oy por hoy, el único tratamiento eficaz de la isquemia cerebral es la re-

perfusión. El cerebro puede “tolerar” un periodo breve de hipoperfusión.

La demostración más evidente es la de los ataques transitorios de

isquemia (AIT), que conllevan una pérdida transitoria y reversible de la

función. Además, existen ejemplos de que el tratamiento trombolítico

con rTPA administrado precozmente después de los primeros síntomas

clínicos de ictus isquémico permite una recuperación total de la fun-

ción1. Sin embargo, no sabemos con exactitud cuál es el umbral tempo-

ral a partir del cual la lesión del tejido es irreversible. Esencialmente,

este umbral viene condicionado por la intensidad de la caída del flujo

sanguíneo y por la región cerebral afectada, y posiblemente existan

diferencias entre especies. En la práctica clínica se ha establecido un

“umbral” de tratamiento para el rTPA que por el momento es de tres

horas, ya que ésta es la ventana temporal en la que se ha podido

demostrar eficacia mediante ensayos clínicos aleatorizados2.

Más allá del rTPA hay un “agujero negro” donde han caído múltiples

fármacos potencialmente neuroprotectores que han dado resultados

neutros e incluso negativos en ensayos clínicos. De ahí que los clínicos

cuestionen el valor de la neuroprotección en el ictus, ante la perplejidad

de los investigadores básicos que cultivamos neuronas expuestas a

condiciones de hipoxia y privación de glucosa, y realizamos operaciones

quirúrgicas relativamente sofisticadas para inducir isquemia cerebral en

animales de experimentación. Tratamos los cultivos o los animales con

fármacos y en muchos casos conseguimos detener o retrasar el proce-

so de muerte neuronal. Sin embargo, la neuroprotección en animales

todavía no se ha conseguido trasladar a la clínica3. Desde el ámbito clí-

nico se ha criticado el trabajo experimental y no falta autocrítica entre

los propios investigadores experimentales4. Necesitamos evidencias

3

HTratamiento eficaz de la isquemia cerebral. ¿En busca del Santo Grial?

ANNA M. PLANAS

Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración.

Instituto de Investigaciones Biomédicasde Barcelona (IIBB).

Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC).

Institut d'Investigacions BimomèdiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona

Investigaciónpreclinica

experimentales robustas utilizando diferen-

tes dosis de fármacos y con pautas y vías de

administración diferentes. También, evalua-

ciones de la lesión cerebral utilizando méto-

dos que no se basen exclusivamente en la

cuantificación del infarto cerebral, sino que

incluyan una valoración de la recuperación

funcional, especialmente a largo plazo.

También es importante aplicar métodos es-

tadísticos robustos y trabajar con una

muestra suficientemente grande que evite

el error tipo 2. Los mismos resultados de-

ben reproducirse en diferentes laboratorios

y deben utilizarse varias especies animales.

Sin embargo, todos estos requisitos son

difíciles de cumplir en la práctica porque no

se ven favorecidos por la presión que su-

fren los investigadores para publicar resul-

tados. Nadie quiere reproducir experimen-

tos publicados porque su eventual acepta-

ción en las mejores revistas será una mi-

sión casi imposible. Pocos laboratorios

aceptarán repetir series experimentales

con resultados positivos, por si acaso estos

no se reproducen. La valoración de los tra-

bajos no siempre es adecuada; por ejemplo,

se valora la realización de isquemia en ani-

males modificados genéticamente, que

efectivamente puede ofrecer datos valio-

sos, pero se tiende a olvidar que estos ani-

males genéticamente modificados pueden

tener diversos mecanismos compensato-

rios no necesariamente estudiados que

oscurezcan el efecto biológico de la defi-

ciencia o sobreexpresión del gen en cues-

tión. Por el contrario, los aspectos relacio-

nados con la precisión del proceso quirúrgi-

co y la monitorización de parámetros fisio-

lógicos, como la caída y recuperación del

flujo sanguíneo, que pueden influir enorme-

mente en el resultado, se desatienden en

muchas publicaciones. Ésta es la realidad

del experimentador básico que dedica su

esfuerzo al estudio de la isquemia cerebral.

Más allá de esta encrucijada está la

realidad clínica, que no es más esperanza-

dora por diversos motivos, entre ellos condi-

cionantes económicos o el interés de las

empresas farmacéuticas en estudios clíni-

cos con moléculas con insuficientes datos

preclínicos, o por establecer una ventana

terapéutica optimísticamente prolongada

con el fin de reclutar más enfermos. Ade-

más, las escalas neurológicas de valoración

del estado de los pacientes también tienen

puntos flojos y cuestionables, especialmen-

te cuando la afectación es leve. Aun así, pa-

rece difícil que todos estos condicionantes

puedan justificar el desajuste entre los re-

sultados preclínicos y los clínicos.

Otro aspecto importante que hay que

señalar son las limitaciones de los estudios

en roedores frente a las especies girencefáli-

cas. En los primeros, los estudios funcionales

permiten evaluar deficiencias motoras de

una forma bastante fiable, pero son muy li-

mitados para detectar alteraciones cogniti-

vas, tanto por su complejidad técnica como

por la propia limitación cognitiva de estas es-

pecies. Además, el estudio de la sustancia

blanca es poco adecuado en roedores, que

tienen una proporción muy baja de la misma

respecto al hombre. Finalmente, los efectos

secundarios no se exploran de forma exhaus-

tiva y pueden depender de la especie. Por

tanto, sería conveniente realizar algunos es-

tudios en primates no humanos antes de lle-

gar al paciente, pero actualmente dichos es-

tudios son prohibitivos, con grandes restric-

ciones éticas y un elevado coste económico.

Muchos sí, pero no todos los males

pueden achacarse a los estudios experimen-

tales. Un ejemplo inquietante es la reciente

experiencia obtenida con el secuestrador de

radicales libres NXY-059. Los ensayos clíni-

cos estaban avalados por resultados preclí-

nicos con beneficios moderados, repro-

ducidos en diferentes laboratorios, en distin-

tas especies animales, incluidos los primates

no humanos, en los que se realizaba una

evaluación del volumen de la lesión y tam-

bién de la recuperación funcional. Metodoló-

4

Tratamiento eficaz de la isquemia...

gicamente, los ensayos clínicos se realizaron

de manera ejemplar. El primer ensayo, SAINT

I, dio resultados moderadamente positivos

que impulsaron el segundo ensayo5, SAINT

II, que sin embargo ha resultado neutro, se-

gún se ha revelado recientemente6. Quedan

por descifrar datos de este estudio que qui-

zá en un futuro puedan aportar luz a las in-

cógnitas actuales. Sin embargo, en este caso

no se puede achacar la culpa del fracaso

simplemente a una preclínica incompleta o

incorrecta; debe de haber algo más.

En este contexto debemos replantear-

nos hacia dónde va la neuroprotección. Es

probable que los resultados de estos últi-

mos ensayos clínicos condicionen de mane-

ra muy negativa la actitud de la empresa far-

macéutica frente a la investigación sobre el

tratamiento agudo del ictus, al menos la

referida a la “gran empresa”, capaz de des-

arrollar ensayos clínicos multicéntricos y de

gran envergadura. Seguramente la inversión

en otras patologías resulte más rentable.

Quedan las pequeñas empresas y los ensa-

yos clínicos académicos. Para ello será ne-

cesario que los responsables políticos reco-

nozcan la necesidad de este trabajo y facili-

ten los medios necesarios para su desarro-

llo, incluyendo el incentivo de I+D, tanto para

las empresas como para los investigadores.

A pesar del impacto negativo de dichos

resultados clínicos, el motor de la investiga-

ción básica en neuroprotección no se deten-

drá, afortunadamente, aunque sería conve-

niente que tomara nota de la realidad clíni-

ca e intentara potenciar su sentido traslacio-

nal. La traslación está de moda, pero mu-

chas veces forzada a extremos alejados de

la realidad. Sabemos sobradamente que fár-

macos que funcionan en cultivos celulares

después no tienen valor terapéutico. Pero si

se tienen en cuenta las premisas indispen-

sables de una experimentación animal de

excelencia avanzaremos más sólidamente

en nuestro conocimiento y podremos obte-

ner unos resultados que sean trasladables

para su investigación clínica con mayores

probabilidades de éxito en los pacientes.

A la vista de la situación actual, se re-

conoce que no se ha explorado suficiente-

mente la combinación de una terapia reper-

fusora y agentes potencialmente neuropro-

tectores, y ésta es una vía por la que segui-

rá la investigación básica en un futuro inme-

diato. El objetivo fundamental de esta expe-

rimentación es alargar la ventana terapéuti-

ca del rTPA para que alcance a un porcenta-

je superior de pacientes. Otro objetivo será

el de encontrar nuevos agentes trombolíti-

cos alternativos al rTPA, que reduzcan el

riesgo de transformación hemorrágica y

aumenten la tasa de recanalización. En ani-

males de experimentación se ha demostra-

do que el rTPA tiene efectos neurotóxicos

mediados por la potenciación de la excitoto-

xicidad del glutamato actuando a través del

receptor NMDA7, aunque estos efectos ne-

gativos no se han podido demostrar en el

hombre. Sin embargo, hay una mayoría de

pacientes que de momento no son tratados

con trombolíticos. Mejorar esta situación

depende, en parte, de la gestión del enfermo

para que llegue a las Unidades de Ictus con

la mayor brevedad posible, y ésta es una

cuestión administrativa sobre la que se es-

tán realizando avances importantísimos en

nuestro ámbito local. La investigación bási-

ca tampoco olvida a estos pacientes.

La isquemia genera múltiples alteracio-

nes en el cerebro que afectan muchos pro-

cesos de señalización intracelular y de co-

municación intercelular, y la lesión cerebral

produce efectos sistémicos nada desprecia-

bles que van a repercutir tanto en la evolu-

ción de la lesión cerebral como en el estado

general del enfermo. Sabemos que en ani-

males la intervención sobre diferentes vías

puede producir efectos beneficiosos, y la

posibilidad de que dichos efectos puedan

ser aditivos debe explorarse con mayor

atención. De ahí que las terapias combina-

das de fármacos complementarios o el de-

5

Investigación preclinica

sarrollo de fármacos multifuncionales debe-

rán estudiarse más a fondo. Finalmente, se

puede prever que se incremente la investi-

gación sobre fármacos que actúen más allá

de la fase aguda. Las nuevas posibilidades

que ofrecen las células madre pluripotencia-

les con capacidad de generar neuronas y

dar soporte trófico al tejido cerebral lesiona-

do, e incluso las posibilidades de regenera-

ción neuronal mediante trasplante celular o

promoviendo la neurogénesis endógena,

son ya hoy en día herramientas que se están

explorando tanto en el contexto experimen-

tal como clínico de la isquemia cerebral8. Es-

ta investigación no dará resultados a corto

plazo, sino que es una apuesta de futuro

que todavía no podemos prever si será apli-

cable al tratamiento del ictus. Mientras

tanto, tanto investigadores básicos como

clínicos continuaremos con nuestra ardua

tarea de la búsqueda del esquivo Santo Grial

de la neuroprotección.

6

Tratamiento eficaz de la isquemia...

1. Fiehler J, Foth M, Kucinski T, Knab R, von Bezold M, Weiller C,Zeumer H, Rother J. Severe ADC decreases do not predict irre-versible tissue damage in humans. Stroke. 2002; 33: 79-86.

2. Dávalos A. Thrombolysis in acute ischemic stroke: succes-ses, failures, and new hopes Cerebrovasc Dis. 2005;20(Suppl. 2): 135-9.

3. Sacco RL, Chong JY, Prabhakaran S, Elkind MS. Experimen-tal treatments for acute ischaemic stroke. Lancet. 2007;369(9558): 331-41.

4. Dirnagl U. Bench to bedside: the quest for quality in expe-rimental stroke research. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26(12): 1465-78.

5. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, DienerHC, et al; Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT I)Trial Investigators. NXY-059 for acute ischemic stroke. NEngl J Med. 2006; 9; 354(6): 588-600.

6. www.astrazeneca.com/pressrelease/5279.aspx.7. Benchenane K, López-Atalaya JP, Fernández-Monreal M,

Touzani O, Vivien D. Equivocal roles of tissue-type plasmi-nogen activator in stroke-induced injury. Trends Neurosci.2004; 27(3): 155-60.

8. Garbuzova-Davis S, Willing AE, Saporta S, Bickford PC,Gemma C, Chen N, et al. Novel cell therapy approaches forbrain repair. Prog Brain Res. 2006; 157: 207-22.

Bibliografía

l ictus desencadena un gran número de complejos mecanismos que in-

cluyen el fallo energético, el estrés oxidativo, la muerte neuronal y la in-

flamación. La consecuencia final es la pérdida de funciones cerebrales

que ocasiona secuelas físicas y problemas sociales. Existen pocas tera-

pias para el tratamiento del ictus y ninguna de ellas está basada en el

intento de restablecer funciones del tejido lesionado. Se cree que las te-

rapias celulares, mediante una fuente externa de células o la inducción

de la neurogénesis endógena (NE), podrían restablecer o modular las

funciones del tejido lesionado y restaurar, al menos parcialmente, el

control de ciertas funciones cerebrales complejas. Los primeros estu-

dios de terapia celular se realizaron en modelos animales mediante

trasplante intracerebral de tejido embrionario (córtex, estriado e hipo-

campo) y células neuroepiteliales inmortalizadas1. En estos modelos los

animales trasplantados mostraron cierta mejoría, pero el mecanismo

subyacente se desconoce. A pesar de estas circunstancias se desarro-

llaron EC en humanos, sin demasiado éxito, mediante el trasplante de

tejido embrionario de cerdo o células de teratocarcinoma1,2. Actual-

E

Células madre para el tratamientodel ictus. ¿Ciencia o ficción?

ESTHER POZAS

Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración

Instituto de Investigaciones Biomédicasde Barcelona (IIBB)

Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC)Institut d' Investigacions BiomédiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona

Investigaciónpreclínica

7

RESUMENEl objetivo final del uso de las células madre (CM) como terapia celular en el ictus es reemplazar aquellas neuronas y otras células que han sidodegeneradas. El ictus produce una lesión aguda y devastadora que afecta áreas y tipos celulares muy diversos, lo cual va a provocar que el usode las CM como terapia celular tenga que ser complejo. Los estudios con CM en el laboratorio parecen indicar que es posible su uso para pro-ducir neuronas y glía de novo, pero aún existen muchas dudas acerca del control de su diferenciación, modo de aplicación, permanencia, fun-cionalidad y seguridad. Estas dudas tienen que ser investigadas antes de empezar con buenas expectativas ensayos clínicos (EC) en humanos.

mente, las terapias celulares están mayori-

tariamente basadas en el uso de células

madre preferiblemente humanas.

Razón del uso de células madre enenfermedades neurológicas humanas

Las CM son un tipo de células especia-

les que presentan la capacidad de dividirse

indefinidamente, autorrenovarse y diferen-

ciarse en varios tipos celulares. Teórica-

mente, ofrecen una fuente inagotable de

células que pueden ser utilizadas para

reemplazar las células dañadas en caso de

enfermedad o lesión. Esto es de una gran

importancia en el tratamiento de enferme-

dades humanas, donde conseguir grandes

muestras viables de tejido humano para su

posterior utilización es una gran limitación.

Otra ventaja es que los enfermos pueden

ser sus propios donantes en ciertos casos,

evitando así todos los graves problemas

asociados al trasplante de tejido alogénico.

Además, las CM pueden ser cultivadas en

el laboratorio para ser estudiadas y mani-

puladas genéticamente, ofreciendo posibili-

dades de inmortalización e inducción de la

expresión de genes de interés.

Problemas generalesde la aplicabilidad delas células madre enenfermedades neurológicas

Las células madre más utilizadas con

perspectivas terapéuticas son las CM em-

brionarias, CM neurales (embrionarias o

adultas), de médula ósea y circulantes en

sangre, y de cordón umbilical. Se ha men-

cionado que las CM pueden ser expandidas

y diferenciadas in vitro a un amplio rango de

tipos celulares, siendo las CM embrionarias

las de espectro más versátil. No obstante,

llevar esto a la práctica en el laboratorio es

muy complejo, especialmente el hecho de

generar tipos celulares específicos, total-

mente diferenciados y con una alta pureza.

En general, los protocolos para conseguir un

cultivo casi puro son tediosos y a veces se

necesita de otros tipos celulares para su co-

rrecta diferenciación. Una vez obtenidas las

células de interés, es de esperar que sea

factible su trasplante sin inducir la forma-

ción de tumores y que las células trasplan-

tadas se integren funcionalmente y de ma-

nera adecuada en los sistemas existentes

sin producir daños colaterales. Hasta el mo-

mento los conocimientos básicos sobre la

terapia con CM están en un estado dema-

siado preliminar para proceder a la ejecu-

ción de EC satisfactorios en humanos. Antes

de abordar EC es necesario conocer las ba-

ses de cómo se desarrollan fenotipos celu-

lares específicos a partir de las CM, utilizar

mejores modelos animales que reproduz-

can las enfermedades humanas, así como

explorar detenidamente la seguridad del

trasplante, la funcionalidad y la localización

de las células una vez trasplantadas.

