Nya antikoagulantiarekommendationervid förmaksflimmer

Paul Hjemdahl

Ordförande, Expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar

Klinisk farmakologi, Karolinska Solna

ST-dag AllmänmedicinNorra Latin, 2015-03-26 Strokeprofylax vid

förmaksflimmer (FF)

Vid förmaksflimmer: Skatta alltidstrokerisken med CHA2DS2VASc och ta

ställning till tromboemboliprofylax.

Välj antikoagulantiabehandling framförASA.

Klokt råd2015

Lathunden är uppdaterad 2015

… och är kompletterad aven skrift om blödningar:

Tromboembolirisk vid olika CHA2DS2VASc-poäng

Poäng Årlig tromboembolirisk

0 0.3

1 0.9

2 2.9

3 4.6

4 6.7

5 10.0

6 13.6

7 15.7

8 15.2

9 17.4

Friberg L, et al. Eur Heart J 2012;33:1500-10

Indikation förantikoagulantia-profylax

… att vägas motblödningsrisk ochandra patientfaktorer

Hur rekommenderas antikoagulantia vid FF?

• Socialstyrelsens preliminära riktlinjer (2013/2015)jämställer warfarin och NOAK

• Europeiska kardiologsällskapet (ESC) förordar sedan2012 NOAK före warfarin

• Nya amerikanska riktlinjer 2014 jämställer, men gerwarfarin försteg före NOAK ibland

SLL 2014: warfarin i Kloka Listan, NOAK i vissa situationer

Warfarin doseras enligt väl inarbetade rutiner

Monitorering med PK(INR) ger förutsättningar för en

– Individuellt optimerad risk/vinstratio – God uppföljning och compliance

Möjlighet till självmätning ochegenvård med CoaguChek

(efter patientutbildning)

Hur effektivt är warfarin?Meta-analys av äldre placebo-kontrollerade studier

6 studier, 2 900 patienter, 1989-1992Inte den allra bästa INR-kontrollen i studierna

Minskad dödlighet och minskad tromboembolism:

Enligt intention-to-treat RRR 64%Fullföljd behandling RRR c:a 80%

För jämförelse: ASA vs. placebo endast 19% RRRNästan lika många blödningar som med warfarin

Trots detta – allt för ofta ASA i stället!

Koagulationskaskaden

Direkt hämningav Xa

rivaroxabanapixaban

Indirekt hämningav Xa

fondaparinuxLMWH

Direkt hämningav trombindabigatran

Xa

Protrombin II Trombin IIa

Fibrinogen Fibrin

X

IXa IXVIIIa

TF/VIIa Vitamin K-beroende koagulationsfaktorerVIIa, IXa, Xa och Trombin

Nya orala antikoagulantia, NOAK

NOAK är direktverkande och kortverkande• Effekt inom 0,5-2 timmar

• Effekten försvinner snabbare efter senaste dos

Faktor Xa-hämmare• apixaban (Eliquis®)

• rivaroxaban (Xarelto®)

Trombinhämmare• dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban(Pradaxa) (Xarelto) (Eliquis)

Biotillgänglighet 3-7% 66% (fastande) 50%90% (med mat)

Halveringstid 12-17 tim 5-9 tim 9-14 tim

Elimination 80% renal 2/3 hepatisk ¾ hepatisk1/3 renal ¼ renal

Interaktioner amiodaron CYP3A4 CYP3A4dronedaron P-gp häm. P-gp häm.verapamildiltiazem(= P-gp häm.)

NOAK - farmakokinetik

RE-LY studien

Dabigatran 150 mg x 2 – färre strokeDabigatran 110 mg x 2 – färre allvarliga blödningar

Men ingen fördel för dabigatran i Europa ….

ARISTOTLE studien

Apixaban (2,5)-5 mg x 2 ”superior” … … men inte i Europa

Kvaliteten i warfarinbehandlingen är viktig!Time in Therapeutic Range (TTR)

TTR > 70% gerlåg strokerisk

(och färre blödningar)

TTR < 50%–> som ingenbehandling ellerännu sämre?

Morgan, et al. Thromb Res 2009;124:37-41.

Sverige ”i topp” för TTR, 75-80%Liknande data i Auricula

Varierande kvalitet i warfarinbehandlingen i NOAK-studierna!!

