Obesidad: Algo nuevo?Dra. Lina Patricia Pradilla S.MD Internista – endocrinólogaPresidenta capítulo Nororiental Asociación Colombiana de EndocrinologíaIbagué, 17 de agosto de 2013

Conflictos de interés• Conferencista:

• Novartis• Novonordisk• Sanofi- Aventis

• Investigación• MSD• Sanofi-Aventis

• Educación Médica Continuada• Abbott• Elly – Lilly• Boehringer• Merck-Serono• Novartis• Novonordisk• Sanofi Aventis• Synthesis• Tecnofarma

Impedimento moral…

Definiciones

•Basado en el índice de masa corporal: Peso (kg) / Talla2 (m)

Bajo peso < 18.5 kg/m2

Normal 18.5- 24.9 kg/m2

Sobrepeso 25-29.9 kg/m2

Obesidad: Grado I 30 – 34.9 kg/m2

Grado II 35 – 39.9kg/m2

Grado III ≥ 40kg/m2

Obesidad abdominal y aumento del riesgo de eventos cardiovasculares

Dagenais GR et al, 2005

Rie

sgo r

ela

tivo

aju

stad

o

1 1 1

1,17 1,16 1,14

1,29 1,27

1,35

0,8

1

1,2

1,4

Muerte ECV IM Muertes todas las causas

Hombres Mujeres <95

95–103>103

<8787–98>98

Cintura (cm):

Estudio HOPE

Ajustado por IMC, edad, tabaquismo, sexo, ECV, DM, C-HDL, C total

La obesidad abdominal está vinculada a un aumento del riesgo de EC*

Rexrode KM et al, 1998

*EC= Enfermedad coronaria

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

<69,8 69,8<74,2 74,2<79,2 79,2<86,3 86,3<139,7

1,27

2,06 2,31

2,44p para la tendencia = 0,007

Rie

sgo r

ela

tivo

Quintiles de perímetro abdominal (cm)

La obesidad abdominal: una de las principales causas subyacentes del infarto agudo de miocardio

Yusuf S et al, 2004

aProporción de IM en la población total atribuible a un factor de riesgo específico

Factores de riesgo cardiometabólico en el estudio INTERHEART

RA

P (

%)a

La obesidad abdominal predice el riesgo de

enfermedad cardiovascular más allá del IMC

0

20

40

60

18

Hipertensión

10

Diabetes

20

Obesidad abdominal

49

Lípidos anormales

La obesidad abdominal aumenta el riesgo de DM2

<71 71–75,9 76–81 81,1–86 61,1–91 91,1–96,3 >96,3

24

20

16

12

8

4

0

Rie

sgo r

ela

tivo

Perímetro abdominal (cm)

Carey VJ et al, 1997

La grasa intraabdominal se correlaciona estrechamente con la obesidad abdominal

Para valorar la AIA, la medida más simple de la obesidad abdominal es la circunferencia de la cintura, que guarda una firme correlación con la medición directa de la AIA por TAC o

RMN, que se considera el patrón de oro

Després JP et al, 2001; Pouliot MC et al, 2004

300

200

100

0

r = 0,80

60 80 100 120

Adiposidad intraabdominal

Perímetro abdominal (cm)

AIA

(c

m2)

Adiposidad intraabdominal y dislipidemia

Pouliot MC et al, 1992

310

248

186

124

62

0

60

45

30m

g/d

L

mg

/dL

Triglicéridos

Magro

C-HDL

Grasa visceral(sujetos obesos)

Baja Alta Magro

Grasa visceral(sujetos obesos)

Baja Alta

Riesgo de obesidad con el tiempo•En EEUU el riesgo calculado a 4 años de

desarrollo de sobrepeso en hombres es de 14 a 19% y en mujeres de 26-30% partiendo de IMC normal a edades de 30,40 y 50 años

•El riesgo de desarrollo de obesidad en iguales condiciones en hombres es de 7-9% y en mujeres 5-7%

•El riesgo a 30 años fue de 1:2 de desarrollar sobrepeso, 1:4 de desarrollar obesidad y 1:10 de desarrollar obesidad grado 2-3

Vasan RS, et al. Ann Intern Med. 2005;143:473

Imbalance entre ingesta y gasto energéticoPromueven ingesta Disminuyen ingesta

• Péptido relacionado con proteína Agouti

• Hormona concentradora de melanina

• Opioides• Neuropéptido Y

• Amilina• Péptido similar al

glucagón- 1

Beneficios de reducción de peso

Reducción de riesgo de DM2, HTA, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares

El mantenimiento del peso se dificulta porque a menor peso, menor gasto energético. Le va mejor a quien recibe asesoría.