Aplicabilidad de las células madreen el ictus

En comparación con las enfermedades

neurodegenerativas, el infarto cerebral como

enfermedad presenta unos factores de com-

plejidad añadidos para el desarrollo de tera-

pias celulares. En las enfermedades neuro-

degenerativas principalmente se produce

8

Células madre para el tratamiento del ictus...

una pérdida concreta de tipos celulares y

una evolución crónica y a largo plazo. En el

ictus la lesión es aguda y su anatomía varia-

da y compleja. Un infarto cerebral puede im-

plicar de manera masiva diferentes es-

tructuras nerviosas (tálamo, hipocampo, cor-

teza y otras) con un entorno y una composi-

ción celular muy diferentes entre ellas. Ade-

más, no sólo se afectan neuronas, sino que

otras células como oligodendrocitos, glía y

células endoteliales se ven afectadas hacien-

do la reparación del lugar mucho más com-

pleja. Por otro lado, en muchos casos la sus-

tancia blanca se ve afectada, lo cual, si la

afectación es grave, puede impedir la reco-

nexión de nuevo. La topografía del infarto

cerebral puede ser diversa, incluyendo trac-

tos motores, sensoriales, visuales, etc., en

oposición a enfermedades neurodegenerati-

vas donde toda esta diversidad está más

acotada y localizada. Debido a la rápida evo-

lución de la lesión en el ictus es especialmen-

te importante conocer el momento preciso

en el que se debe realizar el tratamiento con

CM para optimizar su efectividad. Quizá si el

tratamiento se realiza en la fase aguda, la

presencia de radicales libres, neurotransmi-

sores o factores inflamatorios pueda com-

prometer el éxito de la supervivencia y la

diferenciación de las CM. Por otro lado, ese

momento puede tener la ventaja de aprove-

char los mecanismos normales que se acti-

van para la protección del tejido. También se

sabe que cierta recuperación después de la

fase aguda sucede entre los pacientes, si

bien puede ser muy diversa incluso en lesio-

nes parecidas. Ante esta situación tan com-

pleja del ictus en humanos, los estudios con

modelos animales se basan mayoritariamen-

te en la oclusión de la arteria cerebral media,

ocasionando mayoritariamente lesiones en

el estriado o la corteza en función de cómo y

donde se ocluye la arteria. Quizá dicho mo-

delo no represente exactamente la situación

clínica y sea insuficiente para explicar todos

los fenómenos observados en los pacientes.

Tipos de células madre utilizadas como terapia celulardespués de un ictus

Distintas fuentes de células madre están

siendo testadas para la futura regeneración

del cerebro dañado y para mejorar funciones

neuronales después de una isquemia en mo-

delos animales. Se han utilizado células ma-

dre neuroepiteliales de ratón, células huma-

nas inmortalizadas, de médula ósea y circu-

lantes en sangre, y células madre neurales3,4.

En la mayoría de casos no hay evidencias im-

portantes a favor de un reemplazo de células,

la mayoría de células trasplantadas (vía sisté-

mica o intracerebral) no sobreviven y hay muy

poca información sobre la funcionalidad y co-

nectividad de éstas. Es difícil de explicar, pero

en varios de estos estudios se ha apreciado

una mejora significativa del tamaño de la

lesión y recuperación de algunas deficiencias

neurológicas después del trasplante de CM.

Quizá las células trasplantadas sean una fuen-

te de factores tróficos o neurotransmisores

que ayudan a dicha recuperación. A pesar de

que los modelos animales no son concluyen-

tes, se han llevado a cabo varios EC en ictus

humanos en fase I o II, aunque el pequeño nú-

mero de pacientes estudiado hace difícil sa-

car conclusiones. No obstante, todos ellos pa-

recen indicar que los abordajes utilizados son

seguros5,6 (http://clinicaltrials.gov).

La otra aproximación terapéutica con

CM es la posible manipulación de la NE des-

pués de un ictus. Ante una isquemia experi-

mental las zonas germinativas normales en el

cerebro adulto se ven estimuladas, de mane-

ra que la NE normal está incrementada (espe-

cialmente la zona subventricular). Las nuevas

neuronas generadas son capaces de migrar

hacia las áreas lesionadas y expresar marca-

dores moleculares de neuronas maduras con

un fenotipo adecuado, pero la mayoría de

ellas mueren después de unas semanas, lo

9

Investigación preclinica

cual implica un potencial de recuperación mí-

nimo. Además, se conoce poco la importancia

real de la reparación en animales7 y es con-

trovertido si dicha NE sucede en humanos

después de un ictus8. A pesar de todo, hay

mucho entusiasmo sobre el potencial tera-

péutico de la NE y se está invirtiendo mucho

esfuerzo en los mecanismos capaces de ma-

nipular y mejorar su pronóstico. Actualmente,

se conoce que algunos factores como FGF-2,

EGF, G-CSF, BDNF, eritropoyetina y la repues-

ta inflamatoria, entre otros, pueden regular

dicho fenómeno2,9,10. Esta estrategia re-

quiere un conocimiento profundo de los fac-

tores que la puedan modular antes de ir un

paso más adelante y aplicarla en EC. Asimis-

mo, también puede ser interesante estudiar

cómo intervienen las CM trasplantadas en la

NE y quizá la combinación de trasplantes de

CM conjuntamente con la estimulación de la

NE pueda abrir nuevas expectativas.

Conclusiones

El uso terapéutico de las CM en el

ictus es prematuro y su futuro es difícil de

pronosticar. Todas las evidencias parecen

indicar que el empleo de CM pudiera resta-

blecer algunas de las funciones neurológi-

cas dañadas después de un infarto cerebral

en humanos. Sin embargo, antes de realizar

cualquier EC tienen que ser desarrollados

nuevos estudios básicos que establezcan

aspectos tan importantes como la diferen-

ciación, el establecimiento y la funcionali-

dad no sólo de las CM, sino también de la

NE. Además, se debe asegurar que dichas

terapias no son potencialmente tumorigé-

nicas o capaces de producir efectos colate-

rales en los individuos. ¿Ciencia o ficción?

La ciencia, tanto básica como clínica y su

interrelación, es la única que puede ofre-

cernos una respuesta. Actualmente, las ba-

ses y aplicabilidad de las CM son un tema

“nuevo, caliente y competitivo”. No obstan-

te, la publicación de algunos resultados

que no ha sido posible reproducir ha provo-

cado cierta inseguridad en este campo11.

Por ello, debemos evitar precipitaciones y

dar tiempo a que las investigaciones sean

sólidas para poder demostrar el potencial

real de las CM en el laboratorio y en sus

aplicaciones clínicas.

10

Células madre para el tratamiento del ictus...

1. Bjorklund A, Lindvall O. Cell replacement therapies for centralnervous system disorders. Nat Neurosci. 2000; 3: 537-44.

2. Lindvall O, Kokaia Z, Martínez-Serrano A. Stem cell therapyfor human neurodegenerative disorders-how to make itwork. Nat Med. 2004.p. s42-s50.

3. Bliss T, Guzmán R, Daadi M, Steinberg GK. Cell transplantiontherapy for stroke. Stroke. 2007; 38: 817-26.

4. Lindvall O, Kokaia Z. Recovery and rehabilitation in stroke.Stem cells. Stroke. 2004; 35(suppl I): 2691-4.

5. Bang OY, Lee JS, Lee PH, Lee G. Autologous mesenchymalstem cell transplantation in stroke pacients. Ann Neurol.2005; 57: 874-82.

6. Kondziolka D, Steinberg G, Wechsler L, Meltzer CC, Elder E,Gebel J et al. Neurotransplantation for patiens with subcor-tical motor stroke: a phase 2 randomized trial. J Neurosurg.2005; 103: 38-45.

7. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal

replacement from endogenous precursors in the adultbrain after stroke. Nat Med. 2002; 8: 963-70.

8. Jin K, Wang X, Xie L, Mao XO, Zhu W, Wang Y, Shen J, Mao Y,Banwait S, Greenberg DA. Evidence for stroke-induced neu-rogenesis in the human brain. Proc Natl Acad Sci EEUU.2006; 103: 13198-202.

9. Sprigg N, Bath PM, Zhao L, Willmot MR, Gray LJ, Walker MF,et al. Granulocyte-colony-stimulating factor mobilizes bonemarrow stem cells in patients with subacute ischemic stro-ke: the Stem cell Trial of recovery enhancement after Stro-ke (STEMS) pilot randomized, controlled trial (ISRCTN16784092). Stroke. 2006; 37: 2979-83.

10. Lee HJ, Kim K, Park H, Kim SU. Human neural stem cells Over-ex-pressing VEGF provide neuroprotection, angiogenesis and func-tional recovery in mouse model stroke. PLOS one. 2006; e156.

11. News and views and editor´s summary, 29th March 2007.The hard copy. Nature. 2007; 446: 485-6.

Bibliografía

La angioplastia carotídea a la luz de los nuevos resultados

Controversiasen el

tratamientodel ictus

Resultados de los 30 días posteriores al ensayo comparativo entre la angioplastia protegida con stent y la endarterectomía carotídeaen pacientes sintomáticos: ensayo aleatorioSPACE Collaborative Group, Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H, Eckstein HH, Fraedrich G, et al.Lancet. 2006; 368: 1239-47

RESUMENOBJETIVO: la endarterectomía carotídea es un tratamiento efectivo para prevenir ataques en pacientes con estenosis sintomática grave de laarteria carótida, habiéndose utilizado comúnmente la colocación de un stent en la arteria carótida como tratamiento alternativo. Dado que toda-vía no se ha demostrado de manera convincente la equivalencia ni la superioridad de ninguno de los tratamientos sobre el otro, nuestro objeti-vo era hacer una comparación de ambos. MÉTODOS: se escogieron al azar 1.200 pacientes con estenosis sintomática de la arteria carótida quehabían sufrido un ataque isquémico transitorio o un ataque moderado (con una puntuación en la escala de Rankin modificada de tres o menos),un stent de la arteria carótida (n = 605) o una endarterectomía carotídea (n = 595) en los últimos 180 días. El criterio principal de valoración deeste estudio intrahospitalario fue el ictus isquémico ipsilateral o la muerte entre el momento de la elección aleatoria y los 30 días posteriores alprocedimiento. El margen de “no inferioridad” se definió por debajo del 2,5% en función de la tasa de problemas esperada (5%). Los análisis sebasaban en el principio de “intención de tratar”. Este ensayo fue registrado en Current Controlled Trials con el número de ensayoISRCTN57874028, controlado de forma aleatoria por la norma internacional. DESCUBRIMIENTOS: en el análisis participaron 1.183 pacientes. Latasa de mortalidad o los ictus isquémicos ipsilaterales ocurridos desde que se realizó la selección aleatoria y los 30 días posteriores al procedi-miento fue del 6,84% con la colocación de un stent carotídeo y del 6,34% con endarterectomía carotídea (con una diferencia absoluta de 0,51%,90% IC entre 1,89% y 2,91%). El valor p unilateral de “no inferioridad” es de 0,09. INTERPRETACIÓN: el estudio comparativo no consiguió demos-trar la “no inferioridad” de la colocación de un stent en la arteria carótida en relación con la endarterectomía carotídea para la tasa de compli-cación periprocedimental. Los resultados de este ensayo no justifican el empleo extendido de la colocación de un stent en la arteria carótidapara tratar la estenosis de la arteria carótida a corto plazo. Todavía estamos esperando los resultados pasados los 6 y los 24 meses.

Comparativa entre la endarterectomía y la colocación de un stent en pacientes sintomáticos gravesMas JL, Chatellier G, Beyssen B, Branchereau A, Piquet P, EVA-3S Investigators, et al.N Engl J Med. 2006; 355(16): 1660-71.

RESUMENOBJETIVO: la colocación de un stent carotídeo es menos invasiva que la endarterectomía, pero no está claro si presenta la misma seguridad enpacientes que sufren de estenosis sintomática de la arteria carótida. MÉTODOS: hemos realizado un ensayo clínico de “no inferioridad” multi-céntrico y aleatorio para comparar la colocación de un stent y la endarterectomía en pacientes con una estenosis sintomática carotídea de, almenos, el 60%. El criterio principal de valoración ha sido la incidencia de algún ataque o muerte en los 30 días posteriores al tratamiento. RESUL-TADOS: tras incluir a 527 pacientes, tuvimos que cancelar el ensayo prematuramente por razones de seguridad y por su escasa utilidad. La inci-dencia de ictus o muertes en los 30 días posteriores fue del 3,9% tras la endarterectomía (con un intervalo de confianza del 95% [IC], de 2,0 a7,2) y del 9,6% después de la colocación de un stent (IC del 95%, del 6,4 al 14,0); el riesgo relativo de casos de infarto o de muertes posterioresa la colocación de un stent comparado con la endarterectomía fue del 2,5 (IC 95%, del 1,2 a 5,1). La incidencia de casos invalidantes o de muer-tes en los 30 días posteriores fue del 1,5% después de la endarterectomía (IC 95%, entre 0,5 y 4,2) y del 3,4% tras la colocación de un stent (IC95%, entre 1,7 y 6,7); el riesgo relativo fue del 2,2 (95% IC, entre 0,7 y 7,2). Pasados seis meses, la incidencia de ictus y muertes fue del 6,1%después de la endarterectomía y del 11,7% después de la colocación de un stent (p = 0,02). Se produjeron complicaciones locales mayores des-pués de la colocación de un stent y más complicaciones sistémicas (sobre todo pulmonares) después de la endarterectomía, si bien las diferen-cias no eran significativas. Los traumatismos del nervio craneal eran más comunes después de la endarterectomía que después de la coloca-ción de un stent. CONCLUSIONES: según este estudio realizado en pacientes con estenosis sintomática carotídea del 60% o más, la tasa de mor-talidad y de ataques después de uno o seis meses era menor con la endarterectomía que con la colocación de un stent.

n los años noventa, los ensayos clínicos que

compararon la cirugía y el tratamiento médi-

co mostraron mayor beneficio de la endarte-

rectomía carotídea (ECA) en pacientes sinto-

máticos con estenosis de la arteria carótidea

interna (ACI) ≥ 70%, siempre que el riesgo

quirúrgico de ictus o muerte no excediera el

6%1-2. En pacientes asintomáticos, el benefi-

cio de la cirugía fue más marginal y siempre

que el riesgo no excediera el 3%3-4. La ECA

sigue siendo el tratamiento estándar para

pacientes con estenosis grave de la ACI. Sin

embargo, y probablemente de un modo erró-

neo, los resultados de los ensayos han sido

frecuentemente adoptados como propios

por servicios quirúrgicos que los han esgri-

mido para reivindicar el papel de la ECA, aun

cuando dichos servicios carecieran de regis-

tros personales auditados por neurólogos. Y

es bien sabido que aquellos resultados no

son generalizables, ya que ni todos los pa-

cientes, ni todos los hospitales, ni todos los

cirujanos cumplen los criterios que se exigie-

ron para participar en aquellos ensayos.

La angioplastia carotídea surgió como

alternativa terapéutica a la ECA y ya en

2001, el estudio CAVATAS demostró que

ofrecía resultados similares5. Los avances

técnicos introdujeron balones específicos

de dilatación, stent y finalmente filtros de

protección distal, mejorando sus resultados.

Utilizando angioplastia carotídea y stent

(ACS), el estudio SAPPHIRE mostró un bene-

ficio superior a la ECA en pacientes conside-

rados de alto riesgo quirúrgico y con esteno-

sis sintomática o asintomática de la ACI ≥50% y ≥ 70% respectivamente. La revisión

sistemática de la Cochrane, por su parte, no

encontró diferencias significativas en el ries-

go de muerte o cualquier ictus a 30 días,

derivado de ambos procedimientos6. Re-

cientemente, el estudio CaRESS7, multicén-

trico aunque no aleatorizado, mostró tam-

bién una morbimortalidad vascular similar

entre ECA y ACS, y algunos registros multi-

céntricos, como el BEACH8 o el ARCHeR9,

han mostrado tasas de complicaciones a 30

días similares a las de los grandes ensayos.

