РЕЗЮМЕ на

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 и във връзка с чл. 15, ал. 1 от Наредба № 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на РБългария

за лекарствен продукт

Eylea флакон, 40 mg/ml, 100 µl

инжекционен разтвор

Приет на заседание на

Комисията по оценка на здравните технологии

по чл. 5 от Наредба № 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на

оценка на здравните технологии, проведено на 27.10.2016 г.

1

I. Анализ на здравния проблем.

1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и

епидемиологични данни. Дегенерацията на макулата свързана с възрастта представлява

дегенеративно заболяване на макулата, причиняващо прогресивна загуба на централното

зрение поради необратимо увреждане на макулата на базата на деструкция на

невросензорните клетки. Това е водеща причина за невъзвратима слепота и увреждане на

зрението при възрастното население в световен мащаб. МДСВ е една от водещите причини

за силно намалено зрение и практическа слепота при възрастното население. Честотата на

заболяването се увеличава с напредването на възрастта и от 8-12% във възрастта 60-65

години достига до 30-40% при хора над 80 години. Симптомите са силно понижена

зрителна острота, централен скотом (липса на централно зрение), метаморфопсии

(изкривяване на предметите, загуба на контрастна чувствителност. Пациентите с този тип

зрително увреждане генерират както директни разходи, свързани с лечението им, така и

разходи от социално естество. Те се нуждаят от социални помощи, придружители и др.

МДСВ се проявява под две форми – суха и влажна. Влажната форма е свързана с

разрастване на нови съдове в областта на макулата, което води до ексудация и хеморагии,

които от своя страна предизвикват бързо намаление на зрителната острота.

Увеличаването на продължителността на живота и намалената раждаемост в развитите

страни води до промяна в демографската структура на населението, в резултат на което

общият брой на индивидите над 60 години непрекъснато се увеличава. На базата на този

факт някои прогнози сочат, че общият брой на болните с напреднала МДСВ ще се увеличи

с 50% до 2020 г., достигайки 2.95 млн. души в САЩ. Това увеличава социално-

икономическото заначение на заболяването и заедно с неясната етиопатогенеза и

недостатъчните терапевтични възможности за повлияване на вече развито заболяване

налага задълбочен епидемиологичен анализ на рисковите фактори.

1.2. Описание на предлаганата здравна технология. Афлиберцепт е рекомбинантен

фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за

човешки съдов ендотелен растежен фактор (VEGF/Vascular Endothelial Growth Factor),

свързани с Fc-частта на човешки IgG1. Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник

на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Афлиберцепт действа

като разтворим рецептор - "примамка", който се свързва с VEGF A и PlGF с по-висок

2

афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира

свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF. Съдовият ендотелен

растежен фактор A (VEGF A) и плацентният растежен фактор (PlGF / Placental growth

factor) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат

като мощни митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за

ендотелните клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR 1 и

VEGFR 2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR 1, който

се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези

рецептори от VEGF A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна

съдова пропускливост. PlGF може да бъде синергист на VEGF A в тези процеси, а освен

това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление. При

пациенти, лекувани с EYLEA (една инжекция месечно за три последователни месеца,

последвано от една инжекция на всеки 2 месеца), дебелината на централната ретина (CRT /

Central Retinal Thickness) намалява скоро след започване на лечението, а средният размер

на лезията с CNV намалява в съответствие с резултатите, наблюдавани при лечение с

ранибизумаб 0,5 mg всеки месец. Безопасността и ефикасността на EYLEA са оценени в

две рандомизирани, многоцентрови, двойнослепи, активно-контролирани проучвания при

пациенти с влажна МДСВ. Общо 2 412 пациенти са лекувани и оценявани за ефикасност (1

817 с EYLEA) в двете проучвания (VIEW1 и VIEW2). И в двете проучвания първичната

крайна точка за ефикасност е процентът пациенти в популацията по протокол, които

поддържат зрение, т.е. като загуба на по-малко от 15 букви от зрителната острота в

седмица 52 спрямо изходното ниво.

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които

могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана

терапия с предлаганата здравна технология.Към настоящия момент в България няма

реимбурсирани лекарствени продукти за лечение на влажна форма на макулна

дегенерация. В този смисъл, към момента не съществува алтернативна реимбурсирана

терапия и у нас.

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива:

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде

заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се

3

ограничава до:

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на

същото заболяване или терапията на първи избор. В настоящата Оценка на Здравни

Технологии за сравнителни продукти са разгледани три и избрани два лекарствени

продукта – ранибизумаб и пегаптаниб. Ранибизумаб към момента не е наличен на

територията на Република България, но е наложен като основна on label сравнителна

алтернатива в Европа и по света. Пегаптаниб е наличен в минимален размер за

българските пациенти поради финансови и някои мединцински съображения. Основният

сравнителен лекарствен продукт, селектиран в настоящия Анализ за Оценка на Здравни

Технологии за медикамента EYLEA (афлиберцепт) е Lucentis (ранибизумаб).

Медикаментът има разрешение за употреба от 2006 г, а в Европа от 2007 г.

2.1.2. най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата

или еквивалентна терапевтична индикация. Най-често изписваните здравни

технологии за вМДСВ в европейски и световен мащаб са Lucentis и Eylea. В някои

държави от Западна Европа като Англия и Германия съотношението на употребата на

здравните технологии е почти изравнено.

