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O sangue é uma complexa mistura contendo glóbulos
vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas e o plasma, com
eletrólitos, albumina, fatores coagulantes e outras
proteínas. O oxigênio é um gás que apresenta baixa solubilidade em água.
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No plasma sanguíneo, ele é solúvel graças a ação de
certas proteínas (hemoglobinas) encontradas
em alguns eritrócitos. As hemoglobinas são tetrâmeros
que possuem complexos heme-Fe, capaz de se
coordenar à molécula de oxigênio.
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Esta ligação entre o complexo heme e a molécula de
oxigênio é fraca e instável: depende de uma série de
fatores, como pH, temperatura e,
principalmente, da pressão parcial de O2 na qual a
hemoglobina se encontra.
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A estrutura da hemoglobina
permite que ela se ligue a 4
moléculas de O2 simultaneamente.
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Quando o sangue chega aos alvéolos pulmonares, a
hemoglobina encontra as condições idéias para a
interação com o O2 (alta pressão parcial do gás, baixa pressão do
CO2, etc.). Quando, através da circulação, chega aos tecidos,
encontra uma região onde a pressão parcial de CO2 é maior
do que a de O2.
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Além disso, o excesso de CO2 dissolvido no plasma, nestas
regiões, faz com que o pH seja ligeiramente menor, o que favorece a liberação do O2 pela hemoglobina. O O2 vai para as células e, então, o
CO2 é que interage com a hemoglobina, que o leva até os
alvéolos pulmonares, onde, novamente, interage com O2.
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Já está em fase final de testes uma série de soluções que serão
utilizadas como substitutos sintéticos para o sangue. Nenhum deles é,
entretanto, exatamente eficaz.
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Surge um novo desafio para os químicos: preparar
soluções que, além de mimetizar o
comportamento do sangue humano, não tragam
nenhum agravo ao nosso organismo.
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Desde o século XVII, as transfusões de sangue tem sido
uma tentativa de remediar as perdas de sangue causadas por traumas, partos, hemorragias e cirurgias. Antes da identificação dos anticorpos isoaglutinantes
(fator Rh), as transfusões provocaram muitas mortes.
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A disponibilidade do sangue para a transfusão sempre foi um problema. A dificuldade era maior ainda durante as guerras: períodos onde a pesquisa de químicos em busca de um substituto sintético para o sangue
sempre foi intensa.
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Os primeiros substitutos surgiram durante a segunda guerra mundial: os alemães
utilizavam soluções aquosas de PVP (polivinilpirrolidona).
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O objetivo era apenas o de manter o volume sanguíneo,
uma vez que esta solução não era capaz de transportar
oxigênio. Embora mais eficaz do que o PVP, os efeitos
colaterais incluíam complicações renais sérias, que muitas vezes levavam à
morte.
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Legand Clark iniciou uma pesquisa com uma classe de compostos conhecidos como perfluorocarbonos. O oxigênio
apresenta uma grande solubilidade nestes líquidos:
cerca de 500 vezes maior do que na água. Estes compostos,
entretanto, são bastante hidrofóbicos (imiscíveis com a
água).
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Foi necessário se desenvolver um sistema
emulsificante, com o auxílio de surfactantes, para
solubilizar o PFCs em água, tal como a lecitina extraída de
ovos de galinha.
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As emulsões atuais já são a segunda geração de
substitutos do sangue baseados em PFCs. Hoje, a
grande maioria dos substitutos sendo testados clinicamente baseia-se em
soluções de PFCs ou derivados de hemoglobina.
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Desde a década de 1960 sabia-se que mamíferos podiam
sobreviver submersos em
líquidos orgânicos
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Um dos mais promissores sistemas de sangue artificial são os baseados
em fluorocarbonetos: moléculas formadas de carbono e flúor.
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Os perfluorocarbonos são biologicamente inertes.
Quando administrados na corrente sanguínea, eles são
capazes de aumentar a solubilidade do O2 no plasma.