Riesgos de reducción de peso?

•Mayor mortalidad…•Diferenciar entre pérdida de peso

intencional e involuntaria•Colelitiasis•…Pocos pacientes con sobrepeso u

obesidad reciben orientación sobre la patología.

Abordaje del tratamiento

•Cuáles son los riesgos del tratamiento?•Es apropiado el tratamiento?

▫Crónico: puede ser necesario en IMC >30, o entre 27 y 30 con DM2 o HTA

•Cuál es régimen de tratamiento mas apropiado?

Tratamiento adecuado…

•Reducir la ingesta, aumentar el gasto energético, CON O SIN USO SIMULTÁNEO DE MEDICACIONES

•Una de las piedras angulares del tratamiento es la terapia comportamental

Ejercicio• 2/3 de personas en EEUU

desean bajar o mantener peso

• Solo 20% combinan reducción en ingesta calórica con ejercicio 150 min/semanales

• Se ha sugerido que solo 20% de los que compran equipos para ejercicio en casa, lo usan

Maynard LM, Int J Obes (Lond). 2006;30:1375

Ejercicio

Manejo dietario• Ninguna persona en

cámara metabólica ha requerido menos de 1000Kcal/día para mantenimiento de peso.

• Aquellos que se quejan de que “no comen nada” sugiérales comer la mitad de nada…

• Metas realistas: 5% de su peso actual en 6 meses. Se puede mas? POR SUPUESTO.

Manejo dietario• Diarios de comidas: en

peso normal subregistran 10-30% y en obesidad mínimo 30%

• Leyes de la termodinámica no cambian…

• El gasto energético y por tanto la velocidad de reducción de peso varían según edad, sexo, susceptibilidad genética.

Trabulsi J et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E891.

Metas al iniciar manejo de obesidad

•Inicialmente NO ganar mas peso

•Reducción de al menos 5% de peso corporal para mejorar parámetros de laboratorio

Douketis JD et al. Int J Obes. 2005;29(10):1153

Clasificación de dietas

•Dietas balanceadas, bajas en calorías/controladas por porción.

•Dietas bajas en grasas•Dietas bajas en carbohidratos•Dieta mediterránea•Dietas “relámpago” no son aconsejables

por no ser balanceadas, baja adherencia y pocos resultados a largo plazo

Monoterapia: Potenciales para el futuroMedicación Mecanismos de acción

Cetilistat Inhibidor de lipasa pancreática

Liraglutide Análogo de GLP-1 de larga acción

Tesofensine Inhibidor de recaptación de triple monoaminas

Obinepitide Análogo de PYY-36 y polipéptido pancreático

Velneperit Antagonista de receptor de neuropéptido Y5

GSK598809 Antagonista de receptor 3 de dopamina

TTP435 Inhibidor de proteína relacionada Agouti

AZD7687-PF04620110 Inhibidor de diacilglicerol acyltransferasa

Lorcaserin Agonista selectivo de 5-HT 2c

Cetilistat*•Inhibidor de lipasa pancreática, se supone

que con menores efectos secundarios que orlistat

•Reduce niveles de LDL y HbA1c, sin efecto sobre otros marcadores de riesgo CV

•Pérdida de peso entre 3.3-4.1kg•Efectos secundarios gastrointestinales

hasta 2.8% vs. 11.6% de orlistat

Padwal R. Curr Opin Investig Drugs 2008;9:414Kopelman P et al. Int J Obes 2007;31:494

Kopelman P et al. Obesity 2010;18:108

Análogos de GLP-1*•Aumenta secreción de insulina, retarda

vaciamiento gástrico y suprime el apetito•Aprobado para manejo de DM2 pero con

efecto benéfico sobre el peso. •Liraglutide fue mas efectivo que orlistat

en efecto sobre peso (hasta 7.2kg vs. 4.1)•Reducción de HbA1c dependiente de la

dosis usada•Náuseas y vómito son mas frecuentes

De Fronzo RA et al. Diabetes Care 2005;28:1092Astrup A et al. Int J Obes 2012;36:843Astrup A et al. Lancet 2009;974:1606