2.1.3. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с

националната клинична практика, национални консенсуси и

фармакотерапевтичните ръководства. – да.

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи

от гледна точка на обществото се използват като допълнителни. Оценката на

здравната технология е изготвена от перспективата на заплащащата институция – НЗОК.

4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата

здравна технология. Като се има предвид, че само 15% от всички болни са с ексудативна

форма на заболяването и редица други фактори може да се предположи, че около 1000

болни в страната ще имат нужда от новата здравна технология през първата година на

въвеждане на Здравната технология с реимбурсация.

4

II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и

безопасност.

1. Здравни резултати:

1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими

крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем. Възрастовата

дегенерация на макулата (МДСВ) е водеща причина за необратима слепота и увреждане на

зрението при възрастното население. Aflibercept (Eylea) – рекомбинантен фузионен

протеин, който се свързва и инхибира рецепторите за активация на съдовия ендотелен

растежен фактор (VEGF-А) и на плацентния растежен фактор (PIGF), е одобрен в ЕС за

лечение на възрастни хора с влажна макулна дегенерация, свързана с възрастта.

Терапевтичният режим включва по една инжекция (2 mg) на всеки четири седмици за три

последователни месеца, следвани от една инжекция на всеки два месеца (през 8 седмици).

След 12-месечен период на лечение, интервалите на дозиране се определят от лекуващия

офталмолог, в зависимост от състоянието на зрителната острота и анатомичните резултати

при всеки пациент. Анализът се ангажира с представянето на терапевтична ефикасност и

безопасност от приложение на афлиберцепт при пациенти с влажна ВДМ, които не са

били на предходно лечение с анти VEGF лекарствени продукти, оценени в две

рандомизирани, многоцентрови, двойно-слепи, активно-контролирани проучвания при

общо 2457 пациента в продължение на 2 години. Проучвания VIEW 1 и VIEW 2. В

допълнение, терапевтичната ефикасност и безопасност при приложение на афлиберцепт

при пациенти с влажна МДСВ - резистентна на друго лечение са разгледани подробно в

едно отворено, нерандомизирано проспективно, клинично проучване при 49 пациенти за

период от 12 месеца. Резултатите от проучванията VIEW се потвърждават, и от пост-

регистрационни, клинични проучвания, и от множество ретроспективни анализи, и при

пациенти с резистентна на терапия с други анти VEGF лекарствени продукти влажна

МДСВ.

1.2. Клинични крайни резултати:

1.2.1. разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе

си представляват или характеризират съответните здравни резултати. В

представените проучвания се разглеждат клинично значими дълготрайни резултати като

запазено зрение при пациентите, измерено чрез различни обективни показатели и

валидирани методи като например:

5

процент пациенти, които запазват зрението си към съответна седмица от периода

на наблюдение,

процент пациенти със загуба на < 15 букви по специална валидирана скала

(ETDRS скор) на съответна седмица спрямо изходно ниво,

средна промяна на зрителна острота, измерена чрез промяната в буквения ETDRS

скор от изходно ниво до съответна седмица на наблюдение,

средна промяна на общ показател – за качество на живот NEI VFQ-25 скор, спрямо

изходното ниво (въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен

институт).

Подобрена е най-добре коригираната зрителна острота (BCVA), със средно 6.9 букви от

ETDRS; само при 1 пациент (2%) има загуба от повече от 5 ETDRS букви; при 27 (55%)

пациенти има подобрение с повече от 5 букви. За целия период на проучването от 12

месеца се отчита подобрение на BCVA с 4.7 букви (95% CI: 2.1-7.3, р <0.001)

1.2.2. Използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с

дългосрочните и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат валидирани

чрез демонстриране на взаимовръзката между междинните и клинично значимите

крайни резултати. Междинните клинични резултати са свързани с анатомични

показатели и отразяват обективно ефекта на приложената здравна технология –

афлиберцепт. Те имат и пряка връзка с клинично значимия краен резултат – запазване на

зрението при съответната популация пациенти със заболяване МДСВ. Параметрите, които

се проследяват са:

средна промяна от изходното ниво на площта на хориоидната неоваскуларизация,

измерена чрез флуоресцеинова ангиография,

средна промяна на централната дебелина на ретината в сравнение с изходното ниво,

измерено с OCT ( оптична кохерентна томография) ,

процент на пациенти с липса на течност на базата на (OCT) - този диагностичен

метод позволява количествено измерване на ексудацията в слоевете на ретината.

оценка на изходната площ на ретинната атрофия RPEA ,

общ брой приложени инжекции или ефект на различни терапевтични режими

включително и икономическо значение поради намяляване на честотата на инжекциите и

на визитите в специализирани офталмологични центрове.

6

2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за:

2.1. сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а

когато няма такава в момента - с друга алтернативна технология. Съвременните

международни препоръки и клинични проучвания налагат като световен стандарт

приложението на анти VEGF лекарствени продукти в терапията на влажната форма на

макулна дегенерация свързана с възрастта. В България, понастоящем няма реимбурсирана

терапевтична алтернатива на афлиберцепт. Основен сравнителен лекарствен продукт, по

отношение на терапевтична ефикасност и безопасност, представен подробно в клинични

проучвания и селектиран в Анализ за ОЗТ на Афлиберцепт е ранибизумаб. Lucentis

(ранибизумаб-10 mg/ml) инжекционен разтвор. Той има одобрено показание при възрастни

за лечение на неоваскуларна (влажна) възрастово-обусловена дегенерация на макулата

(вМДСВ). Продуктът не присъства на българския пазар към момента.

