国家研究机构 126 83 182 27 538 369 305 602
高校研究 4 0 4 0 22 9 14 17
企业 0 1 0 1 12 7 5 14
地方性 102 43 137 8 19 7 11 15
国际性 31 15 44 2 29 19 13 35
部委 35 8 42 1 33 18 21 30
非盈利性 1 3 3 1 7 6 5 8
合计 530 219 697 52 756 465 449 772
研究结果（第一作者单位） 中华流行病学
政府机构、地方医疗机构及大专院校及附属医院相对较好
疾控中心和研究所的情况相对较差
表4 不同第一作者单位论文伦理学审查和知情同意情况
经受试者知情同意 经伦理审查
无 有 无 有
疾病预防控制中心 145 48 185 8
大专院校及附属医院 306 139 411 34
地方医疗机构 41 20 56 5
研究所 34 10 40 4
政府机构 4 2 5 1
非政府组织 0 0 0 0
企业 0 0 0 0
合计 530 219 697 52
研究结果（第一作者单位） 美国流行病学杂志
“经受试者知情同意”情况排名前三位分别为地方医疗机构、大专院校及附属医院和研究所;
政府机构、疾控中心和企业等的情况相对较差。
第一作者所属地方医疗机构、大专院校及附属医院和非政府组织，其论文“经伦理委员会审批”情况最好，均达到了60%以上，其余单位作者情况也明显好于《中华流行病学杂志》，在25%和60%之间。
研究结果（生物标本采集） 中华：370篇文章涉及标本采集
33.24%有知情同意，8.92%通过伦理委员会审查。
美国：300篇文章涉及标本采集
59.00%有 知情同意，74.33%通过伦理委员会审查。
表5 受试者生物标本采集情况与伦理学审查和知情同意的关系
是否
采集标本
经受试者知情同意 经伦理审查
无 有 % 无 有 %
《中华流行病
学杂志》
否 283 96 25.33 360 19 5.01
是 247 123 33.24 337 33 8.92
《美国流行病
学杂志》
否 633 288 31.27 372 549 59.61
是 123 177 59.00 77 223 74.33
研究结果（生物标本采集） 中华：132篇论文涉及受试者隐私信息，
48.48%经受试者知情同意，5.30%经伦理委员会审查。
美国：92篇论文涉及受试者隐私，
45.12%经受试者知情同意；76.83% 经伦理委员会审查。
表8 是否涉及隐私情况与伦理学审查和知情同意的关系
是否涉及
隐私
经受试者知情同意 经伦理审查
无 有 % 无 有 %
《中华流行
病学杂志》
否 462 155 25.12 572 45 7.29
是 68 64 48.48 125 7 5.30
《美国流行
病学杂志》
否 711 428 37.58 430 709 62.25
是 45 37 45.12 19 63 76.83
《中华流行病学杂志》存在的伦理学问题
根据《伦理办法（试行》）中规定，试验性研究、部分观察性研究、涉及受试者隐私及采集受试者生物样本的研究均需要进行伦理学审查。
以人为研究对象的试验通过伦理委员会审批的仅占全部试验性研究的20%，研究涉及受试者生物标本采集及受试者隐私的论文分别占8.92%和5.30%。
论文中说明经伦理委员会审查的观察性研究占其同类型论文更低，范围为0%~ 8.04%，并且经审批的观察性论文中均含采集受试者生物样本的过程。
同时，确实不需要审查的观察性研究论文中无一声明该研究无需经伦理学审查。
科研或医疗机构缺乏医学伦理学问题的监督机制
《中华流行病学杂志》存在的伦理学问题
经伦理委员会审查的论文篇数远少于经知情同意的论文，这充分说明了尽管部分作者已经具有了一定的医学伦理学意识，但还需逐步提高并规范生物医学研究过程中的伦理行为。
13.24%为口头知情同意，41.63%为书面知情同意，但多数描述其知情同意方式不详。
部分经伦理审查的论文也未提及其受试者是否已经知情同意。
知情同意意识较弱，经伦理委员会审查过程及书写过程中的规范性也要进一步提高。
2006-2010年期间《中华流行病学杂志》刊发的
文章存在不同程度的研究伦理问题，呈逐渐改善的趋势。
基金来源、作者单位等影响研究伦理。
中美流行病学杂志研究伦理方面的差距较大。
建议
尽快制定我国流行病学研究伦理规范
加强对流行病学工作者研究伦理培训
持续审查相关政策解读
宋艳双
北京大学生物医学伦理委员会办公室
1 2016-04-14
主要内容
2
1 • 什么是持续审查？
2 • 为什么要进行持续审查？
3 • 什么时候需要持续审查？
4 • 如何进行持续审查？
5 • 常见问题及案例分析
Z教授牵头负责T公司资助的一项国内多中心临床试验（未设盲），
探讨不同剂量溶栓药R对脑卒中的疗效。该研究获得伦理审查批准
后，严格按方案实施。研究进行半年后，专家委员会对已有数据
分析认为，应适当增加溶栓药R的剂量，并在所有分中心同步实施。
第二年，H省一家分中心一位受试者（对照组）由于脑出血死亡。
受试者家属怀疑为研究用药所致，将此事诉诸法律程序。该研究
在进行过程中按规定向伦理委员会上报了SAE，但未进行过其他审
查。
3
1、 什么是持续审查？
continuing review
年度／定期跟踪审查
进行持续的质量管理，确保方案依从性，及时发现和
纠正问题
