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Organische Chemie 1 (529-0221-00), Teil 10F. Diederich, C. Thilgen, ETH Zürich
December 7, 2010
3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile3.6.1 Allgemeines3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-
Reaktion, Strecker-Synthese).3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und
Carbonsäurederivaten3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und
Dieckmann-Kondensation)3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung
3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden3.7.1 Allgemeines3.7.2 Wittig-Reaktion
4 Tabellenanhang
Inhaltsverzeichnis
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu.html
Zwölfte Vorlesung Herbst 2010: Inhalt
• Malonestersynthese, Acetessigestersynthese
• Aldolreaktion und Aldolkondensation
• Gekreuzte Aldolreaktionen
• Stereochemie der Aldolreaktionen
• Mannich-Reaktion
• Strecker-Synthese
• Perkin-Kondensation
• Knoevenagel-Kondensation
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Alkylierung von 1,3-Dicarbonylverbindungen
Synthetische Vorteile der 1,3-Dicarbonylverbindungen:
• H-Atome an C(2) wesentlich saurer als bei Monocarbonylverbindungen
(pKa ≈ 11-13) Einsatz von rel. schwachen, billigen Basen (NaOH,NaOEt, ...) in protischen LM (H2O, EtOH, ...)!
• Grosser Aciditätsunterschied zwischen C(2) und C(2’) [Δ(pKa) ≈ 8-12]
kein Regioselektivitäts-Problem bei der Enolatbildung!
• Grössere Stabilität der intermediären Enolate geringereReaktivität gegenüber H2O, O2, CO2; Lösungen stabiler bei R.T.
• Ausgangsverbindungen oft zu geringem Preis kommerziell erhältlich!• Aktivierende 2. Carbonylgruppe kann leicht aus dem Endprodukt
entfernt werden!
Malonsäurediethylester, DiethylmalonatDiethylpropan-1,3-dioat
pKa = 12.7 Malonestersynthese
Acetessigsäureethylester, AcetessigesterEthyl-3-oxobutanoatpKa = 11 Acetessigestersynthese
Malonester-Synthese
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Malonester-Synthese
Malonester-Synthese: Beispiel
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Acetessigester-Synthese
Acetessigester-Synthese
Bsp. Säure-
spaltung
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Acetessigester-Synthese
Bsp. fürKetonspaltung
http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Phase_Transfer_Catalysis-d.htmAd PTC:
Aldolreaktion und Aldolkondensation
Aldoladdition
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Aldole und verwandte Verbindungen
• Aldol = ”Aldehyd-Alkohol”; allgemeiner:
β-Hydroxycarbonylverbindung
• Aldolreaktion = Selbstkondensation von Aldehyden
und Ketonen; sauer (Auftreten eines Enols) oder
basisch (Auftreten eines Enolats) katalysiert
• Oft können 1,3-bifunktionelle Verbindungen über
eine Aldolreaktion hergestellt werden
• Akzeptorkomponenten (reagieren als Elektrophile):
i.d.R. Aldehyde und Ketone
• Donorkomponenten (reagieren als Nukleophile)
Beispiele:
Selbstkondensation von Acetaldehyd
d[Aldol]dt
= k1[Aldehyd][OH–] und k2 >> k1 (allg. bei Aldehyden)
(Crotonaldehyd: carcinogen, Verbrennungsprodukt von Benzin, Holz, Zigaretten,erstickend wirkende, übelriechende Flüssigkeit)
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Crotonaldehyd Sorbinsäure E 200
• Vorkommen: Vogelbeeren (Sorbus aucuparia), Preiselbeeren
• Verwendung als Konservierungsmittel, besonders in Formder gut wasserlösl. K- und Ca-Salze (gegen Schimmelpilz,Bakterienbefall)
• Konservierung von Backwaren, Käse, Wurst, Fleisch, Fisch,Getränken, Obst …
• Wird durch den Fettsäureabbau im Körper "entsorgt"
Sorbinsäure (E 200)
http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects2001/ghumra/antimicro.htm
Me
O
Crotonaldehyd Knoevenagel-Kondensation
!, – CO2
Me
COOH
Sorbinsäure E 200
NH3
CH2(COOH)2
Selbstkondensation von Aceton
d[Aldol]dt
= k2[Aceton]2[OH–] mit k2 << k1 (allg. bei Ketonen)
Ketone: langsamere Reaktion in Folge sterischer Hinderung; C=O wenigerelektrophil als in Aldehyden; Globalgleichgewicht ungünstig („auf der linkenSeite”); Ketone werden überwiegend als Donorkomponenten eingesetzt.