2.2. идентифициране на всички клинични изпитвания, отнасящи се до ефикасност,

ефективност и безопасност. Направен е системен преглед по ключови думи на

публикувани в електронни бази данни проучвания, които се отнасят до ефикасност,

ефективност и безопасност на представената молекула-афлиберцепт. Представените

проучвания включват минимум 30 пациента и имат подробни данни за проследяване -

минимум 6 месеца за представителност на данните. Подробно са представени 4 основни

публикации, включващи: Две рандомизирани, многоцентрови, двойно-слепи, с активна

котрола проучвания при пациенти с влажна възрастова дегенерация на макулата (вМДСВ),

които нямат предходно лечение с VEGF - фаза 3, представени в две отделни основни

публикации с данни за 52 седмица и 96 седмица с обобщен анализ и едно проспективно,

отворено клинично проучване, проведено при 50 пациенти, с резистентна на лечение

неоваскуларна дегенерация на макулата свързана с възрастта (вМДСВ), с данни на 24

седмица и проследени до 12 месеца. В допълнение са представени пет проучвания при

пациенти с предходна терапия с VEGF за влажна възрастова дегенерация на макулата

(вМДСВ) или резистентни на терапия с VEGF за същото показание и един системен

преглед и мета-анализ на проучвания за интравитреални анти VEGF инжекции при

лечение на вМДСВ, който има за цел да оцени ефекта и протокола на приложение на анти-

съдовия ендотелен растежен фактор при лечение на заболяването.

7

2.3. описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни. Използвани

са ключови думи - Aflibercept и влажна дегенерация на макулата свързана с възрастта -

вМДСВ за преглед на литература в електронни бази данни PubMed и Embase.

2.4. описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените

данни. При подбора на данните са изключени проучвания с вторична хориоидна

неоваскуларизация на различно от вМДСВ заболяване; различни показания на

лекарствения продук; публикации, които не са на английски език; публикации достъпни

само като постер или абстракт; дубликати и обзори на вече публикувани данни.

Представен е подробно метода на избор за проучвания както и използваната диаграма-

PRISMA - Общо статии, идентифицирани чрез търсене в бази данни -146, от допълнителни

източници -5 статии, след отстраняване на дубликати -142 статии, от тях филтриране за

клинични проучвания и пълен текст -14 публикации, включително един мета-анализ, 2

изключени статии с брой пациенти под 30, една изключена статия с проследяване под 24

седмици и два обзора на публикувани данни.

2.5. характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на

превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология:

VIEW-1 и VIEW-2 са проучвания за доказване на еквивалентност на афлиберцепт

спрямо ранибизумаб.

Статистически анализ

Проведен е пропорционален анализ, направен с метод на Pearson’s Chi-Square тест ( VIEW

1) и Cochran-Mantel-Haenszel тест приспособен към съответен регион (VIEW 2) за

сравнителен анализ по двойки в групите 2q4, 0.5q4, и 2q8 към Rq4. Анализ на

непрекъснати променливи, използва ковариантен анализ с модел на основните ефекти

изходното ниво, мярка като ковариант и лечението като основен фактор.

Проучванeто на A. Chang еt аl

Статистически анализ - Статистическите анализи включват зрителните и анатомичните

параметри извършени са с R версия 2.15.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna,

Austria). Използвани са чифтови t тестове за сравняване на разликите в средните стойности

8

на BCVA и CRT между началото и при прегледите за проследяване. P-стойност от по-

малко от 0.05 е била приемана за статистически сигнификантна.

Описание на методологията на клиничното изпитване;

Проучвания VIEW-1 и VIEW-2

Дизайн/вид на проучването - Проспективно двойно-сляпо, многоцентрово,

рандомизирано с активна контрола проучване фаза III

Продължителност на проучването : 96 седмици

Метод за рандомизация: Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 на 1 от 4

схеми на приложение. Набраните пациенти са разделени по групи на базата на

предварително определена централна схема на рандомизиране с балансирана алокация

чрез IVRS

Метод за постигане на анонимност: (изследовател, пациент, оценител на резултата):

Проучването е заслепено за пациентите и всички членове на изследователските екипи,

включително провеждащите OCT и VA(зрителна острота) тестове и оценяващите

ефикасност и лекарствена безопасност.

Проучванито на A. Chang еt аl

Дизайн/вид на проучването: Проспективно, нерандомизирано,отворено клинично

проучване

Продължителност на проучването-12 месеца

Метод за рандомизация- няма

Критерии за подбора на участниците в изпитването;

Критерии за включване в проучвания VIEW-1 и VIEW-2

• Възраст >50 години с активна субфовеална хориоидна неоваскуларизационна

лезиия - CNV лезия (всеки подтип), дължаща се на вМДСВ; подходящи са и

юкстафовеални лезии с излив, засягащ фовеята.

• CNV заемащо поне 50% от общия размер на лезията.