帮助研究者更好地应对和解决研究实施过程中出现的
问题
4
2、为什么要进行持续审查？
初始审查获得批准并不意味着伦理审查的终止
5
研究者
应对研究风险进行持续监
测、评估和记录
•赫尔辛基宣言
伦理委员会
应对已批准研究进行监督和检
查 •涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）
•药物临床试验伦理审查工作指导原则
发表文章、项目中期/结题检查……
3、什么时候需要持续审查？
所有经伦理审查并批准的研究，都必须在实施过程中
（在研）提交持续审查（免除审查除外）
在研项目：
研究准备活动：广告
与受试者或潜在受试者之间的互动或干预：招募、入组、研
究相关的干预或互动、受试者随访
研究中使用可识别的个人信息：数据分析、数据转移、内部
或外部稽查
6
何时不需再提交持续审查？
永久停止招募新受试者
所有参与者均已完成所有与研究相关的干预措施
已完成个人身份信息采集工作
已完成个人身份信息分析工作
同时满足以上四条，则该研究不需要再进行持续审查，
可以提交结题报告
7
8
本批件自批准之日起一年/半年/其他___内有效，请至少在失效日期前1个月提交持续审查申请。 批准日期：****年**月**日 批件失效日期：****年**月**日
批件有效期/持续审查频率
初始审查/每次持续审查时确定
最长一年
研究风险是决定持续审查频率的主要因素（风险越大，持续
审查频率可能越高）
其他影响因素：弱势群体；研究团队的资质和经验；研究相
关的质量控制计划（监察、稽查，数据安全管理计划等）
9
以下哪些项目的持续审查频率可能为半年一次？
使用既往收集的病理标本检测新的大肠癌易感基因
横断面研究探讨多环芳烃暴露水平与外周血氧化应激水平
的关系
评估电话督导在产后盆底功能康复中的作用
随机对照研究比较不同麻醉-镇痛方案对老年病人术后谵妄
发生率的影响
比较两种强化铁吸收配方奶粉干预对婴幼儿缺铁性贫血的
作用
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4、如何进行持续审查？
研究者提交材料、自我评估
持续审查申请表
研究进展报告—初始审查或上次持续审查以来研究具体进展：
受试者入组，完成研究/干预，退出的例数
是否发生方案修正
严重不良事件的上报及处理
不依从事件的上报及处理
是否发生受试者抱怨
初步研究结果
是否有与研究相关的文献或新信息出现
其他任何可能影响研究风险获益或受试者参与研究意愿的事件或新信息
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伦理委员会审查要点
再次风险评估：研究实施过程中的安全性事件及其趋势
获取知情同意的过程是否恰当：参考受试者抱怨、退出比例
等信息评估
结合研究实施情况及其进展再度考虑是否存在利益冲突问题
以及主要研究者资质
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伦理委员会审查形式
非会议审查或会议审查
非会议审查：不大于最小风险且符合非会审要求的类别
该项研究已永久停止招募新的受试者，且所有受试者均已完成了与研究
相关的干预，剩余的研究活动仅涉及长期随访 或
尚未入组受试者，也未发现其他任何新增的风险 或
剩余的研究活动仅涉及数据分析（不满足结题条件的）
发生方案修正或其他可能影响研究风险的事件，持续审查的
审查形式可能改变
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伦理委员会审查决定
同意
作必要修正后同意：如措辞修改；补充知情同意书中细节
修改后重审：如需要补充风险相关必要信息后重新判断
不同意
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5、存在的问题及案例分析
伦理委员会
制度和标准操作规程有待完善
审查时效性有待提高
审查标准有待统一
缺少实地访查和稽查，依赖于研究者报告
……
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研究者
不能按时提交持续审查申请
不知道需要持续审查
提交时批件已失效
提交时间与批件失效时间间隔太短
项目暂停期间未提交
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研究者
批件失效期内没有停止研究活动
入组新的受试者
对已入组受试者进行研究相关干预和随访
收集受试者可识别信息
分析带有受试者可识别信息的数据
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一项观察糖皮质激素对IgA肾病疗效的研究，最新
批件2016年2月25日到期，研究者已于2016年1月1
日提交持续审查申请，审查后认为需要补充材料，
2016年2月24日尚未获批。研究者应怎样做？
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暂停入组新的受试者
为了避免对受试者造成紧急伤害，对已入组的受试者继续干预和随访，事后提交不依从事件报告
研究者
偏离或违背获批的研究方案
某研究在获批的研究方案中说明将在北京某医院进行患者住院期间对护