La ACS ha supuesto muy posiblemente

un cambio en el hábito terapéutico de la este-

nosis carotídea. Mientras que en la revisión

que Winslow et al., hacían en 1988 sobre una

indicación apropiada de la ECA, el 72,3% de

los pacientes intervenidos lo eran por una es-

tenosis sintomática10; en la actual de Halm et

al., sólo el 34% de los pacientes eran sintomá-

ticos11.Aunque de un modo especulativo, nos

podemos preguntar si los buenos resultados

actuales de la ACS están condicionando que

los pacientes sintomáticos y de mayor riesgo

se estén derivando a este tratamiento y si

realmente son suficientemente buenos como

para justificar este cambio de práctica.

Dos ensayos clínicos de reciente publi-

cación, SPACE y EVA-3S podrían aportar luz

a estas preguntas. El estudio SPACE se des-

arrolló en 35 centros e incluyó a 1.200 pa-

cientes con estenosis sintomática de la ACI

≥ 50%12. La tasa de ictus ipsilateral con du-

ración superior a 24 horas o muerte fue del

6,8% en los pacientes sometidos a ACS y del

6,3% en los pacientes con ECA, con una di-

ferencia absoluta del 0,5%. Esta diferencia no

fue significativa para demostrar la “no infe-

rioridad” de la ACS respecto a la ECA. La inte-

rrupción del estudio cuando se habían inclui-

do 1.200 pacientes en lugar de los 1.800 pre-

vistos, o los 2.500 que hubieran sido necesa-

rios a la vista de los resultados para alcanzar

una potencia estadística suficiente, hace que

los resultados no sean concluyentes.

El estudio tiene limitaciones que pueden

haber influido en los resultados. Sólo el 27%

de los pacientes en el grupo de ACS fue tra-

tado con protección distal, cuando se admite

actualmente que la protección distal añade

seguridad al procedimiento13. Se exigió una

experiencia mínima de 25 ECS o 25 ECA con-

secutivas. Esta experiencia que puede ser

válida para ECA en Servicios de tradición qui-

rúrgica no lo es para el intervencionismo, re-

comendándose actualmente un mínimo de

12

La angioplastia carotídea a la luz...

EALBERTO GIL-PERALTA

Unidad de Ictus, Serviciode Neurología.

Hospital UniversitarioVirgen del Rocío. Sevilla

75 ACS carotídeas y al menos 50 como pri-

mer técnico en dos años14. Veintiséis de los

35 centros incluyeron menos de 50 pacien-

tes a lo largo de cinco años, es decir, diez por

año, y la tasa de inclusión media fue de 0,9

pacientes por centro y por mes, una expe-

riencia claramente insuficiente. Otros deta-

lles, como la no utilización de heparina antes

o después del procedimiento, la considera-

ción sólo del primer evento y no de eventos

combinados en los primeros 30 días, la inclu-

sión de pacientes con estenosis ≥ 50%, la no

consideración prospectiva de eventos car-

diológicos, etc., pueden haber sesgado los

resultados en uno o en otro sentido.

Por su parte, el estudio EVA-3S se llevó

a cabo en 30 centros franceses e incluyó a

520 pacientes con estenosis sintomática de

la ACI ≥ 60%15. Se excluyeron pacientes de

alto riesgo. El estudio, iniciado en noviembre

de 2000 se interrumpió en enero de 2003,

debido a la alta morbimortalidad de la ACS en

los pacientes sin protección distal (26,7%)16.

El estudio se reinició tras imponer el uso de

sistemas de protección en todos los centros,

de acuerdo al Comité de Seguridad del estu-

dio. Finalmente, se cerró en septiembre de

2005 por recomendación del mismo comité,

sin llegar a la tasa de reclutamiento prevista.

El acontecimiento primario, cualquier

ictus o muerte dentro de los 30 días post-

procedimiento ocurrió en el 3,9% de pa-

cientes sometidos a ECA y en el 9,6% de

aquéllos intervenidos mediante ACS, lo que

motivó el cierre prematuro del estudio. Sin

embargo, cuando se consideran los ictus in-

capacitantes o la muerte de modo conjunto,

las diferencias fueron menores, 3,4% frente

a 1,5%, sin alcanzar esta diferencia una sig-

nificación estadística, lo que hace que los

resultados no sean concluyentes.

Como en el SPACE, el estudio tiene im-

portantes limitaciones, siendo una de ellas la

dudosa experiencia de los centros participan-

tes. El número medio de procedimientos en

cada uno de los 30 centros es de 8,7 a lo lar-

go de los cinco años o, lo que es lo mismo, 0,7

por año, número absolutamente insuficiente

para justificar la adecuada competencia. Pa-

rece inadecuado que la experiencia mínima

exigida fuera de cinco procedimientos de ACS

en el territorio carotídeo y un mínimo de dos

con cada sistema de protección empleado,

cuando las recomendaciones son otras14. Co-

mentando el efecto de la curva de aprendiza-

je, Kastrup, en una presentación en Washing-

ton (TCT, 2005), mostró una morbimortalidad

del 6,9% en los años iniciales del 79-89, que

se redujo al 5,1% en el periodo 90-94 tras la

introducción de los stent y, finalmente, al

1,4% en el periodo 2000-2004, coincidiendo

con la utilización de filtros de protección dis-

tal. No parece razonable que grupos que

practiquen esta terapéutica tengan las eleva-

das complicaciones publicadas en la alerta de

200414, tasas que nos harían abandonarla, o

nos obligarían a abandonarla, a aquellos gru-

pos que la practicamos habitualmente.

Otras circunstancias ponen en entredi-

cho la validez del estudio. En el grupo de

ACS, el 5% de los pacientes presentaban una

oclusión carotídea contralateral frente al

1,2% en el grupo de ECA (p = 0,02). Hay que

recordar que el riesgo quirúrgico en estos

pacientes fue del 14,3% en el estudio NAS-

CET1, dato también encontrado en el ECST2 y

otras series publicadas17. Este riesgo puede

no ser tan elevado para la ACS18, pero puede

haber constituido un sesgo de selección. Por

otro lado, los pacientes no se anticoagularon

antes o después del procedimiento y, lo que

es más importante, el uso de doble antiagre-

gación, que parece imperativo en la ACS, no

fue obligatorio previo al procedimiento o du-

rante un mes después (sólo el 55,5% de los

pacientes), sino sólo una recomendación.

Por otro lado, no se ha explicado adecuada-

mente la causa de los eventos cuando pu-

dieron estar en relación con este hecho.

Por todo ello, ni un estudio ni otro, aun-

que sin duda ofrecen datos importantes que

habrá que tener en cuenta, han ayudado de-

13

Controversias en el tratamiento del Ictus

finitivamente a dirimir la cuestión de qué tra-

tamiento es preferible y habrá que esperar

los resultados tanto del ICSS europeo como

del CREST americano, que incluirán un ele-

vado número de pacientes, para aclarar dicha

cuestión. Sin embargo, ya podemos anticipar

que tampoco estos estudios lo harán, pues

en el primero no era obligatorio el uso de pro-

tección distal y en el segundo el número de

pacientes asintomáticos será importante.

En el ínterin sería conveniente conside-

rar los resultados de grandes series, pues

tienen la ventaja de tratarse de series homo-

géneas, con un elevado número de pacien-

tes y en centros en los que se ha superado

con creces la curva de aprendizaje. En todas

ellas la morbimortalidad superior a 30 días

no excede de 1,4% a 2,7% cuando se utiliza

protección distal, como se puede apreciar en

el análisis sistemático de Kastrup13. Pero, sin

ninguna duda, resultados similares se han

referido también en series quirúrgicas y es

muy posible que nuevas técnicas, como el

uso de anestesia local, puedan reducir aún

más el riesgo quirúrgico19. ¿Qué nos ense-

ñan estas series? Simplemente que, en

ausencia de datos definitivos, cada hospital

debe conocer los resultados de sus series

quirúrgicas e intervencionistas y elegir el

mejor método terapéutico, incluido el trata-

miento médico, en función de sus resultados

y de las características de los pacientes20.

14

La angioplastia carotídea a la luz...

1. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group.MRC European Carotid Surgery Trial: interim results forsymptomatic patients with severe (70-99%) or with mild(10%-29%) carotid stenosis. Lancet. 1991; 337: 1235-43.

2. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy TrialCollaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomyin symptomatic patients with high-grade carotid stenosis.N Engl J Med. 1991; 325: 445-54.

3. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Athe-rosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic caro-tid artery stenosis. J Am Med Assoc. 1995; 273: 1421-8.

4. MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Colla-borative Group. Prevention of disabling and fatal strokes bysuccessful carotid endarterectomy in patients without re-cent neurological symptoms: randomized controlled trial.Lancet. 2004; 363: 1491-502.

5. CAVATAS investigators. Endovascular versus surgical treat-ment in patients with carotid stenosis in the Carotid andVertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS);a randomised trial. Lancet. 2001; 357: 1729-37.

6. Coward LJ, Featherstone RL, Brown MM. Safety and effi-cacy of endovascular treatment of carotid artery stenosiscompared with carotid endarterectomy. A Cochrane syste-matic review of the randomized evidence. Stroke. 2005;36: 905-11.

7. CaRESS Steering Committee. Carotid RevascularizationUsing Endarterectomy or Stenting Systems (CaRESS) phaseI clinical trial: 1-year results. J Vasc Surg. 2005; 42: 213-9.

8. White CJ, Iyer SS, Hopkins LN, Katzen BT, Russell ME, for theBEACH Trial Investigators. Carotid stenting with distl pro-tection in high surgical risk patients: The BEACH Trial 30days resilts. Catheter Cardiovasc Interv. 2006; 67: 503-12.

9. Gray WA, Hopkins LN, Yadav S, Davis Th, Wholey M, Atkin-son R, et al, for the ARCHeR Trial Collaborators. Protectedcarotid stenting in high-surgical-risk patients: the ARCHeRresults. J Vasc Surg. 2006; 44: 258-69.

10. Winslow CM, Solomon DH, Chassin MR, Kosecoff J, MerrickNJ, Brook RM. The appropriateness of carotid endarterec-tomy. N Engl J Med. 1988; 318: 721-7.

11. Halm EA, Thurim S, Wang JJ, Rojas M, Hannan EL, ChassinMR. Has evidence changed practice? Appropriateness ofcarotid endarterectomy after the clinical trials. Neurology.2007; 68: 187-94.

12. The SPACE Collaborative Group. 30 days results from theSPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotidendarterectomy in symptomatic patients: a randomisednon-inferiority trial. Lancet. 2006; 368: 1239-47.

13. Kastrup A, Groschel K, Krapf H, Brehm BR, Dichgans J,Schultz JB. Early outcome of carotid angioplasty and sten-ting with and without cerebral protection devices: a syste-matic review of the literature. Stroke. 2003; 34: 813-9.

14. Cremonesi A, Setacci C, Bignamini A, Bolognese L, BrigantiF, Di Sciascio G, et al. Carotid Artery Stenting: First Consen-sus Document of the ICCS-SPREAD Joint Committee. Stro-ke. 2006; 37: 2400-9.

15. Mas JL, Chatellier G, Beyssen B, et al. for the EVA-3S Inves-tigators. Endarterectomy versus stenting in patients withsymptomatic severe carotid stenosis. N Engl J Med. 2006;355: 1660-71.

16. EVA-3S Investigators. Carotid angioplasty and stenting withand without cerebral protection. Clinical alert from theEndarterectomy Versus Angioplasty in Patients withSymptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA-3S) Trial.Stroke. 2004; 35: e18-e21.

17. Rothwell PM, Slattery J, Warlow CP. A systematic review ofclinical and angiographic predictors of stroke and death dueto carotid endarterectomy. Br Med J. 1997; 315: 1571-7.

18. González A, González-Marcos JR, Martínez E, Boza F, Ca-yuela A, Mayol A, et al. Safety and security of carotid arterystenting for severe stenosis with contralateral oclusion.Cerebrovasc Dis. 2005; 20(Suppl 2): 123-8.

19. Rerkasem K, Bond R, Rothwell PM. Local versus anaesthe-sia for carotid endarterectomy. Cochrane database SystRev. 2004: CD000126.

20. Rothwell PM, Warlow CP, on behalf of the European CarotidSurgery Trialists' Collaborative Group. Prediction of benefitfrom carotid endarterectomy in individual patients: a riskmodeling study. Lancet. 1999; 353: 2105-10.

Bibliografía

a ateromatosis es una enfermedad generalizada, aunque con predilec-

ción por afectar determinados segmentos arteriales. La ateromatosis

puede localizarse preferente o exclusivamente en las arterias intracra-

neales y entre el 5% y el 10% de todos los episodios isquémicos cere-

brales1 pueden atribuirse a estenosis intracraneal, cifra que aumenta en

pacientes asiáticos, afroamericanos e hispanoamericanos. Así, en asiá-

ticos hasta el 33% de ictus isquémicos pueden ser debidos a la esteno-

sis ateromatosa intracraneal.

La creciente disponibilidad de técnicas diagnósticas incruentas

permite la detección de estenosis intracraneales sintomáticas y asinto-

máticas y podemos afirmar que ningún estudio etiológico puede consi-

derarse completo si no se ha investigado el estado de la circulación

intracraneal y también resaltar que otras enfermedades distintas de la

ateromatosis pueden igualmente originar una estenosis intracraneal2.

L

Tratamiento antitrombóticoen la estenosis intracraneal

JOAN MARTÍ-FÀBREGAS

Unitat de Malalties Vasculars Cerebrals,Servicio de Neurología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona

Controversiasen el

tratamientodel ictus

15

Tratamiento con aspirina o con anticoagulantes en la estenosis de la arteria cerebral media: ensayo aleatorioMartí-Fàbregas J, Cocho D, Marti-Vilalta JL, Gich I, Belvis R, Bravo Y, et al.Cerebrovasc Dis. 2006; 22: 162-9

RESUMENOBJETIVO: analizar los resultados obtenidos en un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico con el fin de comparar la eficacia de la aspirinacon la de los anticoagulantes orales (AO) para la prevención de problemas vasculares en pacientes con estenosis sintomática de la arteria cere-bral media (ACM). MÉTODOS: se seleccionaron pacientes de forma aleatoria a los que se suministraron 300 mg diarios de aspirina o una dosisde AO (con intensidad de INR 2-3). La estenosis en la ACM se diagnosticó a través de una angiografía convencional o de dos exámenes no inva-sivos como mínimo. Los pacientes habían padecido ataques isquémicos transitorios o infarto cerebral (IC) atribuible a una estenosis de la ACMen los 90 días previos a la inclusión. La variable principal de valoración incluyó cualquiera de los siguientes eventos: infarto cerebral no mortal,infarto agudo de miocardio no mortal, muerte de origen vascular y hemorragia mayor. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante unperiodo mínimo de un año y un periodo máximo de tres. RESULTADOS: el estudio incluía 28 pacientes (14 en cada grupo de tratamiento) con unamedia de edad de 67 +/- 9,9 años. El 68% de los pacientes eran varones. Tras un seguimiento medio de 23,1 +/- 10,9 meses, no hubo recurren-cias de IC en ninguno de los grupos. Tampoco se registraron criterios de valoración en el grupo de la aspirina, sin embargo, dos de los pacien-tes del grupo de los AO (14,3%) presentaron problemas vasculares: uno un infarto agudo de miocardio y el otro una hemorragia intracerebral.No obstante, la diferencia no era significativa estadísticamente (p = 0,48). CONCLUSIONES: de nuestro estudio se desprende que la aspirina esel tratamiento más adecuado para prevenir problemas vasculares en pacientes con estenosis sintomática de la ACM.

Se han propuesto cuatro mecanismos

de aparición de los síntomas en pacientes

con estenosis intracraneal: a) hipoperfu-

sión; b) trombosis en el punto de la esteno-

sis debido a rotura de la placa, hemorragia

intraplaca o crecimiento oclusivo de la pla-

ca; c) embolismo arterioarterial distal a la

estenosis cuando la placa ateromatosa se

“complica”; d) oclusión de una arteriola per-

forante en el punto de la estenosis. Eviden-

temente, estos mecanismos no son mutua-

mente excluyentes y pueden coexistir en

un mismo paciente.

La estenosis intracraneal es una enfer-

medad con un riesgo elevado de recurren-

cia. El mejor tratamiento antitrombótico diri-

gido a la prevención secundaria no está del

todo aclarado, pero existen diversas fuentes

a las que recurrir para tomar una decisión

terapéutica racional:

a) Evidencia terapéutica proveniente de

estudios observacionales y de ensayos

clínicos. Diversos estudios retrospecti-

vos sugirieron que el tratamiento anti-

coagulante crónico proporcionaba una

prevención secundaria mejor que la

aspirina3 y esto motivó el diseño de es-

tudios aleatorizados para comparar

ambos tratamientos. En el estudio

WASID (Warfarin-Aspirin in Symptoma-

tic Intracraneal Disease)4 se aleatoriza-

ron 289 pacientes a warfarina (INR dia-

na 2-3) y 280 pacientes a aspirina (do-

sis de 1.300 mg), con una estenosis

sintomática de cualquier arteria intra-

craneal diagnosticada por arteriografía.