• Най-добре коригирана зрителна острота (BCVA) между 73 и 25 Early Treatment

Diabetic Retinopathy Chart (ETDRS) (20/40-20/320 Snellen еквивалент)

Критериите за включване се определят чрез Флуресцеинова ангиография

9

Критерии за изключване VIEW-1 и VIEW-2

Пациенти с предхождащо лечение за вМДСВ (включително продукти във фаза на

клинично проучване или анти-VEGF продукти) не се допускат.

В проучванито на A. Chang еt аl.; Интравитреално приложение на Aflibercept за

лечение на резистентна неоваскуларна, свързана с възрастта макулна дегенерация.

Критерии за включване. Резистентна хориоидна неоваскуларизация, вторична след

МДСВ, предходно лечение с най-малко 4 инжектирания на анти-VEGF агенти в

последните 6 месеца и персистиращи интраретинна и/или субретинна течност през този

период и най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) между 35 и 90 по ETDRS

буквени диаграми (еквивалентни на 6/60-6/6 Snellen acuity).

Критерии за изключване: Неконтролирано вътреочно налягане (ВОН) - повече от 25 мм

живачен стълб; настоящ кръвоизлив в стъкловидното тяло или възпаление; предходна

витректомия или ВДМ, свързани с операция или всяка вътреочна хирургия в рамките на 2

месеца от започване на проучването; анти-VEGF терапия в рамките на предходните 30

дни; фотодинамична терапия в рамките на предходните 90 дни или повече от 6 – кратна

прeдходна фотодинамична терапия; лечение с интравитреален триамцинолон в рамките на

предходните 180 дни; наличие на значителна субретинна фиброза или атрофия; значително

помътняване роговицата или на лещата; миокарден инфаркт, преходен инсулт, или

мозъчно-съдов инцидент в предходните 90 дни, бременност или период на кърмене.

Всички очни критерии за изключване се отнасят само до изследваните очи.

VIEW 1

Броят пациенти, които преждевременно преустановяват лечение е както следва за

съответните групи: 2q4, 0.5q4, 2q8 и Rq4 - 16 (5.3%), 30 (9.9%), 30 (9.9%) и 27 (8.8%) . В

проучването VIEW 1 са включени 1089 пациенти в анализа по протокол - per protocol set

(PPS), 92.6% до 96.1% завършили - 52 седмица с оценка на зрителна острота (VA). Общо

128 пациенти не са включени в анализа по протокол PPS по следните причини: пропуснати

две поредни инжекции преди деветата инжекция, сериозни отклонения от протокола,

приложени общо по-малко от 9 инжекции, по-малко от 9 оценки, липсват изходни данни,

или липсваща проследяваща оценка

VIEW 2.

10

Броят пациенти, които преждевременно преустановяват лечение е както следва за

съответните групи: 2q4, 0.5q4, 2q8, и Rq4 - 37 (11.8%), 45 (14.5%), 33 (10.5%), и 33

(10.9%). В проучването VIEW 2 са включени 1081 пациенти в анализа по протокол - the per

protocol set (PPS), 95.9% до 97.8% завършили -52 седмица с оценка на зрителна острота

(VA). Общо 159 пациенти не са включени в анализа по протокол PPS по следните

причини: пропуснати две поредни инжекции преди деветата инжекция, сериозни

отклонения от протокола, приложени общо по-малко от 9 инжекции, по-малко от 9 оценки,

липсват изходни данни, или липсваща последваща проследяваща оценка, разлепяване на

проучването по искане на изследовател, или по искане на отдел Лекарствена безопасност

на спонсора

Проучване - A. Chang еt аl

1 пациент е бил изключен от анализа на 24 седмица поради предшестваща витректомия на

изследваното око. Проследяване на 24 седмица както и до 12 месеца е проведено на

останалите 49 пациента

посочване на източниците на финансиране на клиничното изпитване;

Проучване - VIEW-1 и Проучване - VIEW-2

Heier J, Brown D,

Ursula Schimdt-Erfurth, et al

Интравитреален Aflibercept (VEGF Trap-Eye) при влажна възрастова дегенерация на

макулата. Рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, с активна контрола- проучване

при пациенти с влажна възрастова дегенерация на макулата (вМДСВ) Regeneron

Pharmaceuticals.

Проучване - A. Chang еt аl

Интравитреално приложение на Aflibercept за лечение на резистентна неоваскуларна

възрастово обусловена макулна дегенерация,

Проучването е реализирано с независимо дарение за подпомагане на изследователска

работа осигурено от Байер. Компанията няма отношение към дизайна и провеждането на

проучването.

11

2.5. Обективен анализ на здравните резултати във всяко от изпитванията.

Обективният анализ на здравните резултати във всяко от проучванията е извършен чрез

съответни статистически методи. Всички проучвания са публикувани след преглед на

редакторска комисия в реномирани специализирани издания с висок "impact factor".

3. В случаите, когато не съществува алтернативна здравна технология, анализът

включва сравнение с естествения ход на заболяването в съответствие с индикациите,

за които е одобрена оценяваната здравна технология.

Възрастовата дегенерация на макулата (МДСВ), представлява дегенеративно заболяване

на макулата, причиняващо прогресивна загуба на централното зрение. Това е водеща

причина за тежко и необратимо увреждане на зрението при възрастното население в

световен мащаб. Различават се две клинични форми/ ’суха’ атрофична форма и ’влажна’,

ексудативна форма на МДСВ. Макар и да се среща в по-нисък процент при около 20 % от

случаите, влажната МДСВ е водещата причина за централна слепота. Протича

сравнително бързо за месеци, при някои подформи е с още по - агресивен ход. В

крайните стадии води до трайно увреждане на зрителната острота – практическа слепота.

