Nuova classificazione e strategie

terapeutiche nei gliomi di alto

grado

Roberta Rudà

U.O. NeuroOncologia

Città della Salute e della Scienza e Università di Torino

Data from CBTRUS, 2006-2010

Diffuse astrocytoma, (II)

Fibrillary astrocytoma

Gemistocytic astrocytoma

Protoplasmatic astrocytoma

Anaplastic astrocytoma, (III)

Glioblastoma, (IV)

Giant cell glioblastoma

Gliosarcoma

Gliomatosis cerebri

Oligodendroglioma, (II)

Anaplastic oligodendroglioma, (III)

Oligoastrocytoma, (II)

Anaplastic oligoastrocytoma, (III)

WHO 4 Ed. 2007

Useful markers for an integrated diagnosis

in diffuse gliomas

• IDH1/2: IHC/Seq

• ATRX:IHC

• 1p/19q codeletion: FISH/ aCGH/CNV

• TP53:IHC/Seq

• TERT :Seq

Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse LGG

The Cancer Genome Atlas Research Network; NEJM, June 2015

Today we know that different molecular arrangements can have stronger

prognostic and predictive value than the histotype itself.

Diffuse astrocytoma, (II)

Fibrillary astrocytoma

Gemistocytic astrocytoma

Protoplasmatic astrocytoma

Anaplastic astrocytoma, (III)

Glioblastoma, (IV)

Giant cell glioblastoma

Gliosarcoma

Gliomatosis cerebri

Oligodendroglioma, (II)

Anaplastic oligodendroglioma, (III)

Oligoastrocytoma, (II)

Anaplastic oligoastrocytoma, (III)

WHO 4 Ed. 2007

WHO 4 Ed.+ 2016

Diffuse astrocytoma, IDH-1 mutant (II)

Gemistocytic astrocytoma, IDH-mutant (II)

Diffuse astrocytoma, IDH-wildtype (II)

Diffuse astrocytoma,NOS (II)

Anaplastic astrocytoma, IDH-mutant (III)

Anaplastic astrocytoma, IDH-wildtype (III)

Anaplastic astrocytoma, NOS (III)

Glioblastoma, IDH-wildtype (IV)

Giant cell glioblastoma (IV)

Gliosarcoma (IV)

Epithelioid glioblastoma (IV)

Glioblastoma, IDH-mutant (IV)

Glioblastoma, NOS (IV)

Diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant (IV)

Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-co-deleted (II)

Oligodendroglioma, NOS (II)

Anaplastic oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted (III)

Anaplastic oligodendroglioma, NOS (III)

Oligoastrocytoma (II)

Anaplastic oligoastrocytoma (III)

Argomenti incontri di Rete 2015

Gruppo di studio tumori del sistema nervoso

1. Il ruolo del palliativista in NeuroOncologia : tramodelli «ideali» e pratica clinica nella nostraRegione (3.3.2015)

2. Gliomi maligni recurrent: qual è il ruolo delle targettherapies? Quale il ruolo della reirradiazione?(5.5.2015)

3. I disturbi cognitivi nel paziente con tumorecerebrale (7.7.2015)

4. Il ruolo dei fattori molecolari nella diagnostica deigliomi: il clinico ed il patologo a confronto(15.9.2015)

Creazione di un gruppo

di neuropatologi della

Rete di Neuro-OncologiaComponenti:

• Paola Cassoni (Città della Salute e della Scienza)

• Isabella Morra (Città della Salute e della Scienza)

• Claudia Manini (ASO G. Bosco, Torino)

• Renzo Boldorini (AOU Maggiore della Carità di Novara)

• Fabrizio Giordano (ASO S. Croce e Carle di Cuneo)

• Narciso Mariani (Ospedale SS. Biagio e Arrigo di Alessandria)

Gruppo di studio Tumori del sistema nervoso

GLIOBLASTOMA

ROLE OF SURGERY IN

MALIGNANT GLIOMAS

• Surgical debulking relieves symptoms of

intracranial hypertension and/or neurologic

deficits and can improve seizure control.

