Obat-obat Sistem Obat-obat Sistem Kardiovaskular dan Kardiovaskular dan DiuretikDiuretik

• Glikosida jantung, antianginaGlikosida jantung, antiangina• Antihipertensi, VasodilatorAntihipertensi, Vasodilator• DiuretikDiuretik

Glikosida jantungGlikosida jantung Glikosida jantung merupakan kardiotonik jantung Glikosida jantung merupakan kardiotonik jantung

yg digunakan untuk terapi gagal jantungyg digunakan untuk terapi gagal jantung Walaupun sudah digunakan sejak 1500 sebelum Walaupun sudah digunakan sejak 1500 sebelum

masehi masehi mulai populer sejak 1785 mulai populer sejak 1785 Tersusun dari bagian gula dan aglikonTersusun dari bagian gula dan aglikon Bagian aglikonnya merupakan suatu inti steroid Bagian aglikonnya merupakan suatu inti steroid

yang khas.yang khas. Ada 2 kelas : cardenolid (dgn cincin lakton Ada 2 kelas : cardenolid (dgn cincin lakton αα--ββ

tak jenuh) dan bufadienolid (dgn cincin tak jenuh) dan bufadienolid (dgn cincin αα-pyron)-pyron) Gugus OH pada C-3 aglikon terhubung dengan Gugus OH pada C-3 aglikon terhubung dengan

mono atau polisakarida via ikatan 1-4 glikosidikmono atau polisakarida via ikatan 1-4 glikosidik

Aglikon cardenolid dan Aglikon cardenolid dan bufadienolidbufadienolid

Aglikon carbenolidaAglikon carbenolida Gula Gula

Glikosida alami dan sumbernyaGlikosida alami dan sumbernya

Sugar :Sugar :

Glikosida jantung dipakai Glikosida jantung dipakai klinisklinis

Mekanisme kerjaMekanisme kerja Bekerja dengan memblok pompa Na di sel Bekerja dengan memblok pompa Na di sel

otot jantungotot jantung menghambat pertukaran ion K menghambat pertukaran ion K dan Na dan Na meningkatkan kekuatan dan laju meningkatkan kekuatan dan laju kontraksi otot miokard (efek inotropik positif)kontraksi otot miokard (efek inotropik positif)

Efek lain : menurunkan laju detak jantung, Efek lain : menurunkan laju detak jantung, mengurangi udem dan ukuran jantungmengurangi udem dan ukuran jantung

1 2

1011

3 4 5

6789

HSA HSA 1.1. Rantai samping Rantai samping C-17 : C-17 : ada 2 jenis ada 2 jenis

substituen pada substituen pada C- 17C- 17::

Gugus A bisa Gugus A bisa oxygen oxygen atau atau nitrogen. nitrogen. Cincin lacton anggota-5 atau-6. Keduanya Cincin lacton anggota-5 atau-6. Keduanya

mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi dengan gugus karbonil.dengan gugus karbonil.

Reduksi ikatan rangkap pada rantai Reduksi ikatan rangkap pada rantai samping menurunkan aktivitassamping menurunkan aktivitas. .

A = N, meningkatkan aktivitas.A = N, meningkatkan aktivitas.

HSA HSA Jika sistem konjugasi pada rantai samping C-17 Jika sistem konjugasi pada rantai samping C-17

diperpanjang, aktivitas hilangdiperpanjang, aktivitas hilang. . Terjadi interaksi berupa ikatan hidrogen antara Terjadi interaksi berupa ikatan hidrogen antara

rantai samping dengan rantai samping dengan KK+ + -binding site -binding site dari dari pompa Na pompa Na ikatan ini menentukan derajat ikatan ini menentukan derajat penghambatan penghambatan sehingga muatan atau dipol sehingga muatan atau dipol molekul penting untuk aktivitasmolekul penting untuk aktivitas..

