Obat-obat distrofi muscular duchenne: Berdasarkan perspektifnya dan dataMaria de los Angeles Beyta, Julia Vry, Janbernd KirschnerDivisi Neuropaediatrics dan Gangguan Otot, Pusat Medis Universitas Freiburg, Jerman

Distrofi otot muscular duchenne (DMD) adalah penyakit yang terkait dengan kromosom X yang mempengaruhi 1 dari 3,600-6,000 bayi laki-laki yang baru lahir. Dimanifestasikan oleh tidak adanya protein distrofin dalam serat otot, yang menyebabkan kerusakan progresif yang berujung pada kematian pada dekade ketiga kehidupan.Satu-satunya obat yang sejauh ini terbukti efektif dalam menunda progresifitas penyakit ini adalah kortikosteroid, yang telah terbukti dapat meningkatkan kekuatan otot berdasarkan penelitian terkontrol secara acak, sedangkan berdasarkan penelitian jangka panjang menunjukkan bahwa kortikosteroid memperpanjang waktu berjalan dan memperlambat progresifitas dari disfungsi pernapasan, dilatasi kardiomiopati dan skoliosis. Beberapa obat potensial sekarang sedang diselidiki. Terapi genetik, berupa penyisipan gen distrofin melalui vektor, telah terbukti efektif pada hewan tetapi tidak pada manusia.Sekarang yang sedang diteliti adalah ataluren, suatu molekul yang mengikat dengan ribosom dan memungkinkan penyisipan suatu asam amino dalam kodon terminasi yang prematur, dan ekson-skipping, yang berikatan dengan RNA dan meniadakan tempat-tempat tertentu untuk penggandaan RNA, menghasilkan sebuah distrofin yang lebih kecil tapi masih berfungsi.Ada juga penelitian yang mencoba untuk memodulasi protein otot lainnya, seperti myostatin dan utrophin, untuk mengurangi gejala.Jurnal ini tidak tidak membahas pengobatan kardiomiopati pada pasien DMD. Kata kunci: Duchenne distrofi otot, terapi obat, klinis uj Pengantar Distrofi otot duchenne (DMD) adalah penyakit terkait dengan kromosom X yang terjadi 1 dari 3,600-6,00 laki-laki yang baru lahir.Hal ini ditandai dengan kelemahan dalam otot proksimal, diekspresikan melalui Gowers yang positif setelah bangun, abnormal gait, hyphertrophy di otot betis dan peningkatan creatinekinase.Kebanyakan pasien didiagnosis pada usia 5 tahun, ketika gejala menjadi lebih jelas.Gangguan ini memiliki kelemahan otot yang progresif yang juga mempengaruhi otot-otot jantung dan sistem pernapasan.Anak-anak yang terkena biasanya berhenti berjalan di usia 13 tahun, dan jika tidak diobati dapat berujung pada kematian sebelum usia dua puluhan dikarenakan penyakit jantung atau infeksi saluran pernapasan (1, 2) DMD disebabkan oleh mutasi pada gen distrofin, yang mengakibatkan pengurangan berat atau tidak adanya protein distrofin, yang ditemukan dalam sarcolemma dari otot fiber dan terdiri dari empat bagian: domain C- terminal yang bergabung protein lain di membrane yang disebut kompleks distroglikan, domain batang, domain yang kaya sistein dan domain N-terminal, yang berikatan dengan aktin (3). Domain C-terminal bertindak sebagai jembatan antara sarcolemma dan matriks ekstraseluler, dan berinteraksi dengan membran protein lainnya melalui kompleks distrofin-glikoprotein.Hal ini menunjukkan bahwa distrofin penting untuk mentransduksi kekuatan kontraktilitas aparatus ke matriks ekstraseluler dan melindungi serat otot dari setiap kerusakan yang disebabkan oleh kontraksi otot, yang dapat menyebabkan nekrosis (3, 4).Ketiadaan distrofin menyebabkan kerusakan mekanis dari sarcolemma, kehilangan homeostasis kalsium, dan degenerasi progresif dari serat otot. Gen distrofin adalah gen terbesar yang ditemukan pada manusia dan merupakan 0,1% dari total genom manusia.Gen ini terletak pada lengan pendek dari kromosom X dan terdiri dari 79 ekson dan 7 promotor (4). Frekuensi dari perbedaan mutasi yang menyebabkan DMD sangat bervariasi..Menurut Leiden database (www.dmd.nl), duplikasi satu atau beberapa ekson sesuai dengan 7% dari mutasi, mutasi titik account untuk 20%, sedangkan penghapusan didapatkan pada 72% dari pasien (4, 5).Kebanyakan penghapusan terjadi antara ekson 44 dan 55, sesuai dengan domain rod distrofin (6).Jika mutasi ini mengubah kerangka pembacaan distrofin (diluar dari bingkai-mutasi), pembentukan