Liraglutide y peso

Astrup A et al. Lancet 2009;974:1606

Análogos GLP-1

• Prometedores para manejo de hígado graso no alcohólico

• Protege al hepatocito de apoptosis por ácidos grasos y reduce acumulación de AGL

Kusi K. Gastroenterology 2012;142:711Sharma S et al. PLoS One 2011;6:e25269

Svegliati- Baroni G et al. Liver Int 2011;31:1285

Tesofensine*

•Inhibidor de recaptación de norepinefrina, dopamina y serotonina, creada inicialmente para Alzheimer y Parkinson

•Reduce el apetito y aumenta el gasto energético

•Han probado dosis de 0.25, 0.5 y 1mg/d, con pérdidas de 11.3 y 12,8kg con las dosis mayores

•Efectos secundarios: boca seca, náuseas, estreñimiento, heces duras, diarrea e insomnio.

•Aumento de FC, PAS…sibutramina??

Sjodin A et al. Int J Obes 2010;34:1634Astrup A et al. Pharmacol Ther 2011;131:91

Neuropéptido Y (NPY)

•Neurotransmisor orexigénico en SNC Y SNP

•Incluye péptidos como el polipéptido YY y el polipéptido pancreático (PP) expresados en intestino, actúan como señal de saciedad

•Aumento de “tono” NPY genera hiperfagia y reducción de gasto energético= obesidad

Receptores conocidos de NPY•Y1: hiperfagia y homeostasis energética•Y2:ligan NPY y PYY en SNC=

vasoconstricción, angiogenesis, vaciamiento gástrico y comportamientos para el estrés

•Y3: postulados, no confirmados•Y4:Ligan PP •Y5: En núcleo paraventricular. Actúa

sinérgicamente con Y1•Y6: en músculo esquelético, intestino

delgado colon y adrenal. Función no aclaradaZhang L et al. Pharmacol Ther 2011;131:91

Yulyaningsih E et al. Br J Pharmacol 2011;163:1170Batterham RL et al. JCEM 2003;88:3989

Medicaciones reguladoras NPY

•Obinepitide: Análogo sintético de PP y PYY3-36.▫Actúa sobre receptores Y2 y Y4 sin acción

sobre Y1▫Uso subcutáneo 1v/día: reducción de

apetito. Estudios fase I/II•TM30339: Modula Y4 como el PP.

▫Actúa como hormona de saciedad natural. ▫VMB de PP biológico 7 minutos▫Estudios fase I: aplicación subcutánea bien

tolerada en dosis de 2 a 8 mg/d, con VMB 2.5h

Batterham RL et al. JCEM 2003;88:3989Batterham RL et al. NEJM 2003;349:941

Tan TM et al. Br J Clin Pharmacol 2012;73:232

Modulación con antagonistas de Y5 •Mas estudiados

▫CGP71683A: descartado por toxicidad▫NPY5R-972: eficacia limitada▫GW438014A: pobre biodisponibilidad oral▫L-152804: Eficacia limitada▫FMS586

Gouni-Berthold I et al. Current Pharm Design 2013;19:4938

Antagonistas de Y5

•MK-0557: Hasta estudios fase III▫1mg/d VO por 52 sem en obesos grado 2-3.▫Pobre efecto: 2.2 vs 1.1 kg contra placebo.▫No efecto sobre glucemia, insulina o PA.▫Tampoco resultados prometedores en

combinación con sibutramina u orlistat.