Gugus gula yang terikat pada C-3 tidak berperan Gugus gula yang terikat pada C-3 tidak berperan dalam aktivitas kardiotonik, tapi berperan pada dalam aktivitas kardiotonik, tapi berperan pada farmakokinetik (absorpsi aglikon rendah dan farmakokinetik (absorpsi aglikon rendah dan segera termetabolisme menjadi bentuk tak segera termetabolisme menjadi bentuk tak aktif) dan farmakodinamik (glikosida lebih kuat aktif) dan farmakodinamik (glikosida lebih kuat berinteraksi dengan pompa Na dari pada berinteraksi dengan pompa Na dari pada aglikon).aglikon).

2. Antiangina2. Antiangina Kata Kata ‘angina’ ‘angina’ berasal dari bahasa Latin berasal dari bahasa Latin

digunakan untuk menyatakan rasa nyeri digunakan untuk menyatakan rasa nyeri atau tidak nyaman.atau tidak nyaman.

Angina Angina terjadi bila aliran darah ke jantung terjadi bila aliran darah ke jantung tidak dapat memenuhi kebutuhan jantung tidak dapat memenuhi kebutuhan jantung akan oksigen.akan oksigen.

Angina pectoris, Angina pectoris, atau penyakit jantung atau penyakit jantung iskhemik, merupakan kondisi dimana terjadi iskhemik, merupakan kondisi dimana terjadi nyeri akibat iskhemia otot jantung nyeri akibat iskhemia otot jantung ((myocardial ischemiamyocardial ischemia)). .

2. Antiangina2. Antiangina Angina dibedakan menjadi angina tipikal dan Angina dibedakan menjadi angina tipikal dan

varianvarian, keduanya terjadi tiba-tiba, parah, , keduanya terjadi tiba-tiba, parah, berupa nyeri tekan, menjalar dari dada ke berupa nyeri tekan, menjalar dari dada ke pundak kiri dan lengan kiripundak kiri dan lengan kiri. .

Angina tipikal umumnya dipicu oleh Angina tipikal umumnya dipicu oleh exercise, emoexercise, emosi atau makanansi atau makanan. .

Angina Angina varian (Prinzmetal’s) varian (Prinzmetal’s) disebabkan disebabkan vasospasm vasospasm pembuluh darah koroner dan pembuluh darah koroner dan bisa tidak berhubungan dengan bisa tidak berhubungan dengan atherosclerosisatherosclerosis parah parah

Klasifikasi Obat Klasifikasi Obat AntianginaAntiangina

1. Nitrat dan nitrita) Nitrat: Nitroglycerin, Erythritol tetranitrate, Isosorbide dinitrate, Pentaerythritol tetranitrateb) Nitrit: Amyl nitrite, Sodium nitrite, Nitroprusside sodium.

2. Calcium Channel Blockers a) Turunan Aryl alkyl amine : Verapamilb) Benzothiazepine: Diltiazemc) Turunan Dihydropyridine : Nifedipine, Nimodipine, Nicardipine, Amlodipine, Felodipine d) Turunan alkil amin baru :Bepridil

Klasifikasi Obat Klasifikasi Obat AntianginaAntiangina

3. Antagonis β-Adrenergic : Propranolol4. Vasodilator koroner lain : Dipyridamol,

Cyclandelate , Papaverine

Nitrat OrganikNitrat Organik

Mekanisme kerja nitrat & Mekanisme kerja nitrat & nitritnitrit

Golongan in bekerja dengan membentuk Golongan in bekerja dengan membentuk radikal bebas radikal bebas nitric oxide nitric oxide (NO). (NO).

Nitric oxide Nitric oxide membentuk intermediat membentuk intermediat reduktif reduktif nitrothiol nitrothiol yang mengaktifkan yang mengaktifkan bentuk sitosolik terlarut dari enzim bentuk sitosolik terlarut dari enzim guanylate cyclaseguanylate cyclase..

GGuanylate cyclase uanylate cyclase meningkatkan sintesis meningkatkan sintesis guanosine 3’, 5’-monophosphateguanosine 3’, 5’-monophosphate ( (cGMPcGMP)), , yang mengaktifkan yang mengaktifkan protein kinaseprotein kinase, yang , yang memediasi deposforilasi memediasi deposforilasi myosin myosin yang yang bertanggungjawab pada tahapan kontraksi bertanggungjawab pada tahapan kontraksi otot polos otot polos efek vasodilator efek vasodilator

Ca channel blockerCa channel blocker

Ca channel blockerCa channel blocker

Mekanisme kerja Ca channel Mekanisme kerja Ca channel blockerblocker Menghambat secara selektif masuknya ion Menghambat secara selektif masuknya ion

Ca ke dalam sel otot jantung dan pembuluh Ca ke dalam sel otot jantung dan pembuluh darah vaskuler.darah vaskuler.