protein dipotong, tidak ada distrofin diproduksi dan pasien mengarah ke DMD.Jika mutasi adalah "dalam bingkai distrofin menjadi lebih kecil dalam ukuran namun tetap berfungsi, dalam hal ini pasien didiagnosis dengan distrofi otot Becker (7). Meskipun asal-usul molekul DMD telah dikenal selama beberapa tahun, masih belum ada pengobatan kuratif untuk penyakit ini.Sampai saat ini, satu-satunya pengobatan yang terbukti efektif dalam memperlambat perkembangan penyakit adalah kortikosteroid.Kortikosteroid telah mengubah sejarah dalam DMD.Namun, mekanisme yang tepat tidak sepenuhnya dipahami (2). Obat-obatan Kortikosteroid: prednison dan deflazacort Glukokortikoid, lebih tepatnya prednison dan deflazacort, adalah pengobatan utama untuk DMD.Keduanya telah digunakan selama lebih dari dua dekade dan manfaat yang dikenal sekarang.Keduanya adalah satu-satunya obat yang telah terbukti meningkatkan kekuatan otot. Studi awal telah membuktikan bahwa penggunaannya memperpanjang perjalanan penyakit dan meningkatkan fungsi dari aktivitas sehari-hari.Studi jangka panjang menunjukkan bahwa mereka juga mengurangi kebutuhan untuk operasi skoliosis, meningkatkan fungsi paru-paru, dan membantu mempertahankan fungsi jantung (8, 9). Pada tahun 2005, American Academy of Neurology dan, pada tahun 2008, review Cochrane, mengevaluasi semua percobaan kontrol yang acak tentang penggunaan kortikosteroid dan menyimpulkan bahwa penggunaan prednison pada dosis 0,75 mg / kg / hari menunjukkan peningkatan kekuatan otot dan hasil yang lebih baik dalam tes fungsional standar dalam jangka pendek (10, 11).Peningkatan kekuatan otot terjadi selama enam bulan pertama pengobatan, diikuti oleh masa stabilisasi selama dua tahun, dengan masa penurunan berikutnya yang lebih lambat dari pada pasien yang tidak diobati (12). Lima penelitian terbaru, sebuah penelitian dengan metode pengontrolan yang tidak teracak ( meluas hingga 3 tahun) dengan prednison atau deflazacort menunjukkan bahwa pasien yang diberi salah satu dari obat tersebut, pasien dapat memiliki perjalanan penyakit 2 sampai 5 tahun lebih lama daripada mereka yang tidak diberi kortikosteroid, kebutuhan untuk oprasi stabilisasi tulang belakang dapat dikurangi, dan kebutuhan untuk ventilasi non-invasif tertunda (8).Dua dari studi ini mengevaluasi fungsi jantung dan menunjukkan bahwa pasien yang diobati dapat mempertahankan fraksi ejeksi ventrikel kiri yang secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati (8).Studi lain mengungkapkan bahwa, 93% dari pasien yang diobati dengan prednison tidak menunjukkan disfungsi ventrikel pada usia 12 tahun dibandingkan rasio 53% dari pasien yang tidak diobati (13).Studi juga menunjukkan adanya peningkatan harapan hidup (14).Eagle menyebutkan bahwa pada tahun 1960, harapan hidup rata-rata untuk pasien DMD adalah 14,4 tahun, yang pada tahun 1990 telah meningkat menjadi 19,3 tahun dengan penggunaan kortikosteroid, terapi antibiotik dan perawatan intensif .Saat ini telah meningkat menjadi 24,5 tahun, mungkin karena penggunaan ventilasi non-invasif (8, 14). Singkatnya, ada bukti penting yang merekomendasikan penggunaan kortikosteroid kepada semua pasien DMD dengan tujuan memperpanjang waktu berjalan selama mungkin dan mengurangi komplikasi paru-paru, jantung dan ortopedi (2).Tentu saja, efek buruk dari kortikosteroid juga harus diperhatikan.Dampak negative yang paling sering dalam pengobatan jangka panjang adalah penurunan tinggi badan pasien. Penambahan berat badan merupakan kedua yang paling sering, tetapi alasan utama untuk penghentian pengobatan (8). Kenaikan berat badan pada pasien DMD pada pengobatan steroid adalah masalah dengan beragam faktor.Hal ini tidak hanya merupakan efek samping dari kortikosteroid tetapi juga merupakan akibat dari keterbatasan gerak mereka dimana berat badan umumnya akan lebih parah pada pasien yang tidak dapat berjalan.Deflazacort menyebabkan kenaikan berat badan yang lebih ringan, namun resiko katarak lebih besar dari prednison.Patah tulang vertebral memilki frekuensi yang bervariasi sekitar 5-32% pada pasien yang