Erondu N et al. Cell Metab 2006;4:275Erondu N et al. Obesity 2007;15:2027

Antagonistas de Y5 (2)

• S-2367 (Velneperit) Efecto anorexígeno en animales, aumentando el gasto energético▫ Sin publicar resultados

de estudios fase II

Yulyaningsih E et al. Br J Pharmacol 2011;163:1170Mashico S et al. Mol Pharmacol 2007;15:2027

La actividad central de SEC modula comportamiento alimentario animalLa privación de alimento eleva y la alimentación

reduce los niveles hipotalámicos de endocanabinoides

La deleción o el antagonismo del receptor CB1 amortigua el comportamiento de alimentación en animales sometidos a ayuno

La inyección de endocanabinoides en el núcleo ventromedial del hipotálamo o del núcleo accumbens fomenta la alimentación en animales saciados, una respuesta que bloquea el rimonabant

Kirkham TC et al, 2002; Di Marzo V et al, 2001; Jamshidi N et al, 2001

SECActividad alimentaria

Endocanabinoides• Antagonistas del rcpt

canabinoide tipo 1 (rimonabant)▫ Retirado del mercado por

depresión, ansiedad, ideación suicida

• Agonista inverso del rcpt CB1 (taranabant)▫ Su desarrollo como

agente antiobesidad se detuvo

• TM38837: bloqueador CB1 de acción periférica▫ Resultados no se han

publicado▫ En modelos animales el

bloqueo periférico no tiene los mismos resultados sobre peso

Christensen R et al. Lancet 2007;370:1706Sheen AJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:103

Receveur JM Bioorg Med Chem Lett 2010;20:453

Sistema dopaminérgico• Estimulación de

adenilciclasa: D1. ▫ Se han investigado como

blanco para manejo de obesidad

• Inhibición de adenilciclasa: D2, D3, D4

• Ecopipam: Antagonista D1/D5▫ Fase II y III con dosis de

10,30 o 100mg por 12 semanas y 50 vs.100mg por 52 semanas

▫ En fase 2: 26% de sujetos perdieron ≥5% peso corporal con dosis de 100mg.

▫ En fase 3: 4.3% mayor perdida de peso que placebo y lograron mantenerla

▫ Descontinuado fase 3 por depresión, ansiedad e ideación suicida

Astrup A et al. Obesity 2007;15:1717

Obesidad como desorden de sobrealimentación compulsiva

•Antagonistas de D3 en animales reduce la ingesta.

•GSK-598809: Dosis de 175mg en adultos con sobrepeso u obesidad, ingesta “emocional”▫Funcionó en comedores “leves”▫No altera circuitos de “alimento como

premio”▫Aumenta niveles de prolactina

•Resultados desalentadores. Poco probable seguir explorando ésta vía.

Nathan PJ et al. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:149Dodds CM et al. Appetite 2012;59:27

Inhibidores de proteína relacionada Agouti y diacilglicerol aciltransferasa

•Proteína relacionada Agouti: neuropéptido producido en Nc arcuato del HPT, similar a NPY es proteína orexígena endógena▫Unica medicación en pruebas es el inhibidor

TTP435 , estudios fase 2, aún sin publicar• Inhibidores de DGAT-1: en ratones los hace

resistente a obesidad inducida por dieta alta en grasas▫AZ, Takeda , Novartis y Pfizer tienen

estudios, sin publicarWitkamp RF. Pharm Res 2011;28:1792

Smith SJ et al. Nat Genet 2000;25:87

Ezlopipant*• Antagonista del receptor

de neurokinina 1, ligando natural de sustancia P▫ Reduce el apetito por

sacarosa y disminuye consumo de comidas y bebidas dulces

▫ Cambios en el gusto, mareo, faringis y tinnitus en ensayos usando CJ-11,794 para evitar hiperemesis por cisplatino

Steensland P et al. PLoS One 2010:5Hesketh pH et al. J Clin Oncol 1999;17:338

Sistema melanocortina• POMC: α, β, γ-MSH• Receptor melanocortina-4:

Agonistas exógenos al activarlo reducen peso.▫ Estudio clínico fase 2 MK-0493

no logró reducción de peso tras 18 semanas de uso

▫ En modelos animales generó aumento de presión arterial.

• Hormona concentradora de melanina (MCH): péptido orexígeno ▫ Al interactuar con

antagonistas de MCH-R1 inhiben ingesta en ratones

▫ Posible prolongación de QT

▫ Difícil blanco terapéutico

Krishna R et al. Clin Pharmacol Ther 2009;86:659Kamata M et al. J Med Chem 2012;55:2353

Cheon HG. Handb Exp Pharmacol 2012;209:383

Antagonistas de receptor de histamina-3 e inhibidores de PTP1B• Agonistas H1-

Antagonistas H3 son estudiados como blanco terapéutico▫ Betahistina logró

significativa reducción de peso en mujeres menores de 50 años, tras 12 semanas de uso, estadística pero no clínicamente significativo