Se trata de un estudio doble-ciego y

con un seguimiento promedio de 1,8

años. La variable principal, que fue una

combinación de infarto cerebral, he-

morragia cerebral y muerte de causa

vascular, la presentó el 22,1% de los

pacientes tratados con aspirina, frente

al 21,8% de pacientes tratados con an-

ticoagulantes, diferencia que no fue

significativa. La tasa de infarto cerebral

en el mismo territorio de la arteria es-

tenosada fue del 12,1% en el grupo tra-

tado con warfarina, frente al 15% en el

grupo tratado con aspirina (p = 0,31).

Además de esta falta de eficacia en

comparación con aspirina, el trata-

miento anticoagulante se acompañó

de un aumento en el riesgo de hemo-

rragia mayor (8,3% en el grupo de war-

farina frente a 3,2% en el de aspirina),

hecho que obligó a la suspensión pre-

matura del estudio. Además, los pa-

cientes que recibieron warfarina pre-

sentaron tasas significativamente su-

periores de infarto de miocardio, muer-

te de causa vascular y muerte de causa

no vascular. El estudio AVASIS (Aspirin

Versus Anticoagulants in Symptomatic

Intracraneal Stenosis)5 fue un estudio

abierto, en el que 28 pacientes con es-

tenosis sintomática de la arteria cere-

bral media fueron aleatorizados a trata-

miento con aspirina (dosis de 300 mg) o

antiacoagulantes orales (INR 2-3). Tras

un seguimiento promedio de 23 meses,

ningún paciente presentó una recu-

rrencia isquémica cerebral, aunque la

variable principal, igual a la del estudio

WASID, la presentó un 14,3% de pacien-

tes del grupo anticoagulado (un pacien-

te padeció una hemorragia cerebral y

otro un infarto agudo de miocardio) re-

saltando los riesgos asociados al trata-

miento anticoagulante crónico.

Los resultados de estos dos estudios

sugieren, por lo tanto, que la aspirina es

el tratamiento de elección para estos

pacientes, y están de acuerdo con otros

estudios que demostraron el beneficio

que los antiagregantes proporcionan a

pacientes con eventos isquémicos ce-

rebrales no cardioembólicos, aunque en

estos estudios no se diferenció el sub-

grupo de estenosis intracraneales de

otros subgrupos etiológicos. La combi-

16

Tratamientoantitrombótico...

nación de varios antiagregantes, que se

ha demostrado eficaz (aspirina junto a

dipiridamol) o ineficaz (aspirina junto a

clopidogrel) en la prevención secunda-

ria del infarto cerebral no cardioembóli-

co, tampoco se ha analizado específica-

mente en pacientes con estenosis intra-

craneal. Se está realizando el estudio

CATHARSIS6 (Cilostazol-Aspirin THerapy

Against Recurrent Stroke with Intracra-

neal artery Stenosis) en el que se alea-

torizan 200 pacientes con estenosis in-

tracraneal del 50-99% a aspirina (100

mg) o la combinación de aspirina (100

mg) y cilostazol (200 mg), un inhibidor

de la fosfodiesterasa plaquetaria de tipo

3. Se trata de un estudio abierto y en el

que la variable principal es la progresión

de la estenosis y los eventos cardiovas-

culares son una variable secundaria. Fi-

nalmente, el estudio SPARCL7 demostró

el beneficio de 80 mg de atorvastatina

para disminuir la tasa de recurrencia de

infarto cerebral y revascularización car-

diaca en pacientes con ataque isquémi-

co transitorio o infarto cerebral no car-

dioembólico, nuevamente sin especifi-

car los efectos relativos en pacientes

con estenosis intracraneales.

b) La probabilidad de que aparezca una re-

currencia. Diversos estudios observa-

cionales evaluaron el riesgo de recu-

rrencia de la estenosis intracraneal,

aunque la mayoría adolecen de proble-

mas metodológicos, y no disponemos

de estudios poblacionales prospectivos.

Con estas reservas, se ha establecido

que los pacientes con estenosis intra-

craneales tienen un elevado riesgo de

recurrencia anual, del 3-15%8,9 para una

recurrencia en el mismo territorio, aun-

que la mayoría de estudios publicaron

una tasa de 5-8%9. Además, existe un

importante riesgo de infarto de miocar-

dio (14% a los dos años de seguimien-

to). En los dos únicos estudios aleatori-

zados, la tasa de recurrencia en el

mismo territorio de la arteria estenosa-

da fue del 11% al primer año y del 14%

a los dos años en el estudio WASID4,10,

y del 0% (0 de 28 tras 23 meses de se-

guimiento) en el estudio AVASIS5.

El análisis de predictores de recurren-

cia puede ayudarnos a seleccionar un

subgrupo de pacientes con elevado

riesgo de recurrencia. En el estudio

WASID, el 73% de las recurrencias su-

cedieron en el territorio de la arteria

intracraneal estenosada que había mo-

tivado la inclusión, y el 78% de estos

nuevos infartos ocurrió durante el pri-

mer año de seguimiento10. Los predic-

tores de recurrencia fueron10 una es-

tenosis superior o igual al 70% y la in-

clusión en el estudio antes de los 17

días desde el evento isquémico. La lo-

calización de la estenosis, el tipo de

evento (ataque isquémico transitorio

frente a infarto) y el tratamiento anti-

trombótico previo o posterior a la ale-

atorización no modificaron el riesgo de

recurrencia. En estudios observaciona-

les el riesgo de recurrencia ha sido su-

perior en aquellos pacientes con pro-

gresión de la estenosis en el tiempo,

con mayor grado de estenosis, con mi-

croembolias detectadas mediante do-

ppler transcraneal, los de localización

vertebrobasilar, mayor elevación de la

proteína C reactiva, niveles superiores

de inhibidores de la angiogénesis y con

coexistencia de estenosis en otras ar-

terias intracraneales2.

c) Las alternativas al tratamiento médico.

El bypass o la endarterectomía no son

técnicamente eficaces o factibles para

las arterias intracraneales. En los últi-

mos años se han perfeccionado los de-

talles técnicos de la angioplastia y se

han diseñado stent para las arterias in-

tracraneales. Sin embargo, sólo dispo-

nemos de estudios observacionales de

17

Controversias en el tratamiento del Ictus

series cortas, a menudo unicéntricos,

pero no de estudios aleatorizados con

un grupo control de tratamiento médi-

co. En una revisión reciente de la Co-

chrane Library11 se seleccionaron 79

artículos de interés que incluían a

1999 pacientes tratados con angio-

plastia con o sin stent. La tasa para

padecer un ictus hasta los 30 días tras

el procedimiento fue del 7,9% (IC 95%

5,5-10,4%), para muerte del 3,4% (IC

95% 2-4,8%) y para ictus o muerte del

9,5% (IC 95% 7-12%). Además, en

aquellos estudios con seguimiento de

al menos un año la tasa de recurrencia

o muerte fue del 5,6% (IC 95% 3,7-

7,6%). Todo ello sugiere que los proce-

dimientos de neurorradiología inter-

vencionista son factibles, pero desco-

nocemos su eficacia en comparación

con el tratamiento médico.

Consideraciones finales. Aunque los

resultados de los estudios no son unifor-

mes, la estenosis intracraneal sintomática

conlleva un elevado riesgo de recurrencia,

incluso con tratamiento antiagregante. Ante

un paciente con síntomas recientes atribui-

bles a una estenosis ateromatosa habría

que iniciar el tratamiento antiagregante (as-

pirina y dipiridamol, con clopidogrel como

alternativa) junto a atorvastatina a dosis de

80 mg, y tratamiento del resto de factores

de riesgo vascular y de la posible cardiopa-

tía isquémica asociada. En caso de recu-

rrencia a pesar del mejor tratamiento mé-

dico disponible, se podría plantear un cam-

bio de régimen antiagregante o incluso la

asociación con anticoagulantes, en espera

de tomar la decisión sobre la conveniencia

de un tratamiento endovascular. Lo más

apropiado es la angioplastia con stent, ide-

almente realizada por un profesional con

experiencia y que acredite unas cifras de

morbimortalidad razonables. Sin embargo,

esperar a tomar esta decisión con cambios

de tratamiento médico puede hacernos pa-

gar un precio demasiado elevado y que un

nuevo déficit neurológico demasiado inca-

pacitante ya no justifique un tratamiento

arriesgado. La indicación de tratamiento en-

dovascular podría ser de primera intención

si se supone o se demuestra que el meca-

nismo de producción de los síntomas es la

hipoperfusión o en aquellos pacientes con

un especial riesgo, es decir, los que tienen

estenosis del 70% o más.

Es evidente que necesitamos basar las

decisiones terapéuticas en estudios aleato-

rizados que establezcan el beneficio, la se-

guridad, el pronóstico a largo plazo y la tasa

de reestenosis asociada a la angioplastia y

stent en comparación con el mejor trata-

miento médico. El ictus es una enfermedad

heterogénea y diferentes etiologías y meca-

nismos de producción pueden requerir dis-

tintas aproximaciones terapéuticas. Como

decía Barnett en 1993 al referirse a la endar-

terectomía carotídea proponiendo la realiza-

ción de ensayos clínicos, “las flores no cre-

cen más rápido si tiramos de ellas”. Ahora le

toca el turno a la estenosis intracraneal.

18

Tratamientoantitrombótico...

19

Controversias en el tratamiento del Ictus

1. Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, Zamanillo MC. Race-ethnicityand determinants of intracranial atherosclerotic cerebralinfarction. The northem manhattan stroke study. Stroke.1995; 26: 14-20.

2. Arenillas JF, Álvarez-Sabin J. Basic mechanisms in intracra-nial large-artery atherosclerosis: advances and challenges.Cerebrovasc Dis. 2005; 20 (Suppl 2): 75-83.

3. Chimowitz MI, Kokkinos J, Strong J, Brown MB, Levine SR,Silliman S, et al. The warfarin-aspirin symptomatic intracra-nial disease study. Neurology. 1995; 45: 1488-93.

4. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, Stern BJ,Hertzberg VS, Frankel MR, et al. Comparison of warfarinand aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. NEngl J Med. 2005; 352: 1305-16.

5. Martí-Fàbregas J, Cocho D, Marti-Vilalta JL, Gich I, Belvis R,Bravo Y, et al. Aspirin or anticoagulants in stenosis of themiddle cerebral artery: a randomized trial. Cerebrovasc Dis.2006; 22: 162-9.

6. www.clinicaltrials.gov.7. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB,

Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin afterstroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355: 549-59.

8. Chimowitz MI. Angioplasty or stenting is not appropriate asfirst-line treatment of intracranial stenosis. Arch Neurol.2001; 58: 1690-2.

9. Komotar RJ, Wilson DA, Mocco J, Jones JE, Connolly ES Jr.,Lavine SD, et al. Natural history of intracranial atheroscle-rosis: a critical review. Neurosurgery. 2006; 58: 595-601.

10. Kasner SE, Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, SternBJ, Hertzberg VS, et al. Predictors of ischemic stroke in theterritory of a symptomatic intracranial arterial stenosis.Circulation. 2006; 113: 555-63.

11. Cruz-Flores S, Diamond AL. Angioplasty for intracranial ar-tery stenosis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD004133.

Bibliografía

ace diez años tuvimos los primeros resultados, robustos, en relación a

la eficacia del tratamiento trombolítico en el ictus isquémico en las tres

primeras horas desde el inicio de los síntomas1. En junio de 1998 la

FDA en Estados Unidos, y en 1999 Canadá, aprobaban el uso del acti-

vador tisular del plasminógeno (rTPA) como el primer tratamiento para

el ictus isquémico agudo. En Europa, la Agencia Europea del Medica-

mento exigió la realización de un estudio fase IV de seguridad que se

inició en diciembre de 2002 y finalmente se dio por concluido el 30 de

abril de 20062. El SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in

Stroke-Monitoring Study) es un estudio observacional que tenía como

objetivo comparar la seguridad (objetivo principal) y eficacia del trata-

H

Trombólisis en la práctica

clínica diaria. ¿Avanzamos?

JOAQUÍN SERENA

Unidad d´Ictus, Servicio de Neurología

Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona

Avancesterapéuticosen el ictus

21

Trombólisis con alteplasa en el tratamiento del ictus isquémico agudo en el “Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): estudio observacional.Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, SITS-MOST investigators et al.Lancet. 2007; 369: 275-82

RESUMENOBJETIVO: el objetivo del Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST) fue evaluar la seguridad y eficacia de alte-plasa intravenosa como tratamiento trombolítico en el ictus isquémico agudo administrada en las tres primeras horas desde el inicio de los sín-tomas. Según la normativa de la Unión Europea, se exige la realización del estudio SITS-MOST para evaluar el perfil de seguridad de alteplasa enla práctica clínica diaria, comparando los resultados con los obtenidos en ensayos clínicos randomizados. MÉTODOS: entre los años 2002 y 2006se incluyeron 6.483 pacientes en 285 centros (el 50% de ellos tenía escasa experiencia previa en trombólisis) pertenecientes a 14 países en esteestudio observacional, prospectivo, controlado y abierto. El objetivo principal fue analizar la incidencia de hemorragia intracerebral sintomáticade tipo 2 (definida como un aumento de 4 o más puntos en la escala NIH) en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento y la mortalidada los tres meses. Se comparó la mortalidad, la proporción de pacientes con hemorragia intracerebral sintomática según la definición de laCochrane y la situación funcional a los tres meses con los resultados correspondientes de los ensayos clínicos randomizados. RESULTADOS: lospacientes incluidos en el estudio SITS-MOST presentaban características basales muy similares a las de los pacientes incluidos en ensayos clí-nicos randomizados. A las 24 horas la proporción de pacientes con hemorragia sintomática intracerebral (según criterios SITS-MOST) fue del 1,7%(107/6444; 95% IC 1,4-2,0); a los siete días dicha proporción fue del 7,3% (468/6438; 6,7-7,9) según la definición de la Cochrane, comparada conel 8,6% (40/465; 6,3-11,6) en ensayos clínicos randomizados. La tasa de mortalidad a los tres meses en el estudio SITS-MOST fue del 11,3%(701/6218; 10,5-12,1) comparada con el 17,3% (83/479; 14,1-21,1) que se registró en los ensayos clínicos randomizados. CONCLUSIONES: estosdatos confirman que alteplasa intravenosa es segura y eficaz en el tratamiento del ictus isquémico agudo en práctica clínica diaria si se aplicaen las tres primeras horas desde el inicio de los síntomas, incluso en centros con escasa experiencia previa en terapia trombolítica. Estos resul-tados deberían propiciar un uso más generalizado de la terapia trombolítica en pacientes candidatos tratados en centros especializados.

miento trombolítico con rTPA administrado

en la práctica clínica diaria respecto a los

resultados obtenidos en ensayos clínicos

aleatorizados y controlados con placebo

(ECASS I y II, NINDS, ATLANTIS)1,3-6. Los re-

sultados del estudio SITS-MOST demuestran

la seguridad del tratamiento con rTPA y

confirman la eficacia del mismo, superior

incluso a los resultados obtenidos en los

ensayos clínicos originales (fig. 1), si el tra-

tamiento del ictus es realizado por neurólo-

gos expertos en patología vascular.

En España participaron de forma acti-

va 42 centros, siempre coordinados por

neurólogos, siendo el país con más centros

activos y el segundo en el número de pa-

cientes incluidos (fig. 2). Del total de 6.483

pacientes incluidos en el estudio, el más ex-

tenso de estas características, 1.305 fueron

tratados en España, según datos publica-

dos en la revista Lancet.

Los resultados en nuestro país son si-

milares al global del estudio SITS-MOST, con-

tundentes por su calidad, cantidad, estrecho

intervalo de confianza y homogeneidad de

resultados por países y centros (fig. 1).

Comparto la opinión del coordinador

del estudio en nuestro país, el profesor Cas-

tillo: “...hemos demostrado que la utilización

de este fármaco dentro de grupos multidis-

ciplinares de ictus coordinados por neurólo-

gos, es excelente y superior a la demostrada

en los ensayos clínicos”. Y en ese sentido,

sería un error generalizar la utilización de

rTPA y los resultados esperados a cualquier

profesional no experto en patología vascu-

lar. Como sería un error creer que el trata-

miento del ictus es el tratamiento con rTPA.

Aunque los resultados son excelentes,

si los comparamos con la evolución “natu-

ral” de la enfermedad, con un 55% de pa-

cientes independientes a los tres meses,

una mortalidad del 11,3% y una incidencia

de hemorragias sintomáticas del 1,7% a las

24 horas de administrar el tratamiento, to-

dos ellos superando en eficacia y seguridad

22

Trombólisis en la práctica clínica diaria...

