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Objetivos del tema
I. INTRODUCCIÓN Y
BASES
CELULARES DE LA
HERENCIA
El alumno... Conoci-
miento
Compren-
sión
Aplica-
ción
4. Regulación del ciclo
celular y cáncer
4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas
que ejercen funciones anti-proliferativas cuya
mutación provoca la aparición de células
malignas.
X
4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de
proliferación y proteínas promotoras de
proliferación y su relación con el cáncer.
X
4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la
acumulación de mutaciones hace a las células
propensas a proliferación desregulada.
X
4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de
percibir daño a su material genético, o bien
señales erróneas de proliferación y la decisión
de promover mecanismos de muerte celular.
X
Tiempo asignado: 1 h Clase 4
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Ciclo celular y cáncer
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Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
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Cáncer
• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las
que el organismo produce
un exceso de células
malignas, las cuales
tienen un índice de
crecimiento y división
más allá de los límites
normales
• Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.
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Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
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Tumores benignos y malignos• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se
diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
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Metástasis: invasión a otros tejidos
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Clasificación del cáncer, dependiendo
del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo
(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)
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Fases de
desarrollo del
cáncer
• Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado
• Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal
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El cáncer es el resultado de la
acumulación de anormalidades en
una célula
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Factores que promueven el
desarrollo del cáncer• Ambientales:
- químicos: esteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma
- biológicos: virus y bacterias (H. pylori)
• Genéticos
- mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores
Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores
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• Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA
• Agentes promotores:
inducen división celular
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Características de las células
cancerosas• No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis
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Factores genéticos
• Alteraciones en genes supresores de
tumor o en protooncogenes
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
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Oncogenes vs. Supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para
promover cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar
su actividad y promover cáncer
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Una división celular descontrolada puede ser causada por mutaciones ó por cambios epigenéticos
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Protooncogenes
• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de función
• A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
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Diferentes formas de generar un oncogen
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Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal, promueve la entrada a la fase S
• Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago
• Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación
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Protooncogenes: Familia génica
Ras
• Modifica moléculas que intervienen en la transducción de señales de regulación del crecimiento y división celular
• Mutados en más del 40% de los tumores humanos
• Presenta mutaciones no conservativas en un solo aminoácido
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Genes Supresores de Tumores
• En general, regulan los puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado
• En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función
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p53
• Guardián del genoma
• Mutado en más del 50% de los cánceres
• Es un factor de transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes
• Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados
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p53• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y
reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
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Genes Supresores de Tumores
RB1• Codifica a la
proteína de retinoblastoma, pRB. Esta proteína regula el punto de control G1/S
• Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga
• El gen mutado es un gen recesivo
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BRCA1• Las mujeres que
heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad
• Repara genes PTEN, que son supresores de tumores
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Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosisinfecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesiónde protooncogenes de la célula hospedera
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Virus del Papiloma
Humano
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Oncogenes del Papilomavirus:
E7 y E6
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Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acción
Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina
(5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se
incorpora en RNA
Análogos de purina (6-
mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
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Tratamientos específicos
(Tratamiento para leucemia)
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La droga bloquea la vía del oncogen
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Resumen de cáncer
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