理服务满意度问卷调查，预计样本量为200例。在实施过程中因合作医
院实施困难，将调查地点改为山东某医院，而此医院可获得的受试者人
数增加，最终纳入符合研究标准的受试者900例。研究者未提交修正案
审查。在项目结题时发现。
另一项重症手足口病病原学研究，原计划入组50例轻症手足口病例和10
例重症手足口病例，由于实施期间夏季手足口疫情有所爆发，研究者适
当扩大了采样规模，共收集150例轻症病例和50例重症病例。研究者未
提交修正案审查。在持续审查时发现。
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研究者
知情同意不规范
某研究在丰台区对老年人健康状况进行调查，包括采集血样检测
血糖和肝功能，知情同意书中承诺将在采样后一个月内向受试者
反馈检测结果。研究进行期间，伦理委员会办公室收到受试者咨
询，问是否能反馈检测结果？办公室进一步沟通发现，研究者并
未向受试者讲解知情同意书内容，且未签字，只是留给了受试者
知情同意书样本。
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研究者
未按要求报告严重不良事件等需及时向伦理委员会
报告的事件
除北京大学外其他分中心的严重不良事件
项目资料保管人丢失了一台存有受试者保密信息的笔记本
电脑
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Z教授牵头负责T公司资助的一项国内多中心临床试验（未设盲），探讨
不同剂量溶栓药R对脑卒中的疗效。该研究获得伦理审查批准后，严格按
方案实施。研究进行半年后，专家委员会对已有数据分析认为，应适当
增加溶栓药R的剂量，并在所有分中心同步实施。第二年，H省一家分中
心一位受试者（对照组）由于脑出血死亡。受试者家属怀疑为研究用药
所致，将此事诉诸法律程序。该研究在进行过程中按规定向伦理委员会
上报了SAE，但未进行过其他审查。
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未按时提交持续审查 批件失效期内进行研究活动 违背已获批的研究方案 知情同意不规范
2016/4/16
资料下载网址
• 北京大学生物医学伦理委员会 （伦理审查申请材料、
培训资料）
http://research.bjmu.edu.cn/zl/llwyk/index.htm
• 北京大学受试者保护体系 （受试者保护体系政策）
http://hrpp.bjmu.edu.cn
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涉及受试者或他人风险的非预期问题 (UPIRSO)
Unanticipated Problems Involving Risks to Subject or Others
张海洪 北京大学受试者保护体系办公室
010-82805921 [email protected]
伦理审查的“生命周期”
初审
跟踪审查：持续审查、修正案、不依从/方案违背、严重不良事件/非预期问
题，暂停或中止…… 结题
UPIRSO定 义
• 涉及受试者或他人风险的非预期问题（Unanticipated Problems Involving Risks to Subject or Others）主要是指在研究实施过程中发生的满足以下特征的事件（incident）、经历（experience）或结果（outcome）
–非预期
–与研究相关或可能相关
–（和预期相比）增加了受试者或他人可能承担的风险
• 非预期（unanticipated） – 性质、严重程度、发生概率
– 受试人群的特点
– 研究方案、知情同意书（ICF）、病例报告表（CRF）等IRB审批材料
• 相关或可能相关 – 事件与研究之间存在合理的因果联系（reasonable
possibility）
• 风险增加 – 对象：受试者、他人……
– 风险的种类：生理心理，社会的，经济的，隐私……
非预期问题可能引发……
• 研究方案修订
• 纳入/排除标准修订
• 实施额外的监查计划（monitor plan）
• 知情同意书修订
• 重新知情
• 暂停或中止已批准的研究
• ……
非预期问题的进一步界定 不良事件 （AE）
严重不良事件 （SAE）
非预期问题（UPIRSO）
病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系
临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件
任何非预期的，与研究相关或可能相关的，增加了受试者或他人风险的事件、经历或结果
UPIRSO vs. AE
美国受试者保护办公室， Guidance on Reviewing and Reporting Unanticipated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events, 2007
判断流程
事件（incident）、经历（experience）、结果（outcome）
是AE 不是AE
是否非预期
是否与研究相关
是否增加了风险
NO Prompt Report
Prompt Report
NO SAE
非预期， 研究相关
事件（event）
案例1.