k–1
k1
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Diacetonalkohol -Herstellung mittels Soxhlet-Extraktion
BaO
Aceton
Diacetonalkohol (sammelt sich im Kolben an)
Vinylogieprinzip
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Vinylogieprinzip
Ein „Dienolat”
Kondensation von Aceton zu Mesitylen
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Gekreuzte Aldolreaktionen
• Problematik: i.d.R. können beide Komponenten als Donoren undAkzeptoren reagieren komplexe Produktgemische
• In der Folge werden mögliche Lösungen für selektive Kreuz-Aldolisierungen vorgestellt:
Claisen-Schmidt-Reaktion: nur 1 der beiden Komponenten istenolisierbar ( Donor); die andere kann nur als Akzeptor fungieren
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/gek_aldol/gek_aldol_ur.vscml.html
Gekreuzte Aldolreaktionen
Claisen-Schmidt
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Gekreuzte Aldolreaktionen
Unter kinetisch kontrollierten Bedingungen wird zunächst quantitativdas Enolat einer Komponente erzeugt (Donorkomponente), anschl.wird die Akzeptorkomponente zugegeben und nach der erforderl.Reaktionszeit wird sauer aufgearbeitet
Gekreuzte Aldolreaktionen
Verwendung von Enaminen, Silylenolethern usw. als Donorkomponenten
Mukaiyama-Aldol-Reaktion
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Gekreuzte Aldolreaktionen
Intramolekularegekreuzte Aldol-reaktionen verlaufenoft selektiv
Gekreuzte Aldolreaktionen
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Gekreuzte Aldolreaktionen
Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion). Nitroverbindung kann nur alsDonor reagieren und ist i.d.R. die sauerste Komponente
H3C NO2Ph H
O
PhNO2
PhNH2
OH
PhNO2
OH
NitromethanpKa = 10.2
+1) NaOH, EtOH
2) H3O
Fe/H
*2-Aminoalkohole,Verw. z.B. als chirale Ligandenin Übergangsmetallkatalysatoren
– H2O
*
Mannich-Reaktion
• Carl Mannich, 8.3.1877 (Breslau [Wroclaw]) - 5.3.1947.• Leitung des Pharmazeutischen Instituts in Berlin-Dahlem von
1902 (Gründung) - 1943.• Mannich-Reaktion: C. Mannich, W. Krosche, Arch. Pharm.
1912, 250, 647.
Akzeptor-Komponente = Iminium-Ion (besseres Elektrophil als Aldehyd);dieses wird oft aus 2° Amin + Formaldehyd in situ her gestellt, oder es
wird das käuflicheEschenmoser-Salzeingesetzt.
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Mannich-Reaktion
Tropinon-Synthese (Robinson & Schöpf, 1917)
• Weitere Donorkomponenten (neben Enolen): Enamine,
Silylenolether, Phenole [≡ Enole!], elektronenreiche
Aromaten („Aminoalkylierung”, z.B. mit Indolen [≡ Enamine])
Mannich-Reaktion in der Alkaloid-Biogenese
Weitere „Mannich”-Alkaloide:Salsola kali (Kali-Salzkraut) blutdruckregulierend
krampflösende Wirkungauf glatte Muskulatur
NH
MeO
HO
HO
MeO
N
MeO
MeO
MeO
MeO
NH
NHNH
N
Reticulin
Eleagnin Harman
Papaverin
⇔ Pictet-Spengler-Synthese
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Strecker-Synthese
• Adolf Friedrich Ludwig Strecker, 21.10.1822 (Darmstadt) - 7.11.1871.• Justus-von-Liebig-Schüler (Gießen). Er synthetisierte Alanin ausgehend
von Acetaldehyd, NH3 und HCN. 25 Jahre später entwickelte EmilErlenmeyer diese Reaktion zu einer allgemeinen Darstellungsmethode fürα-Aminosäuren.
• Strecker-Synthese: A. Strecker, Ann. Chem. 1850, 75, 27.
Akzeptor = Iminiumsalz (aus Aldehyd + NH3 bzw. NH4Cl) Donor = CN–
Produkt = racemische α-Aminosäure
Keton-Enolate + Carbonsäurederivate
• Ketone + Ester + Base (1 Äquivalent erforderlich) C-
Acylierung des Keton-Enolats
• Vorteile gegenüber Kreuz-Aldol-Reaktion:
Chemospezifische Bildung des Keton-Enolats (Donor-
Komponente) [pKa(Keton) ≈ 20; pKa(Ester) ≈ 25]
Primärprodukt = β-Diketon (vinyloge Carbonsäure!). Als
sauerste Verbindung im Gemisch [pKa(β-Diketon) ≈ 11] wird sie
sogleich deprotoniert und dadurch dem Gleichgewicht
entzogen (vgl. Claisen-Kondensation!).
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Keton-Enolate + Carbonsäurederivate
Perkin-Kondensation
• Sir William Henry Perkin, 12.3.1838 (South London) - 14.7.1907• Schüler von August Wilhelm von Hofmann• Perkin-Reaktion: W. H. Perkin, J. Chem. Soc. 1868, 21, 53.• Zufällige Entdeckung des Mauveins (1856) bei der beabsichtigten
Herstellung von Chinin ( Behandlung von Malaria) durch Oxidationvon Allyltoluidin.
• Korrekte Struktur von Mauvein: J. Chem. Soc., Perkin 1 1994, 5.