TTR ≥ 72,6%(t.ex. Sverige)

Warfarin

Dabi 150 mg

TTR < 57,1%(t.ex. Taiwan,Indien)

Stroke/emboli Allvarlig blödning

Ingen skillnad Ingen skillnad

Wallentin et al., Lancet 2010;376:975-83

RE-LY studien: betydelsen av god INR-kontroll

Metaanalys av effekter jämfört med warfarin(pivotala NOAK-studier vid FF)

All stroke

Ischemisk stroke

Hemorrhagisk stroke

Miller et al (Am J Cardiol 2012;110:453– 460)

Metaanalys av blödningar jämfört med warfarin(pivotala NOAK-studier vid FF)

Allvarliga blödningar

Intrakraniella blödningar

GI-blödningar

Miller et al (Am J Cardiol 2012;110:453– 460)

NOAK jämfört med warfarin hos patienter 75+i RELY, ROCKET, ARISTOTLE (globala resultat)

Halvorsen, ESC 2014

Effect  on  outcome  event D  150 D  110 Rivaroxaban Apixaban

Noninferiority  stroke  preven=on X X X X

Superiority  stroke  preven=on X XReduc=on  major  bleeding XReduc=on  in  ICH X X X X

Increase  in  extracranial/GI  bleed X X

Renal  excre=on 80  % 80  % 33  % 27  %

80% av patienterna, 150 mg x 2

80%, 110 mg x 2

Jfr Waran (INR)Plasmahalt – effekt för dabigatran(RE-LY studien)

Reilly PA, et al., JACC 2013; e-pub.

Stroke/emboli

Allvarligblödning

Kraftigt varierande exposition, men individualisering är möjlig!

Monitorering – inte bara ett ”problem”!

• Ger möjlighet till individualisering när det kan vara tillnytta för patienten––> bättre risk/vinst ratio!

• Ökar fokus på behandlingen (både AK och andra delarav behandlingen) och förbättrar compliance

• Bättre uppföljning och återkoppling

• Är ”Warankontrollerna” inte en tillgång?

• Alla antikoagulantia borde kunna monitoreras förbästa balans mellan effekt och blödning!

Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer:Kloka Listan 2015

- Alternativ vid biverkningar eller interaktioner- Försiktighet till äldre patienter- Kontraindicerat vid eGFR <30 mL/min

- Ej dokumenterat vid eGFR <25 mL/min

Varför rekommenderar vi två NOAK?

• Tiden är mogen för rekommendation av NOAK i Kloka Listan –allt större användning och den har hittills varit ändamålsenlig.

• Ej specialistpreparat. Kan sättas in i primärvården och flertaletpatienter kommer att följas upp i primärvården.

• Ett preparat av vardera typen rekommenderas för att gemöjlighet att anpassa läkemedelsvalet för olika patienter.

• Mellan Faktor Xa-hämmarna väljer vi apixaban (Eliquis®) p.g.a.något bättre dokumentation trots kortare tid på marknaden.

Nya orala antikoagulantia (NOAK)Att tänka på jfr warfarin

• Nya läkemedel = begränsad kunskap

• Begränsade reverseringsmöjligheter

- Specifika antidoter på gång men ej utprövade

- Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran

- Protrombinkomplex koncentrat möjligt men ej utprövat förrivaroxaban och apixaban

• Mer känsliga för bristande compliance!

• Effekten kan ej säkert mätas med rutinanalyser

men specialanalyser finns/utvecklas

Warfarin i första hand vid…

• Mekanisk hjärtklaff eller signifikant mitralisstenos= alltid warfarin!

• Sköra äldre patienterp.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen

• Uttalad njursvikt (eGFR<25 mL/min)p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen

• Ischemisk hjärtsjukdomwarfarin är ett bra val p.g.a. skyddseffekt efter hjärtinfarkt

Perorala antikoagulantia

• Samma respekt för NOAK som för warfarin!

• Det finns ingen anledning att byta en välfungerandewarfarinbehandling (även SoS åsikt)

• Samtliga antikoagulantia ställer särskilda krav påpatientinformation och systematisk uppföljningmed kontroll av compliance, njurfunktion, interaktionmed andra läkemedel och blödningsrisk.

• Antikoagulantiabricka & Varning i journalen!

Rekommenderad uppföljning, NOAK

Strukturerad och regelbunden uppföljning är viktig!

• Vid nyinsättning uppföljning inom 1 månad följt av kontrollerefter 6 och 12 månader och därefter minst årligen

• Compliance!