Sehingga mendilatasi arteri utama jantung, Sehingga mendilatasi arteri utama jantung, dan meningkatkan pengiriman oksigen ke dan meningkatkan pengiriman oksigen ke otot jantung dengan menghambat spasme otot jantung dengan menghambat spasme arteri koroner.arteri koroner.

Mekanisme kerja Antagonis Mekanisme kerja Antagonis β-β-AdrenergicAdrenergic

Antagonis Antagonis β-Adrenergic β-Adrenergic menurunkan menurunkan stimulasi simpatetik jantung sehingga stimulasi simpatetik jantung sehingga mereduksi detak jantung dan menurunkan mereduksi detak jantung dan menurunkan kontraktbilitas miokardial.kontraktbilitas miokardial.

Efek di atas kemudian menurunka Efek di atas kemudian menurunka kebutuhan oksigen dari otot jantung, baik kebutuhan oksigen dari otot jantung, baik saat saat exercise exercise maupun istirahatmaupun istirahat..

3. Senyawa Antihipertensi3. Senyawa Antihipertensi

Hipertensi : kondisi di mana tekanan darah Hipertensi : kondisi di mana tekanan darah meningkat secara persisten (tetap tinggi meningkat secara persisten (tetap tinggi dalam jangka waktu yg lama).dalam jangka waktu yg lama).

Tekanan darah adalah ukuran tekanan darah Tekanan darah adalah ukuran tekanan darah terhadap dinding pembuluh darah.terhadap dinding pembuluh darah.

Penderita hipertensi berpotensi mengalami Penderita hipertensi berpotensi mengalami berbagai komplikasi berkaitan dengan berbagai komplikasi berkaitan dengan penyakit kardiovaskuler. penyakit kardiovaskuler.

Merupakan faktor resiko untuk stroke, Merupakan faktor resiko untuk stroke, myocardial infraction (MI), congestive heart myocardial infraction (MI), congestive heart failure (CHF) failure (CHF) ddan renal failure. an renal failure.

Prinsip pengaturan tekanan Prinsip pengaturan tekanan darahdarah Tekanan darah ditentukan oleh jumlah darah Tekanan darah ditentukan oleh jumlah darah

yang dipompa jantung, kekuatan memompa yang dipompa jantung, kekuatan memompa jantung, kondisi katup jantungjantung, kondisi katup jantung, , serta ukuran serta ukuran & kondisi arteri.& kondisi arteri.

Hal lain yang mepengaruhi antra lain : Hal lain yang mepengaruhi antra lain : volume air dan kandungan garam dalam volume air dan kandungan garam dalam tubuh, kondisi ginjal, sistem saraf, pembuluh tubuh, kondisi ginjal, sistem saraf, pembuluh darah dan kadar berbagai hormon dalam darah dan kadar berbagai hormon dalam tubuh. tubuh.

Klasifikasi AntihipertensiKlasifikasi Antihipertensi

1. Pemblok sistem adrenergik2. Senyawa yang bekerja pada sistem renin-

angiotensin3. Vasodilator4. Diuretik5. Antagonis serotonin

1. Pemblok sistem adrenergik1. Pemblok sistem adrenergik

1. Antagonis α – Adrenergika) Turunan Piperazinylquinazoline : Prazosinb) Turunan Imidazoline : Tolazoline,

Phentolamine

2. Antagonis β – adrenergik: Propranolol, Atenolol, Metoprolol

3. Antagonis α, β – adrenergik : Labetalol

4. Senyawa yg bekerja sentral: Methyldopa, Clonidine

5. Senyawa yg mengosongkan cadangan Neurotransmitter : Reserpine, Guanethidine

6. Senyawa pemblok ganglionik : Pentolinium, Trimethaphan, Mecamylamine HCl

Merupakan antagonis selektif α-1. Afinitasnya terhadap reseptor α1 1000x lebih kuat daripada α2.