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As moléculas dos PFCs são posteriormente seqüestradas
pelo sistema retículo-endotelial, mais precisamente pelas células de Kupffer, no fígado, e subseqüentemente liberadas no plasma, como
um gás dissolvido.
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O gás é então exalado, sem qualquer metabolização,
pelos pulmões. A liberação é lenta: após uma transfusão, o paciente pode exalar PFC por
mais de 10 meses!
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Mesmo a atual geração de PFC permanece cerca de 7 dias no fígado, um tempo bem menor, entretanto, de
que os primeiros substitutos baseados em PFC. Isto permite uma eliminação
efetiva, sem nenhum dano ou disfunção no órgão.
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Entretanto - apesar de inertes - o seqüestro dos PFCs pelo
fígado pode causar sérias conseqüências. A contagem
de plaquetas diminui: os PFCs "solvatam" as plaquetas, que são
seqüestradas, juntamente, para o fígado.
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E, se o volume de sangue na transfusão for muito grande, as
moléculas de PFC podem saturar e prejudicar o funcionamento do
fígado, resultando em uma potencial infecção ou outras complicações. Atualmente, o
volume seguro de PFC em uma transfusão é de, no máximo, 1 litro.
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A respiração do paciente pós transfusão deve ser artificial, com uma mistura de gases
onde a concentração de O2 é maior do que a atmosférica. A
pressão parcial de O2 deve ser de, no mínimo, 400 mg!
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Um dos produtos já em teste é o PERFLORAN,
desenvolvido pelo Institui of Theoretical and Experimental
Biophysics em Pushchino, Rússia. As principais
características deste produto são:
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- pode ser armazenado em temperaturas entre -5oC a -
18oC, até por dois anos;- solubiliza tanto o O2 como o
CO2;- pode ser administrado com soluções salinas, albumina,
glucose e antibióticos;
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Os principais componentes são o perfluorodecalina (PFD) C10F18 and perfluorometilciclo-
hexilpiperidina (PFMCP) C12F23N.
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Por que não usar a Hemoglobina?
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Embora tenha sido uma das primeiras e infrutíferas
alternativas, mesmo hoje a hemoglobina tem sido alvo de pesquisa para a sua utilização como substituto do sangue. Em todos os casos se obtém
uma "hemoglobina" extremamente tóxica para
nosso organismo.
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Hemoglobina é um tetrâmero protéico, que é encontrada no sangue encapsulada em um
eritrócito (uma célula sanguínea), conhecido como
"glóbulo vermelho". Fora destas células, a molécula rapidamente
se dissocia em dímeros, compostos de uma unidade alfa
e outra beta.
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Além de perder a funcionalidade, esta
hemoglobina é filtrada pelos rins e, ao interagir com as
paredes celulares dos glomérulos renais, causa uma
rápida necrose tubular e conseqüente colapso da
função renal.
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Uma outra técnica é a modificação genética da
hemoglobina. Com o auxílio da bactéria E. Coli, pode-se
produzir grandes quantidades de uma hemoglobina
geneticamente alterada, contendo uma mutação
proposital:
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A adição de alguns amino ácidos à seqüência, que
permitem a ligação covalente entre as duas subunidades
alfa, impedindo a dissociação do tetrâmero. Vários
substitutos baseados nesta técnica já estão em fase de
testes clínicos.
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Outros grupos tentam utilizar a hemoglobina bovina,
polimerizada. Uma vantagem é fonte barata e abundante de
sangue bovino. A desvantagem é o delicado
processo de descontaminação das amostras, evitando o
contágio por zoonoses.
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Na terceira geração de substitutos do sangue
baseados em hemoglobina, a idéia é se encapsular a proteína, tal como nos glóbulos vermelhos.
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A primeira encapsulação artificial de todos os
componentes das células vermelhas, incluindo a
hemoglobina e enzimas, foi feita em 1957, por Chang.
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Ele continuou o trabalho, utilizando vários materiais como membrana artificial: proteínas, bicamadas de
fosfolipídeos complexadas com polímeros, membranas
poliméricas, e outros.