Заболяването има огромен негативен ефект върху качеството на живот на пациентите,

чийто брой непрекъснато нараства със застаряването на населението и удължената

продължителност на живот.

III. АНАЛИЗ НА ФАРМАКО-ИКОНОМИЧЕСКИТЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Фармакоикономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани

икономически анализи съобразени с целевата пациентска популация и използва някои от

следните аналитични техники:

Във Великобритания NICE technology appraisal guidance препоръчва Aflibercept

като възможно лечение за хора с възрастово обусловена влажна макулна дегенерация. В

ръководството NICE препоръчва Aflibercept да се използва колкото дълго е необходимо по

същия начин, както ranibizumab, но се допълва, че предимство на дадената технология е

по-малкият брой инжекции, необходим за лечение на пациента. Това се изътква и като

значително предимство от фармакоикономическа гледна точка. Aflibercept e толкова

ефективен, колкото е ranibizumab и разликата в общите разходи е много малка .

Във Франция HAS оценява aflibercept като подходящ за състоянието, за което се

предписва. Комисията по прозрачност изисква допълнителна оценка на ефикасността, на

фиксирания режим на приложение на всеки 2 месеца в сравнение с режима на

12

предписване при нужда след първите 3 дози.

IQWIG - G-BAсъщо изразява положително становище, относно приложението на

Aflibercept, при вМДСВ) .

Трябва отново да се подчертае, че представените по-долу резултати описват

сравнителни анализи за лекарствения продукт извършени в други страни, където

съществуват алтернативи за лечение. В България лекарствена алтернатива,

заплащана от институция не съществува т.е. в тази част са предоставени само данни,

които са част от клиничните проучвания на EYLEA, или резултати от други

извършени ОЗТ.

1. Анализ разход-ефективност;

Използван е същият метод за анализ на сравнителна алтернатива, както при клиничното

проучване. Независимо от подходите, прилагани за лечение на влажната форма на МДСВ,

все още съществуват неудовлетворени нужди, изразяващи се в разработването на продукт,

който е поне толкова ефикасен колкото ranibizumab (който се препоръчва от NICE), но с

по-ниска честота на дозиране, тъй като всяко приложение е свързано с разходи по

слагането на инжекциите, както и разходи за изследвания, нежелани лекарствени реакции

и не на последно място дискомфорт за пациента. Такъв продукт е именно EYLEA, който е

по-ефикасен от ranibizumab (вж. т.3 Данни от клинични проучвания за ефикасност и

безопасност) и има по-малко на брой интравитреални апликации.

Lucentis не е включен в Позитивния лекарствен списък (актуален към 07.2016 г.). В

приложения от ПРУ фармакоикономически анализ терапията с кандидатстващия

лекарствен продукт се сравнява с ranibisumab (както NICE препоръчва) и с Macugen

(pеgaptanib sodium).

Въпреки, че на българския пазар в настоящия момент не е налична нито една от

съществуващите в света лекарствени алтернативи, с оглед извършване на оценката е

прието, че Ranibizumab и Pegaptanib са налични. Приема се, че освен стойността на

лекарствения продукт, заплащащата институция ще поеме и финансирането на стойността

на амбулаторната процедура и стойността на изследванията, която при всички

медикаменти е еднаква. Включването на възможните алтернативи е с цел да се представи

възможно най-реалистичен сценарий за добавената стойност на всяка една здравна

технология.

При първата алтернатива /всички разходи са посочени в лева/

13

QALYs Incremental

Cost

Incremental

QALYs ICER

Treatment Costs

Pegaptanib 9 924 5,862 -- -- Ref

VEGF Trap-Eye 2q4 10 213 5,925 289 0,0635 4 554

Ranibizumab 0.5q4 20 965 5,922 10 752 -0,0032 Dominated

Тези резултати дават пренебрежимо малко предимство при употребата на Pegaptanib, като

не отчитат доста по-високия процент на странични реакции при неговата употреба. Нещо

повече, в подновените препоръки на NICE, Pegaptanib не се препоръчва като първи избор

на лечение на вМДСВ. В този смисъл, съществуването на такава лекарствена алтернатива

е разгледано в този доклад само с оглед пълнота, при разглеждане на ситуацията.

Резултатите показват разход - ефективна доминация на EYLEA над Ranibizumab. Както е

препоръчано от EUnetHTA, в този случай, ICER не може да бъде изчислен (правилото се

прилага в Австрия, Унгария, Италия и Словакия.

Резултатите от анализа разход-ефективност при Алтернатива 2 (сравнение при придържане

към данните за необходимост от брой инжекции за една година, съгласно реалната

клинична практика) по отношение на инкременталната стойност на година добавено

качество на живот при определено приложение:

QALYs Incremental

Cost

Incremental

QALYs ICER

Treatment Costs

VEGF Trap-Eye 2q4 7 323 5,925 -- -- Ref

Pegaptanib 9 924 5,862 2 600 -0,0635 Dominated

Ranibizumab 0.5q4 12 031 5,922 4 708 -0,0032 Dominated

В случай, че използваме намален брой инжекции спрямо данните за реална клинична

практика, за да моделираме, резултатите показват разход - ефективна доминация на

EYLEA над ranibizumab и pegaptanib. Както е препоръчано от EUnetHA, в този случай,

ICER не може да бъде изчислен.