Tolazoline & Phentolamine adalah antagonis α-non selektif. Keduanya menstimulasi otot polos saluran cerna serta meningkatkan sekresi asam lambung.

Merupakan antagonis β-adrenergik nonselektif.Propanolol segera mengalami metabolisme hepatik menjadi 4-hidroksipropanolol, yg masih mempuyai aktivitas antagonis β-adrenergik.Atenolol dan metoprolol selektif menghambat β-1 sehingga tidak menyebabkan bronkokonstriksi.

HSA Antagonis β -adrenergik Pengembangan antagonis β-

adrenergik diawali dengan memasukkan jembatan oxymethylene (OCH2) ke

dalam struktur ariletanolamin menghasilkan propanolol.

Aryloxypropanolamines lebih poten sebagai β-blocker dari pada arylethanolamines, dan sebagian besar β-blocker yg sekarang digunakan dalam klinis adalah aryloxypropanolamines.

Merupakan antagonis α,β-adrenergik.Labetalol mempunyai 2 pusat khiral, yg digunakan sebagai obat merupakan campuran rasemat 4 stereoisomer.R(CH3), R (OH) aktif sebagai β-bloker, sedangkan S(CH3), R (OH) aktif sebagai α-bloker.

α-Metildopa dikonversi menjadi α-metil noradrenalin yang bekerja sebagai neurotransmiter palsu yang mengaktifkan reseptor α sentral dan memberi efek penurunan tekanan darah.Clonidin awalnya digunakan sebagai dekongestan hidung, sekarang digunakan untuk terapi semua tingkat hipertensi. Metabolit utama clonidi adalah p-hidroksiklonidin & O-glukuronida.

Reserpin bekerja dgn mengosongkan penyimpanan neurotransmiter. Dimetabolisme di hati dan intestinal menjadi metil reserpat dan asam 3,4,5-trimetokbenzoat.Digunakan untuk terapi hipertensi ringan hingga sedang.

2. Senyawa yang bekerja pada 2. Senyawa yang bekerja pada sistem renin-angiotensinsistem renin-angiotensin

1. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI)

2. Antagonis reseptor angiotensin

ACE inhibitorACE inhibitor Captopril & Enalapril merupakan prodrug yg

tidak aktif, mengalami hidrolisis menjadi enalaprilat yang aktif.

Lisinopril adalah analog enalaprilat dan aktif.

HSA ACE inhibitorHSA ACE inhibitor

a. a. Cincin-Cincin-NN harus mengandung asam harus mengandung asam karboksilat untuk menyerupai karboksilat karboksilat untuk menyerupai karboksilat C-C-terminalterminal dari substrat dari substrat ACEACE..

b. b. Cincin heterosiklik hidrofobik besar di cincin-Cincin heterosiklik hidrofobik besar di cincin-N meningkatkan potensi & mempengaruhi N meningkatkan potensi & mempengaruhi parameter farmakokinetik. parameter farmakokinetik.

cc. . Gugus Gugus A, B, A, B, atauatau C C dapat berperan sebagai dapat berperan sebagai zinc binding groupszinc binding groups..

HSA ACE inhibitorHSA ACE inhibitord. Gugus sulfhydryl menunjukkan ikatan yg kuat d. Gugus sulfhydryl menunjukkan ikatan yg kuat

dengan Zn. dengan Zn.

e. e. Senyawa yg megandung gugus sSenyawa yg megandung gugus sulfhydrylulfhydryl poten poten menyebabkan ruamkulit & gangguan rasamenyebabkan ruamkulit & gangguan rasa

f. f. Senyawa yg megandung gugus sSenyawa yg megandung gugus sulfhydrylulfhydryl dapat dapat membentuk sulfida membentuk sulfida memendekkan durasi aksi. memendekkan durasi aksi.

g. g. Esterifikasi karboksilat menghasilkan prodrug Esterifikasi karboksilat menghasilkan prodrug dgn bioavailabilitas oral.dgn bioavailabilitas oral.

i. X i. X umumnya gugus metil, untuk menyerupai umumnya gugus metil, untuk menyerupai alanin. Pada turunan dikarboksilat, bila X setara alanin. Pada turunan dikarboksilat, bila X setara degan degan n-butylamine (n-butylamine (rantai samping rantai samping lysine)lysine) menghasikan senyawa aktif oral.menghasikan senyawa aktif oral.