Fig. 1. Resultados en la población española (*) y en la población SITS-MOST (•) para mejoría significativa precoz (NIHSS de 0 o mejoría en4 o más puntos en las primeras 24 horas), independencia a los tresmeses (rankin modificado 0-2), hemorragia intracraneal (PH2 condeterioro neurológico definido como aumento de la NIHSS en cuatroo más puntos en las primeras 24 horas) y mortalidad.

Fig. 2. Pacientes incluidos en el estudio SITS-MOST, por países, envalor absoluto (gráfico superior) y tras ajustar por millón dehabitantes (gráfico inferior). En España supondría menos de un 1%de los pacientes que sufren un ictus.

los resultados de los ensayos clínicos, el fu-

turo no puede limitarse al rTPA.

El tratamiento trombolítico puede ser

una buen excusa para tratar de forma ade-

cuada y global a los pacientes con ictus por

un neurólogo experto, equipos de ictus y uni-

dades de ictus, proporcionando una atención

global y no limitada al tratamiento con rTPA.

Si analizamos de forma más detallada

la situación del estudio SITS-MOST, vemos

que España es el segundo país en inclusión

de pacientes, pero es el sexto si considera-

mos el número de pacientes tratados en re-

lación con el número de población. En cual-

quier caso, y de forma estimativa, sólo he-

mos sido capaces de tratar con TPA a un 1%

de los pacientes que sufren un ictus isqué-

mico en nuestro país (fig. 2). No parece que

estos resultados sean para sentirse satis-

fechos y no es previsible que se modifiquen

radicalmente pese a la instauración de sis-

temas como el Código Ictus, sistemas de

transporte rápido a través del 112/061 o in-

virtiendo en campañas educativas que me-

joren el conocimiento de la población sobre

el ictus y su posibilidad de ser tratado con

fármacos trombolíticos.

El estudio SITS-MOST ha supuesto algu-

nas ventajas adicionales como implicar de

forma activa a un número importante de

centros, 285 en Europa (42 en España), y

cuestionar una actitud negativa del trata-

miento trombolítico del ictus basada en su

“riesgo de hemorragia” y en los resultados

dudosos de los estudios europeos (ECASS y

ECASS-2)3,4. Al contrario, el SITS-MOST ha

favorecido la implicación de nuevos centros

en el tratamiento trombolítico y en el mane-

jo general del ictus. Así, la proporción de cen-

tros sin experiencia incorporados al registro

SITS-MOST fue creciendo durante su desa-

rrollo, siendo del 20,4% en 2003 y represen-

tando el 7,9% de los pacientes tratados, has-

ta suponer el 50% del total de centros activos

en 2006 y el 23,2% de todos los pacientes del

estudio. Lo que es más importante, el resul-

tado obtenido en el SITS-MOST, tanto en su

objetivo principal (hemorragia parenquimato-

sa con deterioro neurológico) como en sus

objetivos secundarios (independencia a los

tres meses), fue similar en los centros con

experiencia y en los centros nuevos.

En España, la incorporación de nuevos

hospitales, y por tanto la capacidad de ofre-

cer tratamiento trombolítico a los pacientes

con ictus, ha sido espectacular a partir de

2003 (fig. 3), fecha de inicio del SITS-MOST.

Se observa un incremento igualmente nota-

ble en la proporción de pacientes trata-

dos/año por dichos centros y una disminu-

ción notable de los tiempos puerta-aguja y

puerta-neuroimagen, con unas tasas de

mortalidad muy bajas, aunque sí más eleva-

das que en los centros con menor experien-

cia. No obstante, existe un aspecto en los

centros españoles que debe matizarse: tan-

to la mortalidad como el deterioro neuroló-

gico, fundamentalmente asociado a meca-

nismos neurotóxicos y/o hemodinámicos

(mal control de glicemia, cifras tensionales,

etc.), se multiplicaba por 3-4 en los centros

con menor experiencia y número de pacien-

tes tratados. Estos resultados realzan la

existencia de una curva de aprendizaje en el

tratamiento trombolítico que debe aceptar-

se sólo si la intención es establecer el trata-

miento como una práctica clínica habitual.

23

Avances terapéuticos en el ictus

Fig. 3. Reclutamiento en España, según datos publicados en la webde The Lancet. Sobre un total de 1.305 pacientes y 42 centrosactivos, el 55% incluyeron al menos 20 pacientes, mientras que untercio incluyeron diez o menos pacientes.

Otro aspecto discutible del estudio SITS-

MOST es la realización de un análisis de efi-

cacia, incluyendo sólo a los pacientes trata-

dos según los criterios de inclusión/exclusión

definidos “por protocolo”, algo que probable-

mente no refleja la realidad clínica diaria

(“por intención de tratar”). En el análisis del

estudio SITS-MOST se excluyeron pacientes

en los que actualmente se está planteando la

aplicación de rTPA por neurólogos expertos:

edad superior a 80 años, ictus muy graves de

poco tiempo de evolución (NIHSS > 25) y

ventana superior a tres horas si se utilizan

técnicas de neuroimagen que permitan eva-

luar la existencia de tejido en penumbra is-

quémica (estudios de difusión/perfusión me-

diante resonancia o TC multimodal). Una vez

más, estas iniciativas requerirían registros o

ensayos de fase IV liderados por equipos de

ictus y el desarrollo de líneas de investiga-

ción ya en curso, como la administración

combinada de terapias recanalizadoras (in-

travenosa-intraarterial), la asociación de

trombolíticos y antiagregantes (abciximab),

la sonotrombólisis, el tratamiento endovas-

cular de rescate, o ensayos en neuroprotec-

ción y plasticidad neuronal, etc. Los resulta-

dos del estudio SITS-MOST son excepciona-

les: confirman la relevancia del tratamiento

emergente en el ictus, aunque también la

necesidad de mejorarlo en algunos aspectos.

El tratamiento trombolítico es una herra-

mienta eficaz y con un margen de seguridad

muy aceptable, pero es sólo una pieza en el

tratamiento del ictus. Este tratamiento debe

ser liderado por neurólogos expertos e inte-

grados en un equipo de ictus, contar con el

apoyo de una Unidad de ictus y plantearlo de

una forma integral que incluya el seguimien-

to adecuado de los pacientes.

24

Trombólisis en la práctica clínica diaria...

1. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Strokert-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581-87.

2. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M,Werner Hacke et al. for the SITS-MOST investigators.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke inthe Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Moni-toring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet.2007; 369: 275-82.

3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thromboly-sis with recombinant tissue plasminogen activator foracute hemispheric stroke. The European CooperativeAcute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-25.

4. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with

intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investi-gators. Lancet 1998; 352:1245-51.

5. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, MaddenKP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen acti-vator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours aftersymptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized con-trolled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninter-ventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282:2019-26.

6. Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S. The rtPA(alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g):results of a doubleblind, placebo-controlled, multicenterstudy. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke studyinvestigators. Stroke 2000; 31: 811-16.

Bibliografía

l gran desarrollo tecnológico de las últimas dos décadas tanto en TC con

la incorporación de los equipos multidetectores, como en RM con el di-

seño de nuevas secuencias de difusión, perfusión y angiografía así co-

mo los avances en la terapia trombolítica intravenosa y/o endovascular

y el mejor conocimiento de la fisiopatología del infarto cerebral están

permitiendo avanzar en el tratamiento precoz del mismo1,2.

El tratamiento precoz del infarto cerebral agudo con trombolíticos

tiene como objetivo restaurar el flujo sanguíneo en el tejido cerebral hi-

poperfundido y evitar el daño cerebral y neurológico permanente en es-

tos pacientes.

Hasta ahora la TC se ha considerado la técnica de elección para la

detección de la hemorragia cerebral y la selección de los pacientes can-

didatos a trombólisis con un nivel de evidencia 1, obtenido en controles

randomizados. La principal limitación de la TC es su escasa sensibilidad

E

Trombólisis guiada mediante

resonancia magnética multimodal

LAURA OLEAGAJefe de SecciónServicio de RadiodiagnósticoHospital de Basurto. Bilbao

Avancesterapéuticosen el ictus

25

Los perfiles de resonancia magnética nuclear permiten predecir la respuesta clínica a una reperfusión temprana:evaluación de la difusión y la perfusión de resonancia para alcanzar una mayor comprensiónAlbers GW, Thijs VN, Wechsler L, Kemp S, Schlaug G, Skalabrin E, et al.Ann Neurol. 2006; 60(5): 508-17

RESUMENOBJETIVO: determinar si los perfiles de RM base especificados previamente permiten identificar a los pacientes con ictus que presentan unafuerte respuesta clínica tras una reperfusión temprana si reciben tratamiento entre tres y seis horas después del inicio de los síntomas.MÉTODOS: hemos realizado un estudio prospectivo y multicéntrico de 74 pacientes con ictus consecutivos ingresados en clínicas universitariasde Norteamérica y Europa especializadas en esta enfermedad. Se realizó un examen de RM inmediatamente antes y otro entre tres y seis horasdespués del tratamiento con activador tisular del plasminógeno intravenoso entre tres y seis horas después del inicio de los síntomas. Se utili-zaron perfiles básicos de RM para clasificar a los pacientes en grupos y se compararon las respuestas clínicas en función de si se efectuó o nouna reperfusión temprana. RESULTADOS: la reperfusión temprana estaba asociada con probabilidades significativamente mayores de lograr unarespuesta clínica favorable en pacientes con un desequilibrio entre perfusión y difusión (coeficiente de probabilidad, 5,4; p = 0,039) y una res-puesta más favorable en pacientes con el target mismatch profile (coeficiente de probabilidad, 8,7; p = 0,011). Los pacientes con un perfil nomismatch no parecían mejorar con la reperfusión temprana. La reperfusión temprana estaba asociada con una hemorragia intracraneal mortalen pacientes con un malignant profile. CONCLUSIONES: en el caso de pacientes de ictus tratados entre tres y seis horas después del inicio, losdescubrimientos básicos de RM pueden ayudar a identificar subgrupos con muchas probabilidades de mejorar con las terapias de reperfusióny pueden ayudar a identificar los grupos que tienen pocas posibilidades de mejorar y muchas de resultar perjudicados.

para la visualización del infarto cerebral en fa-

se aguda. Actualmente, los equipos de TC con

multidetectores permiten obtener imágenes

angiográficas para localizar el lugar de obs-

trucción vascular y los estudios de perfusión

cerebral tras la infusión en embolada de con-

traste iodado intravenoso pueden cuantificar

el volumen sanguíneo cerebral (CBV), el flujo

cerebral (CBF), el tiempo de tránsito medio

del contraste (MTT) y el tiempo de llegada del

contraste al lecho capilar (TTP) y la función

residual (Tmax), que van a determinar si exis-

ten áreas de tejido cerebral en las que existe

una oligohemia y son susceptibles de mejorar

con una adecuada terapia trombolítica.

El mayor reto al que nos enfrentamos

es la coordinación de un equipo multidisci-

plinar que pueda evaluar y tratar a este gru-

po de pacientes en un intervalo de tiempo

limitado, que varía entre tres y seis horas

desde el comienzo de los síntomas. En ese

periodo de tiempo es imprescindible dispo-

ner de todos los datos clínicos y de imagen

para poder tomar una decisión terapéutica

individualizada en cada paciente.

En este sentido, la principal limitación

de la RM es el tiempo de adquisición de los

estudios. Otra de las limitaciones es la situa-

ción clínica del paciente, que impide, en oca-

siones, en pacientes inestables, obtener

imágenes de RM adecuadas, y si el paciente

está monitorizado hay que asegurarse de

que todos los equipos e instrumentos em-

pleados puedan introducirse dentro del

campo magnético. Finalmente, la menor dis-

ponibilidad de equipos de RM en los centros

constituye otra limitación para su empleo en

la evaluación de este grupo de pacientes.

RM neuroimagen avanzada

Tras la incorporación de nuevas se-

cuencias (difusión, perfusión, angio-RM) y

nuevas técnicas de adquisición de imagen

que permiten disminuir el tiempo de obten-

ción de las imágenes, la RM se ha converti-

do en una herramienta de gran utilidad para

demostrar el posible daño cerebral en pa-

cientes con infarto cerebral agudo1,2,3,4.

Los protocolos de RM han evoluciona-

do de forma significativa y actualmente la

duración de los estudios para determinar si

un paciente es candidato a trombólisis varía

entre 15 y 20 minutos; por tanto, el tiempo

ya no constituye una limitación.

Mediante la utilización de estos nuevos

protocolos de imagen podemos realizar una

mejor selección de los pacientes suscepti-

bles de mejorar con la terapia trombolítica,

excluyendo aquéllos en los que los estudios

de RM demuestran que el riesgo de compli-

caciones es muy alto o el daño cerebral pro-

vocado por el infarto es ya irreversible.

Protocolo RM

El protocolo debe incluir una secuencia

de difusión que nos da información de la lo-

calización y extensión del infarto, valora las

áreas en las que existe una restricción de la

difusión, que corresponden a las áreas de

infarto donde se ha producido un edema cito-

tóxico y el daño cerebral se considera irrever-

sible. El mapa ADC que cuantifica el grado de

restricción se calcula automáticamente.

También se debe incluir una secuencia

EG para valorar la presencia de sangre in-

traparenquimatosa o trombosis en el inte-

rior de un vaso.

Se puede realizar una secuencia FLAIR

rápida que nos ofrece información anatómi-

ca adicional.

A continuación, una secuencia de per-

fusión utilizando gadolinio en embolada a

una dosis de 0,1 mmol/kg con la que vamos

a calcular los mapas de perfusión CBV, CBF,

MTT, TTP, Tmax.

26

Trombolisis guiadamediante RM...

Finalmente, se puede llevar a cabo una

secuencia angiográfica 3DTOF para valorar

la permeabilidad de las arterias del polígo-

no de Willis.

La información obtenida mediante la

aplicación de este protocolo es crucial para

la toma de decisiones terapéuticas1,2. Hay

que identificar el área central del infarto, en

la que el tejido cerebral es ya irrecuperable,

y el área de hipoperfusión o penumbra que

rodea esa zona central, que corresponde a

tejido cerebral en el que todavía el daño ce-

rebral no es definitivo, y mejorar el aporte

sanguíneo con una adecuada terapia trom-

bolítica se puede evitar la progresión y ex-

tensión del infarto.

Criterios de imagenRM para la selección de pacientes candidatosa trombólisis

El criterio que se emplea en los estu-

dios de RM para decidir si el paciente es

candidato a terapia trombolítica, una vez

descartada la presencia de hemorragia, es

la demostración de una desproporción en-

tre el área de tejido cerebral en la que exis-

te una restricción del coeficiente de difu-

sión (ADC disminuido) y el área de tejido

hipoperfundido determinada por el estudio

de perfusión; es lo que se conoce como

“mismatch”. El área de tejido cerebral hipo-

perfundido, en la que no existe todavía ede-

ma citotóxico (ADC normal), es el área de

penumbra o tejido con riesgo de progresar

a infarto que se considera susceptible de

mejorar con el tratamiento.

No existen trabajos en los que haya

una evidencia clara de que la utilización de

este criterio de imagen de desproporción

entre la imagen de difusión y perfusión per-

mita una adecuada selección de los pacien-

tes que se van a tratar, pues a pesar de se-

guir ese criterio de imagen se ha visto que la

respuesta al tratamiento es variable1,2,3,4.

En el estudio DEFUSE se realiza un aná-

lisis prospectivo en un grupo de pacientes

con infarto cerebral agudo, tratados con

terapia trombolítica intravenosa entre tres y

seis horas después del comienzo de la sin-

tomatología5. Se analizan los datos de los

estudios de RM, que se realizaron siguiendo

el protocolo establecido para los infartos

agudos, en el que incluían imágenes en difu-

sión, perfusión y angiografía y los comparan

con la evolución clínica de los pacientes. Los

resultados obtenidos confirman que los

pacientes en los que existe una despropor-

ción entre el área de afectación por imagen

en difusión, con la imagen en perfusión, tie-

nen una respuesta clínica favorable al trata-

miento con trombolíticos. Dentro de este

grupo se vio que existían dos categorías,

una que es la que denominan “target mis-

match profile”, que son pacientes en los que

el resultado del tratamiento es positivo y en

los que existe una gran desproporción entre

la imagen en difusión y en perfusión, el volu-

men de tejido cerebral afectado en difusión

es moderado, superior a 10 ml pero inferior

a 100 ml, y otra categoría que denominan

“malignant profile”, en la que, aunque existe

una desproporción, ésta no es excesiva y el

volumen de tejido afectado en el estudio de

difusión es superior a 100 ml; estos son los

pacientes que tienen gran riesgo de sangra-

do tras el tratamiento y, por tanto, no se

considerarían candidatos5.