• Gross total resection is associated with

improved quality of life and survival

• Biopsy or resection provide tissue for

diagnostic confirmation, typing, grading and

molecular characterisation (MGMT, IDH1)

Lacroix et al, 2001; Chang et al, 2003; Laws et al, 2003; Brown et al, 2005

Differential diagnosis: PCNSL versus malignant

gliomas

Newly diagnosed glioblastomas: benefit from radiotherapy and

concomitant / adjuvant temozolomide

Stupp et al., NEJM 2005

Newly diagnosed glioblastomas: benefit from radiotherapy and

concomitant / adjuvant temozolomide: 5 years analysis

Stupp et al., Lancet Oncol, 2009

RT TMZ/RT

Median OS, mo: 12.1 14.6

2-yr survival: 10% 26%

3-yr survival: 4% 16%

4-yr survival: 3% 12%

5-yr survival: 1.9% 9%

MGMT

• Repair enzyme

• Removes alkyl-groups from

O-6-alkylguanine

• Inducted by:

RT

genotoxic agents

glucocorticosteroids

• Linked with resistance to

alkylating agent therapy.

Gene located on CHR 10q26

MGMT

NH2

NH

CH2CH

CO

COOH

HS

Irreversible inactivation

Degradation

NH2

NH

CH CH

CO

COOH

S2

CH3

0-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT)

O-6-methylguanine

Guanine

Overall survival for patients with a

methylated MGMT promoter

Treatment RT meth RT+TMZ meth

2-year OS (%) 23.9 48.9

3-year OS (%) 7.8 27.7

4-year OS (%) 5.2 22.1

Hazard ratio 0.51 [0.33 – 0.81] P = 0.04

Overall survival for patients with an

unmethylated MGMT promoter

Treatment RT unmethRT+TMZ

unmeth

2-year OS (%) 1.9 14.8

3-year OS (%) 0.0 11.1

4-year OS (%) 0.0 11.1

Hazard ratio 0.66 [0.45 – 0.97] P = 0.035

20

SurgicalResection

KPS ≥ 60

• Hypofractionated RT 1

Hypofractionated RT + TMZ 2

• TMZ alone 2

KPS < 60

• TMZ alone 2

• Supportivecare

Biopsy

KPS ≥ 60• Hypofractionated RT 1

• TMZ alone 2

KPS < 60 Supportive care

Elderly Glioblastoma

Note:

1. In pazienti con MGMT non metilato

2. In pazienti con MGMT metilato

Definition

Pseudoprogression may be defined as

increased contrast enhancement after

radiotherapy that improves or stabilizes

(typically for 3-6 months) without further

intervention

ISSUES FOR CLINICIANS

– This treatment-related effect has implications for patient

management and may result in premature discontinuation of

effective adjuvant therapy

– It also has significant implications for selecting the

appropriate patients for inclusion into clinical trials for

recurrent gliomas

– Pseudoprogression may be accompanied by clinical signs

and symptoms but more often remains asymptomatic

MRI pre-RT MRI 4 wks after RT MRI after 2 cycles TMZ

Response Assessment in Neuro-Oncology

Working Group (RANO)

GLIOMI DI GRADO III

STATE OF ART

Until 2012

• “Standard” treatment is considered surgery

as large as possible followed by conformal

radiotherapy (Level of evidence II-III)

• Chemotherapy with alkylating agents has a

definite role in the recurrent setting (Level

of evidence III)

• Increasing role of molecular markers in

defining subgroups of patients with

different prognosis, thus different treatment

strategies

Recurrent high grade gliomas

No standard treatment: options?