• 抗肿瘤药物的临床试验，研究方案说明试验药物的预期不良反应包括骨髓抑制。
• 该临床试验过程中出现1例受试者骨髓抑制，导致住院时间延长。
SAE ， 但不是非预期事件。
伦理委员会无需采取进一步的措施，可以让研究继续进行。该严重不良事件是预期的（研究方案已经说明会发生骨髓抑制），研究采取了相应的安全性措施
案例2.
• 一名受试者参加治疗骨关节炎的抗药物的随机、双盲、安慰剂对照研究，入组后一个月发生严重的腹痛和呕吐，检查发现为胃溃疡。
• 研究方案和知情同意书中信息显示发生轻到中度胃炎的可能性为10%，发生胃溃疡的可能性为2%。
案例3.
• 一名惊厥患者参加一项抗惊厥药物的随机、双盲Ⅲ期临床研究，入组后1个月因严重疲
乏住院，检查发现有严重溶血性贫血，红细胞压积从45%降到20%；
• 研究已知的风险不包含贫血，方案和知情同意书也没有显示有贫血风险；
• 研究者判定该事件与研究很可能有关
案例4. • 一临床试验由于药品管理员工作马虎、责任心不强，发药时误看，使得某受试者服用的试验药剂量为规定剂量的10倍，在经
过适当的观察期后，没有发现该受试者出现任何不良反应。
该事件不满足AE的定义，但属于UPIRSO（非预期、与研究有关、对受试者或其他人更大的伤害风险）
其他类似案例……
• HIV研究，装有受试者可识别信息的电脑/U盘/记录本掉了
• 母亲参加药物试验，药片是红色的，没有保管好，3岁的女儿当糖果吃了，没有出现不良反应，因为是安慰剂
• 母亲参加药物试验，药片是红色的，没有保管好，3岁的女儿当糖果吃了，出现了皮疹
• 一小伙子参加基因研究，得知他的父亲不是亲生父亲，回家吵架了……
A部分＝不良事件，但不属于“非预期事件”
B部分＝不良事件，同时为“非预期事件”
C部分＝“非预期事件”，但不属于不良事件
非预期事件
非预期事件
UPIRSO VS. SAE
UPIRSO报告政策解读（PU IRB）
• PU IRB政策：需及时上报给伦理委员会的问题或事件（关于涉及受试者或他人风险的非预期事件）
• 向PU IRB报告UPRISO, e.g.:
–临床试验中发生一件与药物管理相关的严重的、非预期的问题；
–研究者丢失含有受试者隐私数据的电脑/U盘……
–研究中期分析报告或其他相关研究显示研究的风险增加或风险获益比改变……
UPIRSO报告要求
• 属于SAE的，按照SAE的相关要求报告； –死亡
–危及生命
–需要住院治疗或延长住院时间
–导致永久或严重残疾或丧失能力
–先天畸形或出生后缺陷
• 不属于SAE的UPRISO报告时限要求： –研究者需在获知后的10个工作日内向IRB报告
UPIRSO报告内容
• 主要应涵盖四部分内容：
–研究相关基本信息：项目名称、项目负责人、资金来源，等等；
–对具体事件的详细描述；
–研究者对认定该事件属于“涉及受试者或他人风险的非预期问题”的阐述和说明；
–相关应对措施或整改计划。
修改研究方案（纳排标准，数据安全监查计划，等）、修改知情同意书；重新获取知情同意；研究团队培训……
PU IRB对UPRISO报告的审查
• 首先，由主任委员或有经验的委员进行初步审查，若主审委员判定：
–不属于UPRISO，则不需采取进一步措施；
–属于UPRISO，但涉及的风险不超过最小风险：一些必要的修改
–属于UPRISO，且涉及的风险大于最小风险：转入IRB会议审查
IRB会议审查可能的决定
• 修订方案
• 修订研究纳入排除标准
• 暂停招募受试者
• 对在研受试者暂停用药（或相关研究步骤）
• 修订知情同意书，并增补有关新增风险的信息
• 告知已招募的受试者新增风险，并尊重其是否继续参与研究的意愿
• 暂停或终止研究