Según las conclusiones de este trabajo,

mediante la RM se van a poder diferenciar

varias categorías de pacientes que hasta

ahora se incluían en un mismo grupo y esto

va a permitir una mejor selección de pacien-

tes candidatos al tratamiento, evitando com-

plicaciones, en muchos casos fatales, deri-

vadas de la terapia trombolítica5.

Estas conclusiones son de gran inte-

res para todos los profesionales implicados

27

Avances terapéuticos en el ictus

28

Trombolisis guiadamediante RM...

en el estudio de la isquemia cerebral y pue-

den tener gran repercusión en un futuro

para el ensayo de nuevos tratamientos,

siendo la RM una excelente modalidad para

su monitorización. También una mejor se-

lección de los pacientes podría permitir

ampliar el límite o la ventana de tiempo es-

tablecido actualmente, con lo que aumen-

tarían los pacientes que podrían beneficiar-

se de la terapia trombolítica.

1. Liebeskind DS, Kidwell CS Advanced MR Imaging of acute stro-ke: the University of California at Los Angeles endovascular the-rapy experience. Neuroimag Clin N Am. 2005; 15: 455-66.

2. Vo KD, Lin W, Lee J. Evidence-based neuroimaging in acuteischemic stroke. Neuroimag Clin N Am 2003; 13: 167-83.

3. Shih LC, Saver JL, Alger JR, Starkman S, Leary MC, Viñuela Fet al. Perfusion-Weighted Magnetic Resonance Imagingthresholds identifying core irreversibly infarcted tissue.

Stroke. 2003; 34: 1425-30.4. Srinivasan A, Gotal M, Al Azri F. Lum C. State of the art ima-

ging of acute stroke. Radiographics 2006; 26: 75-93.5. Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, Kemp S, Schlaug G, Skala-

brin E. et al. Magnetic Resonance Imaging profiles predictclinical response to early reperfusion: The diffusion andperfusion evaluation for stroke evolution (DEFUSE) study.Ann Neurol. 2006; 5: 508-17.

Bibliografía

Definición de resistencia a la aspirinaunque la aspirina es el fármaco más utilizado en la prevención secundaria

del ictus isquémico, el tratamiento tan sólo es capaz de reducir en un 13%

el riesgo de nuevos eventos vasculares1. Por lo tanto, es esperable que

ocurran de 30 a 60 eventos vasculares por cada 1.000 pacientes tratados

en un año2. Además, las plaquetas no responden a las pruebas agregomé-

tricas como sería deseable en un importante número de pacientes trata-

dos con aspirina. Este fracaso de la aspirina para alterar las pruebas de

función plaquetar puede darse entre el 5,5% y el 61% de los pacientes3.

El término “resistencia a la aspirina” se utiliza para describir la inca-

pacidad de la aspirina para proteger de complicaciones trombóticas,

prolongar el tiempo de sangría, inhibir la síntesis de tromboxano o pro-

ducir un efecto anticipado en una o más pruebas de función plaquetar

in vitro4. El uso de este término se ha desaconsejado para definir a aque-

A

Síndrome de resistencia clínica a la aspirina:

¿mal cumplimiento con el fármaco o

predisposición genética?

ÁLVARO CERVERA

Unidad Funcional de PatologíaCerebrovascular

Instituto de Neurociencias

Hospital Clínic. Barcelona

Puesta al día

29

RESUMENA pesar de realizar un óptimo tratamiento antiagregante con aspirina muchos pacientes con ictus presentan recurrencias isquémicas. Este fra-caso terapéutico no es adecuadamente predecible con las técnicas de laboratorio diagnósticas de la resistencia a la aspirina. No son conocidaslas causas de este fracaso terapéutico, pero se ha postulado que los polimorfismos genéticos podrían tener un papel relevante. Hemos descri-to recientemente que el genotipo BC del polimorfismo VNTR de la glucoproteína plaquetar Ibα se asocia con la aparición de nuevos eventosisquémicos en pacientes que, tras un ictus, reciben un tratamiento antiagregante óptimo con aspirina.

Palabras clave: aspirina, resistencia, fracaso terapéutico, polimorfismos genéticos, glucoproteínas plaquetares.

llos pacientes que presenten eventos isqué-

micos recurrentes. En este caso se prefiere

hablar de fracaso terapéutico de la aspirina,

ya que no se debería a una resistencia al fár-

maco, sino a la naturaleza multifactorial de

la aterotrombosis. Según algunos autores, el

término “resistencia a la aspirina” sería un

fenómeno de laboratorio cuya trascenden-

cia clínica está todavía por ver.

La agregometría es la prueba de refe-

rencia para evaluar la función plaquetaria,

pero presenta importantes limitaciones para

medir los efectos antiagregantes de la aspi-

rina y los resultados son variables en fun-

ción del laboratorio y de las distintas técni-

cas empleadas. Existen nuevas pruebas que

podrían superar estas limitaciones, pero no

han sido estandarizadas y los resultados no

se correlacionan bien entre las diferentes

pruebas utilizadas5. Así, el diagnóstico de la

resistencia de laboratorio a la aspirina es

muy dependiente de la prueba utilizada3.

Por lo tanto, también podríamos hablar de la

naturaleza multifactorial de la resistencia de

laboratorio a la aspirina.

Tampoco queda del todo claro si la

detección de la resistencia de laboratorio a

la aspirina puede predecir la aparición de

futuros eventos clínicos, aunque se ha afir-

mado que la cuantificación de la respuesta a

la aspirina mediante la prueba del PFA-100

podría ser de utilidad en la predicción de

una recurrencia clínica en pacientes con en-

fermedades cerebrovasculares6. En otro es-

tudio, tras un seguimiento de dos años, los

pacientes que no respondían a la aspirina en

pruebas de laboratorio tenían un incremen-

to del riesgo diez veces superior de presen-

tar nuevos eventos vasculares respecto a

los pacientes sensibles a la aspirina7.

Dadas la gran variabilidad de las prue-

bas plaquetares y la incógnita sobre su ver-

dadera capacidad predictiva de eventos clí-

nicos, el grupo de trabajo sobre la resisten-

cia a la aspirina no recomienda la evaluación

de la función plaquetar en los pacientes tra-

tados con aspirina para determinar la po-

sible resistencia a sus efectos8.

Mecanismos responsables de la resistencia a la aspirina

Se han descrito varios mecanismos

responsables de la aparición de recurren-

cias isquémicas en el paciente tratado con

aspirina, entre ellos el incumplimiento con la

medicación, una inadecuada biodisponibili-

dad de la aspirina, la activación plaquetar

por vías alternativas independientes de la

aspirina, el tabaquismo, el aumento del re-

cambio plaquetar o factores genéticos, en-

tre otros3. En concordancia con estos me-

canismos, se han sugerido varias estrategias

prácticas en el caso de detectarse una resis-

tencia a la aspirina en el laboratorio, tales

como recoge la tabla I3. No obstante, debe

resaltarse que todas estas recomendacio-

nes son empíricas. Por el contrario, una revi-

sión sistemática de los estudios clínicos ale-

atorizados no ha demostrado diferencias

significativas en la eficacia de distintas dosis

de aspirina entre 75 mg y 1.300 mg, aunque

sí un incremento del riesgo de efectos ad-

versos con las dosis más altas.

30

SÍNDROME DE RESISTENCIA CLÍNICA...

Tabla I Recomendaciones prácticas si se detecta enel laboratorio una resistencia a la aspirina3

• Enfatizar al paciente la importancia de una buena adherenciaal tratamiento.

• Evitar el uso de fármacos que interfieran con la aspirina (porejemplo ibuprofeno).

• Dejar de fumar.

• Aumentar la frecuencia de dosis de aspirina.

• Reemplazar la aspirina por otro fármaco antiagregante.

• Añadir un segundo antiagregante que afecte una vía de activa-ción plaquetar diferente a la de la aspirina.

Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B, Dichgans J, Topka H. Aspirin non-responderstatus in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003; 250: 63-6.

Se especula que hasta un 40% de los

pacientes con enfermedad cardiovascular no

cumplen el tratamiento con aspirina3,10, aun-

que en otros estudios esta cifra es tan sólo

un 2%11. Diversos estudios han mostrado

que la resistencia a la aspirina es rara o

inexistente si los pacientes cumplen apropia-

damente con el fármaco prescrito11,12. Otras

causas de la resistencia a la aspirina podrían

ser diferencias en la absorción del fármaco o

la interacción con otros fármacos antiinfla-

matorios no esteroideos (AINE), sobre todo el

ibuprofeno. También pueden existir otras

fuentes de producción de tromboxano A2, un

metabolismo alterado del tromboxano u

otras vías de activación plaquetar. Además,

se ha descrito una pérdida de la capacidad

antiagregante de la aspirina tras un trata-

miento prolongado13. Algún estudio ha indi-

cado que la falta de respuesta a la aspirina

no es un factor predictor independiente de

eventos cardiovasculares cuando se ajusta la

falta de adherencia al tratamiento14.

Otros factores que se han asociado al

fracaso de la aspirina en la prevención de

recurrencias cerebrovasculares son una

edad superior a 65 años, los antecedentes

de cardiopatía isquémica, la hipercolestero-

lemia y la fibrilación auricular15. No obstante,

estas asociaciones no deben ser interpreta-

das como indicativas de que el tratamiento

con aspirina está desaconsejado en pacien-

tes con dichas características, sino que pu-

dieran reflejar a aquellos grupos de pobla-

ción con un mayor potencial trombogénico.

Papel de los polimorfismos genéticosen el síndrome deresistencia a la aspirina

Estudios epidemiológicos sugieren que

un tercio de la variación en la respuesta de

laboratorio a los fármacos antiplaquetarios

está determinada genéticamente16. No obs-

tante, una revisión reciente de los aspectos

genéticos del síndrome de resistencia a la

aspirina concluye sobre la falta de evidencia

sólida de la participación de los genes en la

heterogeneidad de la respuesta plaquetaria a

los fármacos antiagregantes17. Los genes

candidatos que han recibido más atención

son los de la ciclooxigenasa (COX) 1 y 218 y se

han descrito respuestas aumentadas19 y dis-

minuidas20 asociadas a un mismo haplotipo.

Los polimorfismos genéticos que afec-

tan a las glucoproteínas (GP) de la membra-

na plaquetar han recibido una atención es-

pecial en este síndrome. Los polimorfismos

de las GP plaquetarias no confieren un ries-

go aumentado de cardiopatía isquémica en

la población, como se ha demostrado en un

metaanálisis reciente21, aunque no se anali-

zaron todos los polimorfismos con repercu-

sión funcional. Se han descrito numerosos

polimorfismos de la GP IIb/IIIa. En el polimor-

fismo PlA, la variante PlA2 es un factor de

riesgo de síndromes coronarios agudos y

puede contribuir a la resistencia a la aspiri-

na22, aunque no todos los estudios son con-

cordantes17. Por otro lado, un polimorfismo

de la GP Ia/IIa en la posición 807 produce una

alteración en la densidad de receptores pla-

quetares para el colágeno23, lo que podría

representar un factor de riesgo potencial

que contribuya a la resistencia a la aspirina.

Pero, otra vez, su papel en la resistencia a la

aspirina no ha sido demostrado17.

En un trabajo reciente, nuestro grupo ha

descrito que el genotipo BC del polimorfismo

VNTR (variable number tandem repeats) de la

GPIbα es significativamente más frecuente en

los pacientes con recurrencias isquémicas, a

pesar de un adherencia satisfactoria al trata-

miento con aspirina24. Este polimorfismo po-

dría estar implicado en una mayor agregación

plaquetar inducida por fuerzas de cizalladura,

mediadas por la interacción entre la GPIbα y

el factor de von Willebrand, y que no son inhi-

31

Puesta al día

bidas por la aspirina25. Estos hallazgos deben

ser confirmados en estudios de cohortes con

un número elevado de pacientes tratados

con aspirina en los que se priorice la apari-

ción de recurrencias clínicas sobre los hallaz-

gos agregométricos o funcionales.

En resumen, las causas de la recurren-

cia aterotrombótica y de la persistente agre-

gación plaquetar en el paciente tratado con

aspirina son múltiples. Para avanzar el cono-

cimiento en este campo será necesario es-

tudiar series amplias de pacientes en las

que los hallazgos de laboratorio sean corre-

lacionados con la respuesta clínica, adhe-

rencia al tratamiento y rasgos genéticos. Un

objetivo prioritario será confirmar la aparen-

te contribución de algunos polimorfismos de

las GP de la membrana plaquetar. En caso

afirmativo estaríamos sentado las bases de

una aproximación farmacogenómica a la

prevención secundaria de eventos vascula-

res en el paciente con ictus.

32

SÍNDROME DE RESISTENCIA CLÍNICA...

1. Tijssen JG. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid,with and without dipyridamole: a review of clinical trialresults. Neurology. 1998; 51(Suppl 3): S15-6.

2. Patrono C, Rocca B. Drug insight: aspirin resistance--fact orfashion? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 42-50.

3. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet. 2006;367: 606-17.

4. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms andclinical read-outs. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1710-3.

5. Harrison P, Segal H, Blasbery K, Furtado C, Silver L, RothwellPM. Screening for aspirin responsiveness after transient is-chemic attack and stroke: comparison of 2 point-of-careplatelet function tests with optical aggregometry. Stroke.2005; 36: 1001-5.

6. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B, Dichgans J, Topka H.Aspirin non-responder status in patients with recurrentcerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003; 250: 63-6.

7. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-yearfollow-up of aspirin responder and aspirin non responder.A pilot-study including 180 post-stroke patients. ThrombRes. 1993; 71: 397-403.

8. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, Kottke-Marchant K, Kunicki TJ, et al; Platelet Physiology Subco-mmittee of the Scientific and Standardization Committeeof the International Society on Thrombosis and Haemos-tasis; Working Group on Aspirin Resistance. Aspirin resis-tance: position paper of the Working Group on Aspirin Re-sistance. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1309-11.

9. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for pre-vention of death, myocardial infarction, and stroke in highrisk patients. BMJ. 2002; 324: 71-86.

10. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, Reeves MJ, BarberK, DeFranco A. Compliance as a critical consideration inpatients who appear to be resistant to aspirin after healingof myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005; 95: 973-5.

11. Frelinger AL 3rd, Furman MI, Linden MD, Li Y, Fox ML, Bar-nard MR, et al. Residual arachidonic acid-induced plateletactivation via an adenosine diphosphate-dependent butcyclooxygenase-1- and cyclooxygenase-2-independentpathway: a 700-patient study of aspirin resistance. Circula-tion. 2006; 113: 2888-96.

12. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Overestimation of platelet as-pirin resistance detection by thrombelastograph platelet ma-pping and validation by conventional aggregometry using ara-

chidonic acid stimulation. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1705-9.13. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Torto-

rice KL, et al. Development of aspirin resistance in personswith previous ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 2331-6.

14. Cotter G, Shemesh E, Zehavi M, Dinur I, Rudnick A, Milo O,et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistanceto taking aspirin? Am Heart J. 2004; 147: 293-300.

15. Chamorro A, Blanc R, Ascaso A, Saiz A, Vila N. Factores aso-ciados al fracaso de la aspirina en la prevención secunda-ria del accidente cerebrovascular isquémico. Med Clin.1997; 109: 569-72.

16. O'Donnell CJ, Larson MG, Feng D, Sutherland PA, Lindpaint-ner K, Myers RH, et al; Framingham Heart Study. Geneticand environmental contributions to platelet aggregation:the Framingham heart study. Circulation. 2001; 103: 3051-6.

17. Goodman T, Sharma P, Ferro A. The genetics of aspirin resis-tance. Int J Clin Pract. 2007; 61: 826-34.

18. Cambria-Kiely JA, Gandhi PJ. Aspirin resistance and geneticpolymorphisms. J Thromb Thrombolysis. 2002; 14: 51-8.

19. Halushka MK, Walker LP, Halushka PV. Genetic variation incyclooxygenase 1: effects on response to aspirin. ClinPharmacol Ther. 2003; 73: 122-30.

20. Maree AO, Curtin RJ, Chubb A, Dolan C, Cox D, O'Brien J, etal. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet respon-se to aspirin. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2340-5.

21. Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R, etal. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronarydisease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 con-trols. Lancet. 2006; 367: 651-8.

22. Szczeklik A, Sanak M, Undas A. Platelet glycoprotein IIIapl(a) polymorphism and effects of aspirin on thrombingeneration. Circulation. 2001; 103: E33-4.

23. Kunicki TJ, Kritzik M, Annis DS, Nugent DJ. Hereditary varia-tion in platelet integrin alpha 2 beta 1 density is associatedwith two silent polymorphisms in the alpha 2 gene codingsequence. Blood. 1997; 89: 1939-43.