• 2nd line chemotherapy

(Fotemustine,PC(V),Bevacizumab,

Temozolomide dose-dense)

• Reoperation (± Gliadel)

• Stereotactic Radiotherapy

• Enrollment in clinical trials

(immunotherapy)

PATIENT

NEURO-ONCOLOGIST

NEUROSURGEON

NEUROPSYCHOLOGIST

RADIATION ONCOLOGIST

NEUROPATHOLOGIST NEURORADIOLOGIST

NURSE

31

GIC di Neuro-Oncologia

Dept. Neuro-Oncology, Turin

Medical oncologist

Hematologist

Specialists in Palliative Care and

Rehabilitation

On demand

Ricovero ordinario in letti dedicati (4)

Gestione della fase

diagnostica delle

neoplasie cerebraliGestione

postoperatoria Gestione dei

trattamenti

chemioterapici

complessi

Gestione di tumori

cerebrali con

complicanze

SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze

Ambulatori/ Day Hospital

Terapie mediche

Chemioterapia

Terapie target

Terapia di

supportoPianificazione

terapie post

chirurgiche

Follow up

Consulenze

neurooncologiche

per altri Ospedali

del Piemonte e

pazienti provenienti

da altre regioni

Rachicentesi

diagnostiche e/o

terapeutiche

Gestione Trials

Clinici

SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze

Gruppo di studio

Tumori del Sistema

Nervoso

(5 incontri annuali)

Incontri interdisciplinari

Meeting con

Neurochirurghi

(settimanale)

Neurochirurgo

Neuroradiologo

Neurooncologo

Anatomopatologo

Visite collegiali

– GIC –

(settimanale)

Neurooncologo

Neurochirurgo

Radioterapista

Oncologo medico

Anatomopatologo

SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze

Neurologie/Neurochi

rurgie/Oncologie/Ra

dioterapie:

• iter diagnostico in

diagnosi differenziali (es.:

glioma vs. linfoma vs

metastasi) o diagnosi

differenziale

progressione/pseudoprogr

essione

• indirizzi diagnostico-

terapeutici nell’elderly

• opzioni terapeutiche alla

recidiva

• inserimento pazienti in

trials clinici

•complicanze

neurologiche dei tumori

sistemici (Meningiti

neoplastiche, etc)

Principali richieste di

consulenze al centro

«hub» provenienti da:

Realizzazioni di RETE

Update 2017/2018

Rete Oncologica

Piemonte-Valle d’Aosta

PROGETTO TRASVERSALE DI RETE:

Carcinomatosi meningea (meningite neoplastica): una complicanza neurologica emergente in campo oncologico

Approvato e finanziato : dicembre 2006

Durata dello studio : 1 Gennaio 2008- 31 Dicembre 2008

Casistica Regione

Piemonte/Valle d’Aosta

(1/1/2008-31/12/2008)

• Numero casi segnalati: 68

• Numero casi confermati: 59 (9 falsi positivi)

• Femmine: 44 Maschi: 24

• Età mediana: 59 Range: 38 - 80

• Polo del Sud-

Ovest:

Cuneo 5

• Polo del Nord-

Ovest:

Aosta 3

Ciriè 2

Ivrea 1

Chivasso 1

• Polo del Nord-

Est:

Verbania 2

Novara 1

Borgomanero 1

• Polo di Torino:

Molinette 36

CTO-Neurochirurgia 3

Cottolengo 2

Martini 1

San Luigi 1

Moncalieri 1

Carmagnola 1

• Polo del Sud-Est:

Alessandria 2

Asti 2

Novi Ligure 3

FREQUENZA DELLA

MENINGITE NEOPLASTICA

AUTORE STUDIO PERIODO N° PZ

Glantz et al.,

1999

prospettico

multicentrico USA

1994-1996 61

Jaeckle et al.,

2002

prospettico

multicentrico USA

1996-1999 110

Chamberlain et

al. 2009

retrospettico

monocentrico USA

1990-2007 150

Regione

Piemonte 2008

prospettico

regionale

2008 68

Creazione di un percorso condiviso per il follow-

up del paziente neurooncologico:

strumenti e timing

• Non utilizzabile un

«form» uguale per tutti i

tipi di tumori cerebrali,

ma questo dev’essere

differenziato per istotipo:

– Gliomi di alto grado

– Gliomi di basso grado

– Meningiomi

– Altri tumori rari

• Il paziente con neoplasia cerebrale(anche benigna, es meningiomi)non «esce» dal rischio disviluppare recidive e quindimantiene generalmente un follow-up (salvo casi particolari) inambiente specialistico

Gruppo di lavoro Tumori del sistema nervoso