▫ Varias medicaciones en estudio, sin publicar

• Inhibidores de proteína fosfatasa de tirosina▫ Regulador negativo de

señalización de insulina y leptina por defosforilación

▫ La compañía que lo estudiaba salió del mercado, con futuro incierto

Barak N et al. Int J Obes 2008;32:1559

Agonistas selectivos de receptor β de hormona tiroidea•El receptor α se encuentra en cerebro,

músculo esquelético, corazón y hueso•El β está en hígado y tejido adiposo. •Medicaciones selectivas en modelos

animales aumentan el gasto de energía sin alterar el corazón

•Desarrollo de eprotirome para hipercolesterolemia, se suspendió por severos efectos colaterales en modelos animales.

Grover GJ et al. Endocrinology 2004;145:1656Amorim BS et al. J Endocrinol 2009;203:291www.kariobio.com Press release 14 feb 2012

Lorcaserin• Agonista selectivo del

receptor 5-HT2c▫ Aumenta POMC

Aumenta α-MSH: disminuye ingesta

• Su mayor selectividad sobre este receptor lo hace superar la fenfluramina y dexfenfluramina que aumentaban riesgo de valvulopatía e HTP

• Aprobada para comercialización en 2012

Efectos de lorcaserin sobre peso

Fidler MC et al. JCEM 2011;96:3067

Lorcaserin, en ensayos clínicos…•Efecto levemente mayor que el de orlistat

y menor que el de sibutramina•En DM reduce 1% la HbA1c, pocos

efectos en otros marcadores de riesgo CV•Valvulopatía: placebo=0.5%, lorcaserin

10*1=2.5% y 10*2=2.9% , sin significancia estadística

•Formulación 10mg/12h•Suspender si no reduce >5% peso en 12

semanasFidler MC et al. JCEM 2011;96:3067O’Neil P et al. Obesity 2012;20:1426

Terapias combinadasMedicación Mecanismo(s) de acción

Pramlintide + metreleptin Análogo de amilina + leptina

Zonisamide + bupropión (Empatic® )

Anticonvulsivante + Inhibidor de recaptación de dopamina y noradrenalina

Bupropión + Naltrexone (Contrave®)

Inhibidor de recaptación de dopamina y noradrenalina + antagonista opioide

Topiramato + Fentermina (Qnexa®)

Anticonvulsivante + Derivado de anfetamina (supresor de apetito)

Combinación de medicaciones

•Mejora la seguridad al disminuir dosis de agentes individuales

•Atenúa o bloquea las vías contrarregulatorias iniciadas por monoterapia

•Combinar mecanismos de acción diferentes para obtener efectos aditivos.

Pramlintide + Metreleptina• Pramlintide: análogo

sintético de amilina, con aprobación para manejo de DM1 y 2 a dosis de 30-60ug y 60-120ug, respectivamente.

• Suprime secreción de glucagón, retarda vaciamiento gástrico y suprime el apetito

• Amilina actúa como señal de saciedad a nivel cerebral

• Leptina: secretada por adipocitos, con receptores a nivel hipotalámico, músculo esquelético, tejido adiposo, hígado y páncreas

• Efectos antidiabéticos, induce oxidación de AG en músculo y glicogenólisis y gluconeogénesis en hígado

• El uso de solo pramlintide ha inducido entre 2-4kg de peso de reducción con dosis SCT120ug*2

• El uso de solo metreleptina 10mg*2 SCT no indujo reducción de peso

• Estudio fase II por 24 semanas en 177 adultos con sobrepeso u obesidad, pramlintide/metreleptina 2*360ug/5mg indujo reducción de 12.7kg comparado con la monoterapia

• Se detuvo investigación para investigar un hallazgo de laboratorio relacionado con Acs en pacientes previamente tratados con metroleptina

Ravussin E et al. Obesity 2009;17:1736Tam CS et al Exprt Opin Biol Ther 2011;11:1677

Zonisamide + Bupropion (Empatic®)

•Zonisamide: anticonvulsivante con actividad bloqueadora de canales de Na y Ca

•Bupropion: inhibidor de recaptación de dopamina y noradrenalina. También estimula señales POMC en núcleo arcuato de HPT, lo que libera α-MSH, que media efectos anorexígenos. Sin embargo activación POMC libera β-endorfinas que se constituye en la retroalimentación negativa y que explica la baja tasa de éxito de bupropion como monoterapia

•Con zonisamide en monoterapia 400mg/dia: Reducciones entre 6 y 9.8% del peso corporal.