24. Cervera A, Tassies D, Obach V, Amaro S, Reverter JC, Cha-morro A. The BC genotype of the VNTR polymorphism ofthe platelet glycoprotein Ibα is overrepresented in patientswith recurrent stroke regardless of aspirin therapy. Cere-brovasc Dis. 2007 (en prensa).

25. Nakamura T, Uchiyama S, Yamazaki M, Iwata M. Effects ofdipyridamole and aspirin on shear-induced platelet aggre-gation in whole blood and platelet-rich plasma. Cerebro-vasc Dis. 2002; 14: 234-8.

Bibliografía

a idea de que el cerebro es un órgano inmunoprivilegiado surgió a partir

de experimentos en los que se observó que células tumorales implanta-

das en el cerebro sobrevivían largo tiempo sin provocar una respuesta in-

mune. La ausencia de vasos linfáticos clásicos y la presencia de una ba-

rrera hematoencefálica también apoyaron esta idea1. Sin embargo, cada

vez hay más evidencias de que el sistema nervioso central (SNC) y el sis-

tema inmune no son independientes, sino que se controlan mutuamente.

La estrecha interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmune

La vía hipotálamo-hipofisaria-suprarrenal (a través de hormonas

como el cortisol y las catecolaminas), la vía simpática y la vía parasim-

pática ejercen un control predominantemente inhibidor sobre la inmu-

nidad. De hecho, todos los tejidos linfoides y la mayoría de las células

L

La inmunodepresión en el ictus.

Un síndrome importante poco conocido

XABIER URRA

Unidad Funcional de PatologíaCerebrovascular

Instituto de Neurociencias

Hospital Clínic. Barcelona

Puesta al día

33

Infecciones secundarias al ictus isquémico agudo: manifestación de una inmunodepresión inducida por el cerebroChamorro A, Urra X, Planas AMStroke. 2007; 38(3): 1097-103.

RESUMENOBJETIVO: se ha descrito un síndrome de inmunodepresión que favorece las infecciones tras la isquemia focal experimental, pero no está claro si se pro-duce un síndrome parecido en ictus humanos. RESUMEN DEL ANÁLISIS: muchos pacientes desarrollan infecciones poco tiempo después de padecer unictus agudo, aunque se haya practicado un tratamiento óptimo. La mortalidad es más elevada en estos pacientes y la gravedad del ictus es lo que deter-mina el riesgo de infección. No obstante, aún se discute si las infecciones provocan un empeoramiento neurológico o si constituyen un marcador deenfermedad grave. El cerebro y el sistema inmunológico están conectados funcionalmente por medio de vías neurológicas y humorales, habiéndosedemostrado la relación entre la disminución de la función del sistema inmunológico y una incidencia mayor de infecciones en varias enfermedades neu-rológicas agudas. En la isquemia cerebral experimental las infecciones están asociadas a la activación del sistema nervioso autónomo y las vías neuro-endocrinas, que incrementan las señales antiinflamatorias. Recientemente se ha observado una fuerte respuesta antiinflamatoria mediada por la citoci-na IL-10 en los pacientes que habían padecido ictus y que desarrollaron infección, si bien no pudo demostrarse una relación independiente entre la infec-ción y la progresión de los síntomas. CONCLUSIONES: la aparición de infecciones en pacientes con ictus agudos se debe en parte a mecanismos inmu-nológicos desencadenados por lesiones cerebrales graves. Una respuesta antiinflamatoria excesiva es un factor clave que facilita el desarrollo de la infec-ción y es probable que la respuesta inmunológica constituya un mecanismo de adaptación a la isquemia cerebral. No obstante, no está claro si la infec-ción contribuye de forma independiente a los resultados negativos en el ictus humano. En general, si consiguiéramos entender mejor la relación exis-tente entre el cerebro y el sistema inmunológico podríamos desarrollar terapias más efectivas para los pacientes con ictus agudos.

inmunes poseen receptores adrenérgicos y

colinérgicos. Las células inmunes reciben

también las influencias de las citocinas pro-

ducidas en el SNC.

En animales de experimentación, gran

parte del fluido extracelular del cerebro dre-

na a través de los espacios perivasculares

hacia la cadena de ganglios linfáticos cervi-

cales y por esta vía antígenos cerebrales

pueden ponerse en contacto con células in-

munes. Sin embargo, la respuesta inmune

que se produce es peculiar, de tipo Th2, con

abundante producción de anticuerpos de

los isotipos que no fijan el complemento y

citocinas como IL-4 e IL-10. Se evita en cam-

bio la respuesta celular de tipo Th1 con pre-

dominio de citocinas proinflamatorias de

tipo IFN-γ e IL-2 y particularmente la reac-

ción de hipersensibilidad retardada, fácil-

mente inducible en la piel, que resultaría ex-

tremadamente dañina a nivel cerebral1.

El ictus, una señal de peligro que desencadena una respuesta inmune

El sistema inmune defiende no sólo de

lo ajeno (bacterias, virus), sino también de

forma general del peligro2. El ictus supone

una agresión que desencadena una reac-

ción inmune y que además altera la relación

entre sistema nervioso y sistema inmune. Se

produce daño tisular con rotura de la barre-

ra hematoencefálica y liberación de abun-

dantes moléculas inmunomoduladoras, en-

tre ellas citocinas, quimiocinas y moléculas

de adhesión que favorecen la infiltración

leucocitaria. Las propias células del SNC (mi-

croglía y astrocitos) pueden iniciar esta res-

puesta3. Además, se pone en marcha la cas-

cada de la coagulación que tiene la capa-

cidad de activar la inmunidad innata4.

Consecuencias de las alteracionesinmunológicas provocadas por el ictus

Lesión tisular cerebral

Se conoce con cierto detalle cómo la

activación de la inmunidad celular media el

daño tisular producido por la isquemia ce-

rebral. Así, niveles elevados de diversas mo-

léculas proinflamatorias, que favorecen esta

respuesta de la inmunidad celular, se aso-

cian a un mal pronóstico tras el ictus y dife-

rentes tratamientos antiinflamatorios son

eficaces en modelos experimentales de is-

quemia cerebral.

Inmunodepresión periférica

Las consecuencias del ictus sobre la

inmunidad sistémica se han estudiado me-

nos. Existen varios mecanismos por los que,

tras el ictus, se puede producir una inmuno-

depresión:

• Tanto las células inmunomoduladoras

del cerebro como los ganglios linfáti-

cos cervicales están programados para

favorecer respuestas humorales Th2.

• El estrés desencadenado por el ictus

puede incrementar los niveles de cor-

tisol y de catecolaminas que global-

mente inhiben la inmunidad.

• La propia activación de la inmunidad

por el ictus a través de receptores

toll-like puede provocar por medio de

intermediarios inflamatorios una reac-

ción compensadora en células del

SNC como la microglía, de forma se-

mejante a lo que ocurre en monocitos

circulantes, en los que una estimula-

ción intensa con lipopolisacárido (LPS)

34

La inmunodepresión en el ictus. Un síndrome...

los hace refractarios a nuevos estímu-

los, fenómeno que se conoce como

“tolerancia a la endotoxina”5. Este fe-

nómeno no es exclusivo del LPS, sino

que se observa también tras el trata-

miento de monocitos con IL-1β, cuyos

niveles aumentan tras el ictus.

Por tanto, la acción inmunomoduladora

cerebral y de los ganglios linfáticos cervica-

les, la respuesta de estrés y los fenómenos

de tolerancia inmunológica favorecen todos

ellos una respuesta inmune de tipo Th2 e in-

hiben la inmunidad celular, produciendo en

conjunto un estado de inmunodepresión.

Un hecho clínico apoya la existencia de

esta inmunodepresión: la alta frecuencia de

infecciones en la fase aguda del ictus6. Las in-

fecciones se han atribuido tradicionalmente a

los procedimientos invasivos realizados en

estos pacientes y a complicaciones como la

disfagia, que favorecerían la aspiración de se-

creciones. Sin embargo, la frecuencia de in-

fecciones tras el ictus es mayor que en pa-

cientes ingresados por otros motivos; ocurren

independientemente del régimen de hospi-

talización y, por otra parte, la aspiración de

secreciones ocurre también en sujetos sanos

sin que se produzcan neumonías. Todo ello

sugiere que los pacientes con ictus tienen una

mayor predisposición a las infecciones.

¿Existe una inmunodepresión desencadenada por el ictus?

Evidencias experimentales

En un modelo murino de isquemia ce-

rebral7 se observó un cambio en el patrón

de citocinas producidas por los linfocitos,

con predominio de las citocinas antiinfla-

matorias Th2, además de un incremento de

la apoptosis linfocitaria. Cuando se analizó

la susceptibilidad a desarrollar neumonías

mediante la inoculación de bacterias, los

ratones a los que se practicó isquemia ce-

rebral precisaron inóculos menores que los

controles. En el mismo modelo murino se

observó que tras el ictus aumentaba el nú-

mero de monocitos circulantes, pero estos

monocitos carecían de CD49d (o VLA-4),

una molécula de adhesión necesaria para el

paso a los tejidos.

Evidencias en humanos

Niveles elevados de metabolitos de ca-

tecolaminas de la glándula suprarrenal se

asocian a las infecciones en la fase aguda del

ictus6. Estos pacientes se caracterizan tam-

bién por un predominio de la citocina anti-

inflamatoria IL-10 con respecto a la citocina

proinflamatoria TNF-α y por un incremento

del número de monocitos circulantes6, aun-

que todavía se desconoce si estos monoci-

tos están funcionalmente desactivados.

Implicaciones terapéuticas de este síndrome deinmunodepresión

Una estrategia relativamente sencilla

para evitar las infecciones es administrar un

antibiótico de forma precoz. La profilaxis an-

tibiótica fue eficaz en el modelo murino de

isquemia cerebral, pero no en el primer en-

sayo clínico realizado en humanos8. Los pa-

cientes tratados con levofloxacino no tenían

menos infecciones que los controles, y ade-

35

Puesta al día

36

La inmunodepresión en el ictus. Un síndrome...

más la evolución funcional a los tres meses

era peor que en el grupo control, probable-

mente debido a un efecto neurotóxico del

levofloxacino. Por tanto, la recomendación

actual es tratar las infecciones de los pa-

cientes con ictus de forma precoz, pero no

se puede recomendar la administración pro-

filáctica de antibióticos. Esta opción podría

plantearse en el futuro si fuéramos capaces

de seleccionar a aquellos pacientes con un

mayor riesgo de infecciones.

La inmunidad es una diana terapéutica

prometedora porque está implicada en las

diferentes fases del ictus, desde la produc-

ción de mediadores inflamatorios por las cé-

lulas del SNC, seguida de la infiltración leu-

cocitaria, hasta los procesos de neurorrepa-

ración. Sin embargo, la estrecha relación

entre el SNC y el sistema inmune dificulta la

utilización de tratamientos inmunomodu-

ladores en el ictus, que han resultado infruc-

tuosos en humanos9. Por ejemplo, el mismo

mecanismo de la tolerancia a la endotoxina

que podría favorecer la aparición de infec-

ciones al desactivar los monocitos, podría

ser a su vez el responsable de la tolerancia

isquémica, que protege el cerebro de un

nuevo ataque tras un periodo de isquemia5.

Tareas pendientes

No está claro el significado pronóstico

de las infecciones asociadas al ictus. Podrían

ser sencillamente un marcador de la grave-

dad del ictus, un marcador clínico de que se

ha producido la respuesta inmune adecuada

para proteger el tejido cerebral. En la prácti-

ca, sería útil disponer de marcadores biológi-

cos de la competencia inmunológica de los

pacientes que predijeran el desarrollo de

infecciones y que pudieran utilizarse, entre

otros fines, para seleccionar pacientes candi-

datos a realizar profilaxis antibiótica.

Factores genéticos podrían modular

también la respuesta inmune tras el ictus.

Polimorfismos de genes implicados en la

respuesta inmunitaria, como los de las ci-

tocinas o los de componentes de la inmuni-

dad innata, podrían influenciar tanto la evo-

lución de la lesión cerebral como el riesgo

de infecciones.

Las células inmunes, que coordinan la

respuesta al ictus y constituyen uno de los

brazos efectores de la inmunidad, son las

grandes desconocidas: salvo unas pocas ob-

servaciones en un modelo murino de isque-

mia cerebral, no sabemos cuál es el papel

de las células de la inmunidad innata (mono-

citos/macrófagos y neutrófilos) o las de la

inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y

tampoco conocemos el efecto de la hipoxia

y de otros factores metabólicos propios del

tejido isquémico sobre la actividad de las

diferentes células inmunes.

Conclusiones

Existen relaciones bidireccionales en-

tre el sistema nervioso central y el sistema

inmune y el ictus altera estas relaciones. El

sistema inmune media tanto el daño tisular

cerebral como algunas de las complicacio-

nes de estos pacientes, las infecciones. De

hecho, ambos problemas podrían estar re-

lacionados: la lesión cerebral intensifica la

respuesta compensadora humoral, Th2, a la

que está predispuesto el SNC y éste estado

de inmunodepresión favorece las infeccio-

nes sistémicas. Cuando conozcamos mejor

este arma de doble filo que supone la res-

puesta inmune tras el ictus, podremos di-

señar tratamientos que posiblemente serán

inmunomoduladores, más que simplemen-

te antiinflamatorios, y que seguramente se

individualizarán en función de marcadores

biológicos o genéticos del estado inmunoló-

gico de los pacientes.

37

Puesta al día

1. Harling-Berg C, Park JT, Knopf PM. Role of the cervicallymphatics in the Th2-type hierarchy of CNS immune regu-lation. J Neuroimmunol. 1999; 101: 111-27.

2. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self.Science. 2002; 296: 301-5.

3. Becher B, Prat A, Antel JP. Brain-immune connection: immu-no-regulatory properties of CNS-resident cells. Glia. 2000;29: 293-304.

4. Opal SM, Esmon CT. Bench-to-bedside review: Functionalrelationships between coagulation and the innate immuneresponse and their respective roles in the pathogenesis ofsepsis. Critical Care. 2003; 7: 23-38.

5. Kariko K, Weissman D, Welsh FA. Inhibition of toll-like re-ceptor and cytokine signaling-a unifying theme in ischemic

tolerance. J Cereb Blood Flow Metab. 2004; 24: 1288-304.6. Chamorro A, Urra X, Planas AM. Infection after acute ische-

mic stroke: a manifestation of brain-induced immunode-pression. Stroke. 2007; 38: 1097-103.

7. Dirnagl U, Klehmet J, Braun JS, Harms H, Meisel C, et al.Stroke-induced immunodepression: experimental eviden-ce and clinical relevance. Stroke. 2007; 38: 770-3.

8. Chamorro A, Horcajada JP, Obach V, Vargas M, Revilla M,et al. The Early Systemic Prophylaxis of Infection AfterStroke study: a randomized clinical trial. Stroke. 2005; 36:1495-500.

9. Enlimomab Acute Stroke Trial investigators. Use of anti-ICAM-1 therapy in ischemic stroke: results of the Enlimo-mab Acute Stroke Trial. Neurology. 2001; 57: 1428-34.

Bibliografía

l ictus es la causa principal de deterioro neurológico, la segunda causa

de demencia en los países occidentales y la segunda causa de mortali-

dad en el mundo1. Las estimaciones actuales predicen un aumento del

52% en la mortalidad cerebrovascular para el año 2020, con más de dos

tercios de los casos en los países desarrollados.

En las últimas décadas, se han producido importantes avances en

el conocimiento y control de los factores de riesgo, en nuestra capaci-

dad y precisión diagnóstica y en nuestra eficacia y eficiencia terapéuti-

ca en la fase aguda. Por el contrario, hay una evidente asimetría en el

desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos para la prevención se-

cundaria del ictus.

Con este artículo pretendemos revisar de forma sucinta las propie-

dades farmacológicas de un nuevo fármaco antiaterotrombótico, ac-

tualmente en fase de investigación clínica, el terutrobán.

El infarto cerebral (IC) es una de las principales manifestaciones de

la enfermedad aterotrombótica. Representa alrededor del 85% de todos

los ictus. El 75% son IC no cardioembólicos por aterotrombosis de gran-

des vasos (infarto aterotrombótico), enfermedad de pequeños vasos

(infarto lacunar) y otros lC de causa infrecuente o indeterminada2.

Los AIT comparten con el IC la mayoría de sus características clí-

nicas. Son más habituales en pacientes con enfermedad aterotrombó-

tica de grandes arterias y frecuentemente preceden a la aparición de

un IC. El riesgo de IC tras un AIT es bastante elevado (2,5-5% en < 48

horas; 5-10% el primer mes y 10-20% el primer año). Las medidas de

prevención son similares en ambos casos3.