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената персектива.Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната

перспектива на платеца – институцията /НЗОК/, която заплаща съответното лечение.

Лечението на макулната дегенерация е комплексно. То трябва да започне възможно най-

14

рано с цел подобряване на прогнозата и забавяне хода на развитие на болестта. Чрез

съвременните терапевтични подходи се цели стабилизиране на зрението и/или забавяне на

неговата загуба. В света широко се използва вътреочното приложение на

антипролиферативни вещества и най-вече на anti-VEGF вещества, които блокират една

или всички изоформи на вазопролиферативния растежен фактор VEGF и възпрепятстват

образуването на неосъдове.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява

надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в

сравнение с алтернативните технологии. Времевият хоризонт на анализа е пет години.

Данните от реалната клинична практика в Европа и по света до момента са за период от

три години. ВМД е прогресивно дегенеративно заболяване, което води до загуба на

зрението. Пациентите с влошено зрение генерират директни разходи, сходни с тези на

други пациенти с хронични заболявания, напр. ревматоиден артрит, хипертония и др.

Намаляването на зрителната острота засяга както пациентите, така и семействата им и

обществото като цяло.

Данни от Европа:

Във Великобритания от 417 000 души с влажна МДСВ, 214 000 са регистрирани като

такива с влошено зрение или незрящи. Всяка година във Великобритания се регистрират

26 000 нови случаи на влажна ВМД, като заболяването засяга повече жени, отколкото

мъже, обикновено на възраст над 50 г.

Тежестта на заболяването се проявява в почти всички аспекти от живота на засегнатите:

емоционален, социален, физически, финансов, като води до нарушаване на

функционалната независимост и като цяло на качеството на живот. За оценка на

качеството на живот на пациентите с ВМД са използвани SF36 , Quality of Well-Being

Scale, Visual Function-14 item , EQ-5D , MacDQoL , Impact of vision Impairment Profile и др.

При това се повлиява и качеството на живот на хората, полагащи грижи за пациентите с

МДСВ. Bambara и кол., съобщават през 2009 г., че от 96 проучвани семейни членове на

пациенти с МДСВ в САЩ, една трета са имали депресивна симптоматика и като цяло

неудовлетвореност от живота.

В Германия, годишните разходи за пациент с едностранна неоваскуларна ВМД са оценени

на 9 871 EUR.

15

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на

клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се

използват различни модели. Не е необходимо.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните

медицински разходи, така и индиректните. В анализа са включени директните разходи

от гледна точка на платеца – НЗОК.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5%. Бъдещите разходи са

дисконтирани с 5%, а бъдещите резултати с 3,5%.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати.

Ползите от новата здравна технология са представени като подобрение в качеството на

живот на пациентите.

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите.

Не са представени данни за проведен анализ на чувствителността.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния

(ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на качеството на

живот сред българската популация - "стандартна лотария" или "визуална аналогова

скала". Не са представени резултати от използването на стандартизираният инструмент

EQ-5D за измерване на здравни състояния сред българската популация.

13. Представят се всички данни в табличен или графичен вид. Данните са ясно

представени в табличен и графичен вид.

14. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни

технологии, както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER).

Представени са всички резултати от проведените анализи и най-вече за инкременталното

отношение разход-ефективност. Резултатът от анализа показва, че за 1 година QALY

16

трябва да се заплати 4554лв, което остава под 3х БНП на глава от населението – праг на

рентабилност за целите на реимбурсирането на нови лекарствени продукти.

IV. АНАЛИЗ НА БЮДЖЕТНОТО ВЪЗДЕЙСТВИЕ

1. Анализът на бюджетното въздействието включва следните основни компоненти:

1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо

въздействие.

Според данни на НСИ, разпределението на населението към 31.12.2015 г. по години, е

както следва:

Годишна заболеваемост от МДСВ – 2.3% - осреднени данни от Великобритания,

Франция, Италия, Гърция, Испания и приетата вероятност, че 10%-20% от тях имат

неоваскуларната форма на МДСВ..

Процент на вМДСВ пациенти първоначално лекувани само в първото око:

80% (национална експертна оценка)

Процент на вМДСВ пациенти лекувани във второто око: 20%. (национална

експертна оценка).

Въздействие върху

бюджета Година 1 Година 2 Година 3 Година 4 Година 5

(+) Разходи, ако

новата технология е

приета

4 064 940 4 268 175 4 471 440 4 877 928 5 284 422

(-) разходи от джоба

на пациента по време

на амбулаторно

лечение

80 000 84 000 88 000 96 000 104 000

Общо добавени

разходи 4 144 940 4 352 175 4 559 440 4 973 928 5 388 422

1.2. Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви

хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и

източници на данни, анализи, оценка на несигурността. В раздел 2 на представения

17

ОЗТ доклад от страна на производителя са представени адаптирани данни, показващи

разпространението и честотата за България. Данните са адаптирани от HPNStats from

World Bank Group, 2008. Според тях преобладаването на заболяването нараства драстично

със възрастта, като този процент достига до приблизително 15% при пациенти над 80

годишна възраст.