diobati.Sekitar 80% dari patah tulang ini ditemukan saat radiografi scoliosis rutin dan tidak disertai dengan gejala klinis (8, 15).Efek samping lainnya termasuk muka cushing, jerawat, hirsutisme, hipertensi arteri, gangguan perilaku, pubertas yang tertunda, patah tulang belakang, imunosupresi dan masalah pencernaan. Efek samping tersebut harus tetap dipantaumeskipun efek samping ini kurang terjadi bila digunakan dalam dosis yang ditentukan. Dosis prednison adalah 0,75 mg / kg/hari. Dosis kurang dari 0,3 mg / kg kurang efektif, dan pemberian harian administrasi lebih efektif dibandingkan dengan pemberian yang berselang (10). Pemberian secara intermiten dikatakan memiliki keamanan yang lebih baik dalam hal efek samping, namun data dari uji coba terkontrol secara acak tidak tersedia (yang akan memungkinkan analisis statistik dan perbandingan dengan rejimen lain). Satu percobaan kelempok terbuka dengan intermiten deflazacort dilaporkan memperpanjang masa jalan pasien (12).Oleh karena itu, studi secara acak terkontrol dibutuhkan untuk membangun jadwal pengobatan yang optimal dalam jangka panjang.Rekomendasi saat ini untuk memulai pengobatan adalah ketika pasien dalam "fase plateau".Hal ini umumnya terjadi antara usia 4 sampai 6 tahun, ketika anak itu berhenti membuat kemajuan motorik.Saat ini, banyak dokter tetap pada pengobatannya, bahkan setelah pasien DMD telah kehilangan kemampuan untuk berjalan, dengan tujuan melestarikan fungsi ekstremitas atas, mengurangi progresi tingkat scoliosis, dan memperlambat penurunan fungsi pernafasan dan jantung (2).Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk menentukan apakah pasien non-rawat jalan masih memperoleh manfaat dari pengobatan ini. Deflazacort merupakan derivat oksazolin prednison dan pada dosis 0,9 mg / kg / hari, seefektif prednisone dalam mengobati DMD.Pilihan tergantung pada ketersediaan lokal dari deflazacort dan prednison, pada biaya dan preferensi pasien.Suatu uji coba secara acak menunjukkan insiden yang lebih tinggi dimana tingkat keparahan berat badan dengan prednison lebih tinggi dibandingkan dengan deflazacort (13).Deflazacort demikian disukai oleh beberapa pasien.Namun, risiko perkembangan katarak yang meningkat dibandingkan dengan prednison: dalam studi non-acak, 10-30% dari katarak diamati pada rata-rata usia 3,2 tahun pada pengobatan dengan deflazacort.Karenanya pasien ini harus dimonitor setiap tahun oleh seorang dokter mata (2, 12). Imunosupresan lainnya Telah dikatakan bahwa manfaat dari kortikosteroid pengobatan mungkin dikaitkan dengan imunosupresif efek.Dengan demikian, penelitian lebih lanjut dengan imunosupresan lain dilakukan.Namun, secara acak controlled trial dari 99 anak laki-laki dengan DMD diberikan azathiprine sendiri atau dalam kombinasi dengan prednisone menunjukkan bahwa azathioprine tidak memiliki efek menguntungkan (16).Sebuah krontol placebo, studi dari 146 pasien rawat jalan dengan DMD yang menerima siklosporin-A atau plasebo saja dan dalam kombinasi dengan prednison tidak menemukan perbedaan kekuatan otot dan kemampuan fungsional antara kelompok perlakuan (17). Terapi genetic Penelitian baru-baru ini dilakukan berdasarkan pada potensi terapi genetic, termasuk terapi gen distrofin. Namun, ditemukan beberapa kendala.Ukuran dari gen distrofin menyulitkan untuk bekerja dengan dalam terapi gen.meskipun gen distrofin yang kecil ataupun mikro distrofin telah dikembangkan, yang dapat dimasukkan ke dalam vektor.Vektor yang paling cocok ditemukan sejauh ini adalah virus yang terkait dengan adenovirus, non-patogen Parvovirus, tetapi dapat menyebabkan respon imunologi.Dalam rangka untuk menilai responnya, MDX tikus dys-/dys- telah dibuat, dan ada bukti bahwa ketika gen disuntikkan, distrofin ada sebagian dan kekuatan otot ditingkatkan.Namun, dalam studi awal pada manusia, 90 hari setelah inisiasi pengobatan ekspresi gen ini tidak diamati.Hasil menunjukkan bahwa imunitas seluler menghambat keberhasilan terapi ini (18, 19). Ekson skipping Dalam distrofi otot Becker, protein distrofin adalah lebih kecil dan sebagian fungsional, sehingga