• Komplikationer?

• Tillkomst av interaktioner eller kontraindikationer?

• Njurfunktion och Hb skall kontrolleras regelbundet, minst årligen

• Markera ”Varning” i journalsystemet!

Elkonvertering av förmaksflimmer medduration ≥ 48 timmar

• Warfarin (INR 2-3) eller direktverkande NOAK i minst 3 veckor

• Vid nyinsättning enklare och snabbare med direktverkandeNOAK

• Dokumentationen och den kliniska erfarenheten är dockbegränsad för NOAK

• En fullgod compliance skall säkerställas(OBS! Även minst 4 v efter behandling, därefter om indiceratenligt riskskattning med CHA2DS2VASc som vanligt)

– helst dagbok, checklist om NOAK

– vid tveksamhet rekommenderas transesofagalultraljudsundersökning (TEE)

Apixaban och dabigatran i primärvården

• Primärvården är lämplig vårdnivå föruppföljning av okomplicerade patienteroavsett var behandlingen initierats

• Behandlingen kan initieras iprimärvården i okomplicerade fall,eventuellt efter samråd med specialist

• Vid nyinsättning bör komplicerade fallbedömas och eventuellt behandlas påspecialistklinik

Rekommendationer och information påwww.janusinfo.se/antikoagulantia

Nyinsättningar av (NO)AK vid FF per månad i SLL

2011 2012

2013 2014

Nyinsättningarna av ASA vid FF minskar i SLL(men vi har fortfarande > 10.000 behandlade patienter)

2011

2012

2013

2014

Forslund et al., Läkartidningen 2014;CZYS

FF-behandling med antikoagulantia jfr ASA

BAFTA

• Selekterade patienter över 75 år där förskrivarnatvekade till warfarin

• Halverad strokerisk med warfarin jfr med ASA utanökad risk för allvarliga blödningar

AVERROES

• Selekterade patienter som inte kunde/ville ta warfarin

• Halverad strokerisk med apixaban jfr med ASA utanökad risk för allvarliga blödningar

Behandling av förmaksflimmer i SLL 2014

• 62% hämtade ut antikoagulantia (upp från 47% 2009)– 51% warfarin, 14% NOAK (vissa byten)– 85% hade CHA2DS2VASc ≥ 2

• 23% hämtade ut ASA (ner från 42% 2009)

– framför allt de med hög risk för stroke – ofta hos äldre (≥ 80 år)

Forslund T, et al. Fler med förmaksflimmer får antikoagulantia sedan NOAK kom.Läkartidningen 2014e:CZVS och kompletterande senare analyser.

Läkemedelsutköp bland alla patienter med icke-valvulärt FF i SLLN=50 159 år 2014 (drygt 8 300 fler än år 2009)

Nya orala antikoagulantia (NOAK) införs nu …

• Värdefulla tillskott till terapiarsenalen

• Studiernas resultat är inte enkelt överförbara tillsvensk sjukvård

• Ha inte allt för höga förväntningar ...

• Samma respekt för NOAK som för warfarin!

Blödningsrisk

• Åtgärda riskfaktorer såsom högt blodtryckoch överkonsumtion av alkohol

• Undvik NSAID, perorala steroider, omega-3och SSRI som kan bidra till ökad blödningsrisk

• Vid kvarstående problem med blödningar får man i samråd medspecialist överväga dosreduktion, byte till annat medel elleravslut av behandlingen

• Hos sköra äldre patienter med hög blödningsrisk måste enklinisk bedömning göras angående nyttan av behandlingen

• ASA är vanligen inget bra alternativ till antikoagulantia vidblödningsproblematik

Sammanfattning

Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer

• Fortfarande underbehandling av patienter medCHA2DS2VASc ≥ 2, men alla ska inte haantikoagulantia

• Samma respekt för NOAK som för warfarin!

• Warfarin eller apixaban är förstahandsmedel

• Dabigatran är ett andrahandsalternativ

• Acetylsalicylsyra har betydligt sämre effekt

• Behandla alla riskfaktorer!

1) Underbehandling: många patienter medökad risk för stroke får ingen AK-behandling

2) Felbehandling: många patienter med indikationför AK-behandling får ASA

3) Överbehandling: många patienter fårantikoagulantia utan indikation

4) Val mellan warfarin och olika NOAK

Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer:

Vilka är de kliniska problemen?

(Kloka ord i debatten från Frieder Braunschweig)