1.3. Оценка на годишния брой на целевата популация. За изчисляване на целевата

популация се използват адаптирани епидемиологични данни от САЩ и Европа

представени таблично в раздел 5.2.6.1. Локални данни за заболяемостта не са налични. За

нуждите на модела за България е заложен брой на пациенти на възраст над 65г.

Използваният адаптиран модел може да се разглежда като подходящ и базирайки се на

него следва заключението, че целевата популация възлиза осреднено на 30 000 пациента

1.4. Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна

технология. Заложен е брой от 1000 пациенти за 1-та година и дискретен растеж от 5% на

годишна база изчислен на база нулевата година. Следва да се вземе предвид факта, че

пациентите по години са изчислени приблизително.

1.5. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за

лечение на пациентите. Специфичната ситуация в България аргументира факта, че

алтернативни лечения няма. Това диктува невъзможността за пълнота на анализа на

бюджетното въздействие и в частност липсата на актуални годишни разходи на публични

бюджетни средства

1.6. Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период. Таблицата

показва стойностите съответстващи на извършените процедури за всяка една от петте

планувани години. В представения доклад от страна на производителя е подадена

информация, че НЗОК е подписала договор за финансиране на първата година, като

финансираната сума съответства на посочената в първата графа, а именно 4 064 940лв.

На база на този договор 2016г. може да бъде преизчислена с разход 0 лв., тъй като следва

сумата вече да е планувана от финансиращата институция.

18

Брой пациенти и разходи за тях за 5-годишен период - 2016-2020г.

2016 2017 2018 2019 2020

Брой

пациенти 1000 1050 1100 1200 1300

Разход 4 064 940 4 268 175 4 471 440 4 877 928 5 284 422

1.7. Резултати. Резултатите от въвеждането на терапията с Eylea (афлиберцепт) по

отношение на бюджетното въздействие са представени изчерпателно на база наличната

информация. Част от резултатите са с приблизителен характер, поради липсата на

изчерпателни епидемиологични данни за България по отношение на разглежданата

терапия. Вземайки предвид отсъствието на налични алтернативи за лечение, част от

необходимите оценки не могат да бъдат осъществени.

1.8. Заключения и ограничения. Терапията с инхибитори на съдовия ендотелен растежен

фактор се утвърди като first-line в редица държави. Счита се, че докато напр. само една

трета от пациентите с влажна МДСВ са подходящи за лазерна или фотодинамична

терапия, всички пациенти са подходящи за лечение чрез вътреочното приложение на

антипролиферативни вещества, което дава възможност за подобрение на зрителната

острота без риск от скотоми, за разлика от другите два метода. Вътреочното приложение е

свързано с няколкократни посещения при лекаря, както и с определени рискове при

процедурата, нежелани лекарствени реакции, разходи за болничен престой и др., което

поставя фармакотерапия с по-малко на брой приложения, но със сходен терапевтичен

резултат в по-изгодно положение. Ето защо проучванията и научните изследвания в

момента са фокусирани върху стратегии за оптимизиране на терапията с инхибитори на

съдовия ендотелен растежен фактор, свързани най-вече с оптимизиране на дозовия режим.

1.9. Графично и таблично представяне на резултатите. Резултатите са представени

графично и таблично.

4. Данни за използваните инструменти за измерване на здравните ползи. Обективните

показатели и валидирани методи за измерване на клинично значими дълготрайни

резултати от терапията - подобряване и поддържане зрението на пациентите - са

следните:

19

процент пациенти, които запазват зрението си към съответна седмица от периода

на наблюдение,

процент пациенти със загуба на < 15 букви по специална валидирана скала

(ETDRS скор) на съответна седмица спрямо изходно ниво,

средна промяна на зрителна острота, измерена чрез промяната в буквения ETDRS

скор от изходно ниво до съответна седмица на наблюдение,

средна промяна на общ показател – за качество на живот NEI VFQ-25 скор, спрямо

изходното ниво (въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен

институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)

Параметри, проследявани при оценката на междинните клинични резултати и свързани с

анатомични показатели, отразяващи обективно ефекта на приложената здравна

технология:

средна промяна от изходното ниво на площта на хориоидната неоваскуларизация,

измерена чрез флуоресцеинова ангиография,

средна промяна на централната дебелина на ретината в сравнение с изходното ниво,

измерено с OCT,

процент на пациенти с отсъствие на течност на базата на (OCT) - този диагностичен

метод позволява количествено измерване на ексудацията в слоевете на ретината.

общ брой приложени инжекции или ефект на различни терапевтични режими

включително и икономическо значение поради намяляване на честотата на приложение и

визитите в специализирани офталмологични центрове.

6. Описание на дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен

микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи

данни, събиране и източници на данни, анализи и оценка на несигурността.

Фармакоикономическият модел се състои от шест здравословни състояния:

(1) без зрително увреждане (най-добре коригирана зрителна острота (BCVA) 20/25 или

повече);

(2) леко зрително увреждане (BCVA <20/25-20/50);

(3) умерено зрително увреждане (BCVA <20/50-20/100);

(4) тежко зрително увреждане (BCVA <20/100-20/400);

(5) тотална слепота (BCVA <20/ 400 или по-лоша); и

20

(6) смърт.