dalam waktu kurang penyakit parah.Pada pasien DMD, seperti yang disebutkan sebelumnya, gen bermutasi memanifestasikan delesi, duplikasi dan titik mutasi yang menginterupsi pembacaan informasi genetik yang bingkai.Saat ini, peneliti berusaha untuk menyuntikkan molekul yang mampu mengganggu splicing RNA sinyal untuk menghilangkan ekson berdekatan tambahan, sehingga memulihkan frame membaca dan memungkinkan untuk ekspresi protein yang lebih kecil tetapi sebagian fungsional, sepertipasien yang memiliki distrofi otot Becker.Ini sintetis, molekul RNA diubah disebut sebagai antisense oligonukleotida (AO) dan mampu mengikat dengan situs pra-RNA spesifik, masking dan termasuk ini ekson dari splicing (5).Terapi ini akan khusus untuk setiap mutasi.Saat ekson studi melewatkan yang menangani melompat-lompat dari ekson 51, yang "melompat-lompat" berlak untuk kelompok terbesar pasien, terdiri dari 13% dari semua pasien dengan DMD, diikuti oleh mutasi pada ekson 45.Dua AO saat ini sedang studi: 2'-O-metil-phosphorotioates (2OMP): studi yang awalnya dilakukan pada tikus MDX dengan 2OMP pada ekson 23.Mereka menunjukkan adanya distrofin di banyak serat otot rangka, tapi tidak di jantung (20). Sebuah studi klinis kemudian dilakukan pada empat pasien dengan DMD dengan PRO051/GSK2402964 (2OMP penargetan ekson 51), dan para peneliti mengamati bahwa 64-97% dari serat otot menyatakan distrofin yang protein yakni sebesar 17-35%.Tidak ada efek samping yang diamati (21).Sebuah studi multisenter ini sedang mengambil Tempat (22, 23). Phophorodiamidate morpholino oligomer (PMOS): penelitian dengan tikus MDX telah menunjukkan adanya distrofin tidak hanya dalam serat otot, tetapi juga dalam jantung setelah pemberian dosis tinggi obat.Perawatan berulang jangka panjang bahkan menunjukkan meningkatkan fungsi motorik (24).Pada manusia, suatu mempelajari menargetkan ekson 51, pada tujuh pasien DMD (AVI-4658) menunjukkan bahwa mereka yang menerima dosis tinggi (0,9 mg) yang dihasilkan distrofin pada tingkat 22-32% dari normal dalam 44-79% dari serat otot mereka.Dalam hal ini studi, tidak ada tanda-tanda toksisitas diamati (25), sementara yang sebelumnya, dilakukan pada primata non-manusia, telah menunjukkan degenerasi tubular pada ginjal (26). Kelemahan obat ini adalah bahwa efeknya hanya fana dan terbatas pada waktu di mana AO tetap dalam jaringan.Selain menghasilkan tingkat distrofin bawah 30-60% dari normal, yaitu jumlah didalilkan cukup untuk kompensasi disfungsi otot (27). Prematur stop-kodon read-melalui: aminoglikosida dan ataluren Bentuk pengobatan hanya berlaku untuk laki-laki dengan mutasi mengakibatkan dini kodon terminasi, diperkirakan terjadi pada sekitar 13-15% dari DMD populasi.Hentikan kodon read-through telah terbukti mampu menekan kodon terminasi dengan creatDrug pengobatan DMDUtrophinUtrophin saham 80% dari urutan distrofin dan yang diekspresikan dalam otot pasien dengan DMD.Itu telah mengemukakan bahwa upregulation yang bisa menunda perkembangan penyakit.Injeksi heregulin, Larginine atau oksida nitrat pada tikus MDX meningkatkan ekspresi utrophin dalam persiapan histologis (33) dan injeksi intraperitoneal TAT-utrophin meningkat protein kekuatan otot pada tikus MDX.Sebuah studi yang dilakukan di individu sehat dengan menggunakan obat yang dikembangkan oleh Summit PLC (C110/BM195), yang terbukti dapat ditoleransi dengan baik, meskipun farmakokinetik obat tidak memungkinkan kelanjutan pengobatan (5). Suplemen vitamin D Pasien dengan DMD memiliki peningkatan risiko mengembangkan fraktur patologis tulang panjang dan tulang belakang: Pertama, kepadatan mineral tulang menurun sebagai konsekuensinya dari mengurangi mobilitas.Kedua, risiko osteoporosis meningkat dengan efek samping terkenal jangka panjang kortikosteroid pengobatan.Ketiga, mereka cenderung memiliki tingkat rendah vitamin D, mungkin karena penurunan sinar matahari eksposisi. Oleh karena itu, latihan fisik dan kalsium yang cukup dan vitamin D dalam diet yang dianjurkan.Vitamin D suplemen disarankan pada pasien dengan Vitamin terbukti D defisiensi (serum 25 hydroxyvitamin D