•Pérdidas de peso con Bupropion 200-400mg/dia en monoterapia entre 4 y 6%. Metanalisis=2.8kg/24-52sem de tratamiento

•Zonisamide + Bupropion (400+200mg/d) en 12 semanas redujo 7.2% peso vs. 2.9% de zonisamide solo

•Actualmente sin nuevos estudios del laboratorio

Gouni- Berthold I et al. Current Pharm Design 2013;19:4938Gadde KM et al. Obes Res 2001;9:544

Naltrexona + Bupropion (Contrave®)

•Naltrexona: antagonista del receptor de opioides. Busca evitar la acción de la β-endorfina que hace retroalimentación negativa a las descargas POMC que induce el Bupropion

•No indujo cambios significativos en FC ni PA

Por qué combinar? Contrave®

Cambios en peso Contrave

Bupropion 360mg/d

Greenway FL et al. Lancet 2010;376:595

Eventos adversos Contrave®

•Náuseas, estreñimiento y mareo•Descontinuación por eventos adversos fue

25.9% en NB32 y 13% en grupo placebo•FDA no aprobó a pesar de voto positivo

del panel consejero, solicitando demostrar seguridad cardiovascular

Topiramato + Fentermina (Qsymia®)

•Fentermina es derivado de anfetamina, supresor del apetito y agonista adrenérgico.▫Efectos secundarios: ansiedad, insomnio,

aumento de PA, palpitaciones y efectos sobre SNC

•Topiramato: antiepiléptico, antimigrañoso y con efecto de supresión del apetito. ▫Aumenta actividad GABA▫Disminuye receptor AMPA/kainato glutamato▫Inhibe anhidrasa carbónica

Topiramato + fentermina ECCEstudio Sujetos

(edad 18-70 añ)

Dosis(FNT/TPM)

Pérdida de peso(placebo-sustraída)

EQUIP(n=227)56 sem

Sanos 3.75/2315/92

3.5%9.3%

CONQUER(n=2487)56 sem

≥2 comorbilidades

7.5/4615/92

6.6%8.6%

SEQUEL(n=676)56-108 sem

≥2 comorbilidades

7.5/4615/92

7.5%8.7%

73rd Scientific Sessions ADA. Chicago. Junio 2013

Topiramato + Fentermina• En estudios logró

reducciones hasta 10.4% del peso por lo que logró aprobación FDA en 2012, tras negaciones por paladar hendido en hijos de usuarias, taquicardia, problemas de memoria y depresión y efecto teratogénico en ratas.

• No tiene estudios de seguridad cardiovascular

• No aumentó riesgo de suicidio aunque 20% pacientes tenían antecedente de depresión

Recomendaciones para prescripción Qsymia®•FEN/TPM 3.75/23 diario por 2 semanas•FEN/TPM 7.5/46 diario

▫Dosis máxima para Depuración Cr <50cc/min▫Dosis máxima para Child-Pugh score ≥7

•Pacientes que no alcancen 3% de pérdida de peso a las 12 semanas:▫FEN/TPM 11.25/69 diario por 2 semanas▫FEN/TPM 15/92 diario

•Si no alcanza 5% de perdida de peso a 12 semanas: descontinúe el tratamiento

Efectos secundarios Qsymia®• Boca seca• Cefalea• Mareo• Deterioro cognitivo• Parestesias• Toxicidad fetal:

paladar hendido por topiramato en el embarazo

• Aumenta frecuencia cardíaca 2 lpm

• Miopía aguda• Glaucoma de ángulo

estrecho• Desórdenes de sueño

Estrategia para evaluación y mitigación de riesgos FDA (REMS)•Aumento del riesgo de malformaciones

congénitas, específicamente hendiduras orofaciales en niños expuestos a Qsymia en el primer trimestre de embarazo

•Importancia de prevención de embarazo en mujeres con potencial reproductivo.

•Necesidad de descontinuar Qsymia inmediatamente si ocurre embarazo.