Antagonis reseptor angiotensinAntagonis reseptor angiotensin

HSA Antagonis reseptor angiotensin

1) Gugus “asam” menyerupai fenol Tyr mapun karboksilat Asp dari AT II. Gugus yg sesuai adalah asam karboksilat (A), fenil tetrazol (B), atau fenil karboksilat (C).

2) Pada seri bifenil, tetrazol & gugus karboksilat harus pada posisi orto untuk aktivitas optimal.

HSA Antagonis reseptor angiotensin3) Gugus n-butyl membentuk ikatan hidrofobik

dan menyerupai rantai samping group Ile dari ATII. Pada candesartan & telmisartan, gugus ini diganti dengan cincin benzimidazole.

4) Cincin imidazole dibutuhkan untuk menyerupai His, rantai samping dari AT II.

5) Substitusi dgn berbagai gugus seperti asam karboksilat, metil akohol, eter atau alkil dibutuhkan untuk on menyerupai Phe dari ATII. Semua gugus ini berinteraksi dgn reseptor ATII melalui ikatan ionik, ion-dipol atau interaksi hidrofobik.

3. Vasodilator3. Vasodilator

1.1. Vasodilator yang bekerja langsungVasodilator yang bekerja langsung

2.2. Agonis kanal KAgonis kanal K

3.3. Ca Channel BlockerCa Channel Blocker

Vasodilator yang bekerja Vasodilator yang bekerja langsunglangsung

Merupakan senyawa hipotensif kerja Merupakan senyawa hipotensif kerja pendek dengan durasi aksi 1-10 menit.pendek dengan durasi aksi 1-10 menit.

Digunakan untuk terapi krisis hipertensif, Digunakan untuk terapi krisis hipertensif, juga digunakan untuk kontrol tekanan juga digunakan untuk kontrol tekanan darah selama anestesi umum.darah selama anestesi umum.

Sediaan iv atau infusSediaan iv atau infus

Agonis kanak KAgonis kanak K

Ca Channel BlockerCa Channel Blocker

Ca2+ channel blocker menghambat depolarization menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.Klasifikasi utama:

Phenylalkylamines (verapamil)Benzothiazipines (diltiazem)Dihydropyridines (nifedipine)

Ca Channel BlockerCa Channel Blocker

1) Fenil tersubstitusi pada C4 menghasilkan aktivitas optimal. Substitusi C4

dengan lkil atau sikloalkil nonplanar kecil menurunkan aktivitas

2) Posisi dan ukuran substituen X lebih penting dari pada sifat elektroniknya. Senyawa dengan substitusi pad orto atau meta menunjukkan aktivitas optimal, sedangkan pada posisi para menurunkan aktivitas.

3) Cincin 1,4-dihydropyridine penting untuk aktivitas. Substitusi pada N1, atau penggunaan cincin piperidine maupun pyridine menurunkan bahkah menghilangkan aktivitas.

HSA Ca Channel BlockerHSA Ca Channel Blocker

4. Gugus ester pada C3 dan C5

mengoptimalkna aktivitas. Gugus penarik elektron lain menurunkan aktivitas antagonis, bahkan bisa menjadi agonis.

5. Bila ester pada C3 dan C5

tidak identikhen the esters at C3

and C5 are nonidentical, the

karbon C4 menjadi kiral dan terbentuk

enantiomer. Senyawa yg tidak simetris menunjukkan peningkatan selektivitas pada pembuluh darah.

6. Kecuali amlodipine, semua turunan dihidropiridin mempunyai gugus metil pada C2 dan C6. Peningkatan potensi amlodipine (vs. Nifedipine) menunjukkan bahwa reseptor 1, 4-DHP receptor dpt menerima susbtituen yg lebih besar.