Dunkelvioletter Farbstoff, sehr lichtecht und stabil
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Perkin-Kondensation
Umkehrung von Donor-Komponente ( Carbonsäurederivat)
und Akzeptor-Komponente ( Aldehyd oder Keton) durch
Anwendung von „Tricks” [s. auch folgende Seiten]
Perkin-Kondensation
Wahrscheinlicher Mechanismus:
Acyl-Transfer zumstabileren Produkt
O
O O
AcO
– AcOH
O
O OPh H
O
O Ph
O O O
O O
O Ph
O
O O
O Ph
O
HOAcOH O
O Ph
O
OH O
O Ph
O
H
– AcOHOH
O Ph
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Cumarin-Synthese nach Perkin
• 1868 benutzte Perkin die Perkin-Kondensation zur erstensynthetischen Herstellung von Cumarin
• Cumarin wurde erstmals im Jahre 1822 aus Tonkabohnen isoliert.Kumarú, commaru [karib. Sprachen Galibi, Tupi ] = Tonkabohnenbaum
• Cumarin verleiht frischem Heu und getrocknetem Waldmeister seineneigentümlichen angenehm würzigen Geruch.
• Duftstoff (Parfümerie) und Aromastoff. Vorsicht: mässig toxischeVerbindung kann in entspr. Mengen Leber- u. Nierenschädigungenhervorrufen!
• Die Cumarinderivate Phenprocoumon (Marcoumar, Roche) und Warfarinwerden in der Medizin als Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmer)eingesetzt.
• Cumarin-Derivate als Rodentizide (v.a. Bekämpfung von Ratten): hoheDosierung tödliche innere Blutungen.
• Cumarin-Derivate fluoreszieren z.T. sehr stark effektive Farbstoffe inFarbstofflasern; optische Aufheller.
CHO
OH
+ 2 Ac2ONaOAc
O O
HOAc+ + H2O
Knoevenagel-Kondensation
• Carbonsäurederivat ist doppelt aktiviert (z.B. Malonester,Cyanessigester, Nitroessigester) und fungiert ausschliesslich alsDonor-Komponente (pKa ≈ 10-12 vs pKa ≈ 17-20 für Aldehyd-oder Keton-Akzeptorkomponente).
• Als Basen (kat.) werden meist Amine verwendet• Bei Verwendung von Malonsäure + Amin schliesst sich gleich eine
Decarboxylierung an.
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Knoevenagel-Kondensation
• Emil Knoevenagel, 18.6.1865 (Hannover-Linden) - 11.8.1921
• Professor in Heidelberg• Knoevenagel-Reaktion: E. Knoevenagel,
Chem. Ber. 1898, 31, 2596
• Mit 2° Aminen verläuft die Knoevenagel-Kondensation über dasIminium-Ion als Elektrophil
ANHANG
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In-situ-Esterspaltung eines 1,3-Diketons
Schimmelpilzgifte (Mykotoxine)
Aflatoxine: thermoresistent und lagerungsstabil, gelbe Farbe.Von Aspergillus-Pilzen (Schimmelpilzen) gebildet.
• Mit am stärksten krebserregende (u. mutagene) Substanzen!!
• Verschiedene Nüsse wie Walnüsse und Erdnüsse, Pistazien, Mohn,Sesam, Getreide, Aprikosen- und Pfirsichkerne werden gern befallen
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Zur Stereochemie der Aldoladdition
diastereoselektiv
Zur Stereochemie der Aldoladdition
diastereoselektiv
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Zur Stereochemie der Aldoladdition
150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006)
• http://www.rsc.org/Chemsoc/Activities/Perkin/2006/index.html
• Industrielle Herstellung von Mauvein (erstersynthetischer Farbstoff Ausgangspunkt derFarbenindustrie und damit der chemischenIndustrie überhaupt).
• Im Zeitalter der industriellen Revolutionlöste diese Entwicklung grosse Fortschritteaus in der Medizin, Parfümerie, Fotografie,der Herstellung von Lebensmitteln,Explosivstoffen und anderen Produktenaus Steinkohlenteer. Sie leitet dieEntstehung von Industriegiganten wieBASF, Bayer, AGFA und ICI ein.
Celebrity Carol Vorderman posing in an authentic Victorian costume
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The ribbon on the badgeof office worn by the
President of the RoyalSociety of Chemistry isdyed with the original
dye mauveine.Mauve became highly fashionablewhen Queen Victoria wore it at theRoyal Exhibition in 1862. EmpressEugénie’s mauve gowns set off the‘mauve madness’ that swept across
Europe in the 1860s and Americaafter the Civil War.
Purple is also predominate in thewardrobe of the Pope and othermembers of the Roman Catholic
Church.In 1467, Pope Paul II introduced "Cardinal’s Purple" a scarlet colourextracted from the Kermes insect from which the English word crimsonderives [“Kermesschildlaus”, arab./pers. “kermes” = Scharlachbeeren ↔Karmin, Karmesin; later, after the discovery of America, a scarlet dye wasalso extracted from the cochineal insect ↔ cochenille]. It became the firstluxury dye of the Middle Ages bringing cardinals on to a level with kings.
150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006)