Освен това, моделът включва абсорбиращото състояние „смърт“. Съгласно стандартната

практика при моделите на Марков на зрително увреждане зрението на пациента се

определя в съответствие с най-добре коригираната зрителна острота на по-добре

виждащото око. Във всеки цикъл от модела на Марков някои пациенти запазват зрителната

си острота, докато други преминават към едно от останалите състояния на зрително

увреждане или смърт. Моделът допуска, че пациентите преустановяват лечението при

влизане в състояние на слепота; така че пациентите в това състояние могат само да

останат в него или да преминат в състояние на смърт. Използван е същият метод за анализ

на сравнителна алтернатива, както при клиничното проучване. Въпреки, че на българския

пазар в настоящия момент не е налична нито една от съществуващите в света лекарствени

алтернативи, с оглед извършване на оценката е прието, че Ranibizumab и Pegaptanib са

налични. Приема се, че освен стойността на лекарствения продукт, заплащащата

институция ще поеме и финансирането на стойността на амбулаторната процедура и

стойността на изследванията, която при всички медикаменти е еднаква. Включването на

възможните алтернативи, е с цел да се представи възможно най-реалистичен сценарий за

добавената стойност на всяка една здравна технология.

Избрани са два сценария, които се фокусирани на:

1) режим на лечение спрямо кратката характеристика на продуктите /КХП/

и

2) режим на лечение, установен в реалната клинична практика.

Установено е, че броят на поставените инжекции за някои от лекарствените продукти за

една година е по-малък от този в клиничните проучвания като е максимално близо до

реалната клинична практика в Европа.

7. Няма локални (български данни) за оценка на годишния брой на целевата

популация.

8. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за

лечение на пациентите. Актуални годишни разходи на публични бюджетни средства за

лечение на пациентите за това заболяване към момента няма, поради липса на лекарствена

21

алтернатива. Лечението на вМДСВ е включено за първи път в Приложение 7 на НРД, на

01.04.2016 г.

Трябва да се отбележи, че НЗОК и Притежателя на Разрешението за Употреба са сключили

договор за заплащане на лекарствения продукт през 2016 година, но поради промяна в

нормативната уредба той не е влязъл в сила. Въпреки това се предполага, че НЗОК е

предвидила в бюджета си сумата по договора за 2016.

Обзор на резултатите от въздействието върху бюджета е представен в следващата таблица.

Даните за 2016 са взети от сключен едногодишен договор с НЗОК на 29.10.2015г. За

следващите две години е заложен дискретен ръст на броя лекувани от 5%.

Анализ на бюджетно въздействие 2016-2020г.

2016 2017 2018 2019 2020

Брой

пациенти 1000 1050 1100 1200 1300

Разход 4 064 940 4 268 175 4 471 440 4 877 928 5 284 422

Следва да се има предвид специфичната ситуация в България, където ranibizumab отсъства,

а pеgaptanib не се прилага. Ситуацията не позволява пълен анализ по сценарий на

бюджетно въздействие, тъй като всички продукти не са включени към момента в

наличните алтернативи за пациента.

Продуктът Eylea няма лекарствена алтернатива. Лечението на вМДСВ в България не може

да се извършва с друг лекарствен продукт.

МКБ код

по списък от

Решение № РД-НС-

04-12/10.02.2016 г.

на НС на НЗОК

Наименование на

заболяването

Код на специалност

на лекар, назначаващ

терапия на ЗОЛ до 18

години включително

Код на специалност

на лекар, назначаващ

терапия на ЗОЛ над 18

години

Вид на

рецептурната

бланка -

образци,

съгласно

Наредба № 4 от

2009 г.

H35.3Дегенерация на макулата и задния

полюс15 15 обр. МЗ - НЗОК № 5

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7

Кодове на заболяванията по списък, определен с Решение № РД-НС-04-12/10.02.2016 г. на НС на НЗОК и

кодове на специалности на лекари, назначаващи терапия

22

Влажната МДСВ се характеризира с образуване на хориоидна неоваскуларизация (CNV) в

макулата. Изтичането на кръв и течност от патологичната хориоидна неоваскуларизация

причинява задебеляване и оток на ретината и/или суб/интраретинна хеморагия, водещи до

загуба на зрителна острота. МДСВ е една от водещите причини за загуба на централното

зрение или за практическа слепота в индустриализираните държави. В световен мащаб

Световната Здравна Организация (World Health Organization) класифицира

възрастовообусловена дегенерация на макулата като трета поред причина за загуба на

зрението след катаракта и глаукома.

VI. ПРЕПОРЪКА

Въз основа на предоставената информация от Доклада за оценка на здравната технология

за лекарствения продукт Eylea флакон, инжекционен разтвор 40 mg/ml, 100 µl, Комисията

препоръчва включването на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък.

РЕШЕНИЕ:

на Комисията за оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба № 9 от 01.12.2015

ПРИЕМА проекта на доклад за оценка на здравната технология на Eylea флакон,

инжекционен разтвор 40 mg/ml, 100 µl и ПРЕПОРЪЧВА включване в ПЛС при спазване

на всички изисквания за безопасност на пациента.

ЗАБЕЛЕЖКА:

С постъпило писмо с изх. № 23-00-223/27.10.2016 г. на НЗОК и вх. № 4668/28.10.2016 г. в

НЦОЗА, Нацоналната здравноосигурителна каса уведомява за следното: НЗОК смята, че

лекарственият продукт не може да бъде прилаган в амбулаторни условия и включването на

Eylea флакон, инжекционен разтвор 40 mg/ml, 100 µl в Приложение 1 не може да бъде

осъществено.