Los pacientes que sobreviven a un lC o a un AIT son especialmen-

te vulnerables a las recurrencias y además tienen más riesgo de des-

arrollar acontecimientos cardiacos; la tasa anual de recurrencia de ictus

varía entre un 4,1% y un 8,0% en los estudios aleatorizados, y es similar

ETerutrobán. La tercera vía

JOSÉ VIVANCOS

Coordinador Nacional del estudio PERFORM

Unidad de Ictus, Servicio de Neurología,

Hospital Universitario de la Princesa.Madrid

Nuevos fármacosy aproximacionesen el tratamientoy la prevención

del ictus

39

a la tasa anual de los estudios de cohortes,

mientras que el riesgo estimado de aconte-

cimientos cardiacos (IAM, angina o fallo car-

diaco) se sitúa en un 7%4-6.

El ictus constituye también la principal

causa de demencia: aproximadamente un

10-25% de los pacientes con ictus cumplen

criterios de demencia tres meses después

de un ictus7 y un número aún mayor sufre

deterioro cognitivo sin demencia.

Situación actual del tratamiento farmacológico de la aterotrombosis

Las actuales estrategias farmacológi-

cas para la prevención secundaria del IC no

cardioembólico incluyen los antiagregantes

plaquetarios a largo plazo, antihipertensivos

(IECA y ARA II)5,8 e hipolipemiantes9.

Los antiagregantes plaquetarios son los

primeros fármacos que demostraron algún

beneficio en la prevención secundaria del ic-

tus. Han sido evaluados en numerosos ensa-

yos clínicos. Su eficacia para la reducción de

la incidencia de acontecimientos vasculares

mayores en pacientes con ictus o AIT previo

se sitúa en torno al 20%10.

La aspirina sigue siendo el agente an-

tiagregante plaquetario más utilizado10.

Ejerce una actividad antiagregante a través

de la ruta del acido araquidónico: la inhibi-

ción irreversible de la ciclooxigenasa-1 re-

duce la síntesis y liberación de tromboxano

A2 de las plaquetas.

El triflusal es un antiagregante derivado

del ácido acetilsalicílico de síntesis española,

con un doble mecanismo de acción. Com-

parte con la aspirina la inhibición de la ciclo-

oxigenasa-1 y además actúa sobre la fosfo-

diesterasa plaquetaria aumentando la dispo-

nibilidad de AMP cíclico. El triflusal ha de-

mostrado una eficacia similar a la aspirina en

la prevención secundaria del ictus6. El dipiri-

damol es un derivado de la pirimidopiridina

con propiedades vasodilatadoras y antiagre-

gantes plaquetarias. En estudios recientes, la

combinación de dosis bajas de aspirina con

dipiridamol en formulación de liberación pro-

longada (presentación no comercializada en

España) mostraron una significativa RRR de

recurrencia de ictus en pacientes con ante-

cedentes de IC o AIT, en comparación con

dosis bajas de aspirina sola, con similar tasa

de complicaciones hemorrágicas11.

Los derivados de la tienopiridina inhi-

ben selectiva e irreversiblemente la unión de

ADP a su receptor plaquetario P2Y12 y la

posterior activación mediada por ADP del

complejo glicoproteína IIb/IIIa en las plaque-

tas. La agregación plaquetaria se inhibe sin

efectos directos sobre el metabolismo del

ácido araquidónico. El clopidogrel es la tieno-

piridina más utilizada. Evaluado inicialmente

en pacientes con antecedentes de ateroscle-

rosis sintomática, el tratamiento a largo pla-

zo con clopidogrel ha demostrado una re-

ducción del riesgo de IAM, ictus o muerte

vascular mayor que la aspirina4. La adición

de aspirina a clopidogrel en estos pacientes

no mostró mayor beneficio clínico que cual-

quiera de los dos fármacos por separado;

además, se observó un mayor número de

sangrados clínicamente relevantes12-13.

En resumen, los antiagregantes pla-

quetarios actualmente disponibles han de-

mostrado una aceptable eficacia en la pre-

vención secundaria de los acontecimientos

cardiovasculares. Su perfil de seguridad se

ve limitado por los trastornos gastrointesti-

nales y las complicaciones hemorrágicas,

sobre todo cuando se utilizan en combina-

ción, pero es obvio que sería de gran inte-

rés desarrollar nuevos fármacos que no só-

lo combinen un buen perfil de seguridad y

una eficaz potencial antiagregante, sino que

ofrezcan otras propiedades que permitan

aumentar su beneficio neto.

40

Terutrobán.La tercera vía

Terutrobán, algo másque un antiagregante plaquetario

El terutrobán es un antagonista especí-

fico del receptor TP del tromboxano A2

(TXA2) y del endoperóxido de prostaglandina

(PGG2-PGH2). Los receptores TP son recepto-

res de membrana unidos a proteínas G, que

se encuentran en numerosos tipos de célu-

las, incluidas las plaquetas, las células vas-

culares y los monocitos/macrófagos14. La

unión de TXA2, de endoperóxidos interme-

dios (PGG2-PGH2) o de isoprostanos al re-

ceptor TP produce efectos perjudiciales ta-

les como activación y agregación plaqueta-

ria, disfunción endotelial, vasoconstricción y

proliferación de células musculares lisas

vasculares, todos ellos fenómenos caracte-

rísticos de la aterotrombosis.

El terutrobán inhibe los receptores TP

plaquetares y vasculares; por lo tanto, inhibe

la agregación plaquetaria inducida por TXA2,

isoprostanos y prostanoides, independiente-

mente de cuál sea su origen (plaquetario o

extraplaquetario), y previene la disfunción

vascular. A diferencia de la aspirina, el efecto

del terutrobán es reversible. El terutrobán no

inhibe ni la ciclooxigenasa constitutiva ni la

inducible (COX-1 y COX-2, respectivamente),

ni ninguna otra ruta de síntesis de prostanoi-

des, lo cual significa que se conserva la vaso-

dilatación dependiente de PGI2. Además, te-

rutrobán inhibe la acción plaquetaria y vas-

cular del TXA2 liberado de fuentes extrapla-

quetarias tales como la COX-2 del monocito,

que son insensibles a la aspirina.

En modelos animales el terutrobán in-

hibe selectivamente la agregación plaqueta-

ria inducida por agonistas que actúan me-

diante la liberación de TXA2, tales como el

colágeno. El terutrobán ha mostrado tener

efectos beneficiosos sobre la formación de

trombos murales, sobre la reactividad vascu-

lar y sobre la proliferación de la pared vas-

cular. El terutrobán antagonizó la vasocons-

tricción causada por un agonista específico

del receptor TP tanto en vasos aislados co-

mo in vivo. El terutrobán redujo el tamaño de

las placas ateroscleróticas, el espesor de la

íntima media, la expresión de ICAM-1 en las

células endoteliales y la infiltración de mo-

nocitos/macrófagos en la pared vascular y

detuvo la progresión de la placa en un mo-

delo con aterosclerosis avanzada. El terutro-

bán mostró también un efecto beneficioso

sobre la nefropatía diabética en modelos de

diabetes experimental en roedores.

En humanos, la inhibición de la agrega-

ción plaquetaria del terutrobán es potente y

al menos tan eficaz como la de la aspirina,

rápida (≤ 1 h), con una duración de acción

dosis-dependiente y una reversibilidad tam-

bién dosis-dependiente (24-96 h). El aumen-

to del tiempo de sangrado con terutrobán es

similar al de la aspirina, sin una relación do-

sis/efecto significativa15.

Se han hallado receptores TP en vasos

cerebrales (regulación de la microcircula-

cion cerebral), en oligodendrocitos (modula-

ción de síntesis y degradación de la mielina),

así como en neuronas.

En lo que se refiere al perfil de seguri-

dad del terutrobán, se han recogido datos

tras la administración a 1.155 sujetos: 338

voluntarios sanos de los estudios de fase I y

de farmacocinética (máx. 320 mg; máx. siete

días), 505 pacientes de los estudios de fase

II, con enfermedad crónica con riesgo de su-

frir un infarto cerebral: enfermedad corona-

ria o enfermedad arterial periférica (hasta 30

mg diarios y hasta tres meses) y 312 pa-

cientes procedentes del estudio piloto (SUR-

PASS) en la fase aguda del infarto de miocar-

dio (30 mg los primeros dos días y después

10 mg diarios hasta un mes). Estos datos

fueron compatibles con un perfil de seguri-

dad aceptable y no dosis-dependiente. No se

observó aumento del número de sangrados

con terutrobán comparado con aspirina. En

resumen, terutrobán se muestra como un

41

Nuevos fármacos y aproximaciones...

agente anti-aterotrombótico con un perfil

farmacocinético y de seguridad aceptable. A

diferencia de la aspirina y del clopidogrel, te-

rutrobán tiene una acción beneficiosa tanto

sobre el trombo como sobre la pared vascu-

lar. Estas propiedades hacen del terutrobán

un fármaco muy prometedor para la preven-

ción secundaria cardiovascular a largo plazo.

El estudio PERFORM

A la vista de todo lo anteriormente re-

ferido, parece evidente que, hoy por hoy,

nuestro arsenal terapéutico antitrombótico

en la prevención secundaria del IC no car-

dioembólico se reduce a una decisión dico-

tómica: aspirina y derivados o clopidogrel y,

en el mejor de los casos, obtendríamos una

RRR en torno al 25%. Por tanto, “una terce-

ra vía” sería bien acogida y ésta podría ser

el terutrobán.

En la actualidad se está llevando a cabo

un estudio pivotal internacional de fase III,

aleatorizado y doble-ciego que compara la

eficacia y seguridad de terutrobán 30 mg/día

frente a AAS 100 mg/día, administrados am-

bos en una sola dosis.

El objetivo principal de este estudio de

morbimortalidad, denominado con el acró-

nimo PERFORM (Prevention of cerebrovas-

cular and cardiovascular events of ishaemic

origin with terutroban in patients with a his-

tory of ischaemic stroke or transient ischae-

mic attack), es demostrar la superioridad del

terutrobán en la reducción de los aconteci-

mientos cerebrovasculares y cardiovascula-

res (ictus, IAM o muerte vascular) en pacien-

tes con antecedentes de IC o AIT que no

precisen anticoagulación.

Los objetivos secundarios incluyen,

entre otros, la evaluación del efecto del teru-

trobán sobre cada uno de los eventos vascu-

lares del objetivo principal, analizados de for-

ma individualizada, así como sobre la pre-

vención del deterioro cognitivo y la demen-

cia; y parámetros de seguridad como la inci-

dencia de acontecimientos hemorrágicos.

En este estudio se requieren 2.340

acontecimientos principales para demostrar

una diferencia significativa entre la distribu-

ción de supervivencia del grupo aspirina y la

del grupo terutrobán, correspondiente a una

RRR del 13%, con una incidencia anual del

criterio de evaluación principal del 5%, un

periodo de reclutamiento de dos años y un

periodo medio de seguimiento de tres años.

Con el fin de observar este número de acon-

tecimientos se ha previsto aleatorizar apro-

ximadamente a 18.000 pacientes. Depen-

diendo del número de acontecimientos ob-

servados, se podría ampliar el periodo máxi-

mo de seguimiento hasta cinco años. Proba-

blemente los resultados de este estudio

estarán disponibles en 2011.

Se han diseñado una serie de subestu-

dios prospectivos simultáneos de gran inte-

rés científico.

Los subestudios PERFORM VASCULAR y

PERFORM BIOMARCADORES tienen el obje-

tivo de demostrar las propiedades vascula-

res del terutrobán (efectos antiateroscleróti-

cos tales como efectos antiproliferativos y

antiinflamatorios, así como efectos sobre la

vasorreactividad y la disfunción endotelial).

PERFORM VASCULAR utiliza como herra-

mienta diagnóstica el eco doppler carotídeo

y evalúa la evolución de la placa de ateroma

y del grosor íntima-media a lo largo del tiem-

po de seguimiento del estudio.

Además, se ha previsto el subestudio

PERFORM FARMACOCINÉTICA, en un gran

subgrupo de pacientes, con la intención de

construir un modelo farmacocinético de po-

blación en el que se pueda evaluar la influen-

cia de diversos parámetros (tales como la

función renal, la edad, el sexo...) y posibles in-

teracciones con tratamientos concomitantes.

Por otra parte, dado que el ictus es la

causa principal de incapacidad, se ha dise-

ñado el subestudio PERFORM CALIDAD DE

42

Terutrobán.La tercera vía

VIDA, con el fin de evaluar la calidad de vi-

da relacionada con la salud en los pacien-

tes tratados.

Finalmente, se ha previsto el subestu-

dio PERFORM RMN como un estudio explo-

ratorio destinado a evaluar los efectos de

terutrobán sobre parámetros de neuroima-

gen cerebral.

En PERFORM participan 46 países de

todo el mundo; en la actualidad hay ya 620

centros activos que han incluido más de

6.500 pacientes. España, como es habitual

en este tipo de estudios, está desempeñan-

do un papel muy relevante; hay 52 centros

activos que han incluido mas de 500 pacien-

tes, lo que nos sitúa en un meritorio tercer

lugar de todos los países del estudio. Una

vez más, nuestros investigadores y la Neuro-

logía vascular española están dando mues-

tras de su extraordinario potencial.

Los países desarrollados se encaminan

de forma inexorable a un envejecimiento cre-

ciente de su población y, con ello, a la magni-

ficación, como problema sociosanitario, de

aquellas enfermedades íntimamente relacio-

nadas con la edad. El ictus es claramente una

de estas enfermedades y cualquier nuevo re-

curso que nos ayude a paliar sus consecuen-

cias será bienvenido y si el avance se produ-

ce en un campo tan poco fértil en las últimas

décadas como es el de la farmacología anti-

trombótica, “miel sobre hojuelas”.

43

Nuevos fármacos y aproximaciones...

1. Murray CJ, López AD. Mortality by cause for eight regions ofthe world: global burden of disease study. Lancet. 1997;349: 1269-76.

2. Arboix A, Díaz J, Pérez Sempere A, Álvarez Sabín J. Ictus: ti-pos etiológicos y criterios diagnósticos. En: Guía para eldiagnóstico y tratamiento del ictus. Ed: E. Díez-Tejedor.Barcelona: Prous Science. 2006

3. Rothwell PM, Buchan A, Johnston SC. Recent Advanced inmanagement of transient ischemic attacks and minor is-chemic strokes. Lancet Neurol. 2006; 5: 323-31.

4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemicevents. Lancet. 1996; 348: 1329-39.

5. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a pe-rindopril-based blood-pressure-lowering regimen among6105 individuals with previous stroke or transient is hae-mic attack. Lancet. 2001; 358: 1033-41.

6. Matías-Guiu J, Ferro JM, Álvarez-Sabín J et al. Comparisonof Triflusal and Aspirin for prevention of vascular events inpatients after cerebral infarction. Stroke. 2003; 34: 840-8.

7. Del Ser T, Barba R, Morin MM, Domingo J, Cemillan C, Pon-dal M, Vivancos J. Evolution of cognitive impairment afterstroke and risk factors for delayed progression. Stroke.2005; 36: 2670-5.

8. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A et al. Morbidity and mor-tality after stroke-eprosartan compared with nitrendipine forsecondary prevention. Principal results of a prospective ran-domized controlled study (MOSES), Stroke 2005; 36: 1218-26

9. The stroke prevention by aggressive reduction in choleste-rol levels (SPARCL) investigators. High-dose atorvastatin af-ter stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2006;355: 549-59.

10. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for pre-vention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ. 2002; 324: 71-86.

11. ESPRIT study group. Aspirin plus dypiridamole versus as-pirin alone alter cerebral ischemia of arterial origin(ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367:1665-73.

12. Diener HC, Bogousslavsky l, Brass LM et al. Aspirin and clo-pidogrel compared with clopidogrel alone after recentischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-riskpatients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-con-trolled trial. Lancet. 2004; 364: 331-7.

13. Bhatt DL, Topol EJ. Clopidogrel added to aspirin versus as-pirin alone in secondary prevention and high-risk primaryprevention/Rationale and design of the Clopidogrel forHigh Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management, and Avoidance trial. Am Heart J. 2004; 148:263-8.

14. Breyer RM. Prostanoid receptors: subtypes and signalling.Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 661-90.

15. Gaussem P. et al. The specific thromboxane receptor anta-gonist S18886: pharmacokinetic and pharmacodynamicstudies. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1437.

Bibliografía

El tratamiento combinado en el ictus isquémico agudol único tratamiento aprobado para los pacientes con un ictus isquémico

agudo es el rTPA, por lo que cualquier avance en el arsenal terapéutico

puede tener una gran repercusión en la práctica clínica. La estrecha ven-

tana terapéutica del rTPA (tres horas) y el miedo a sus complicaciones

hemorrágicas son las principales razones que explican que pocos pa-

cientes sean tratados en la actualidad con este fármaco trombolítico1.

Con el objetivo de aumentar la seguridad y la ventana terapéutica del

rTPA, desde hace años se trabaja en la búsqueda de una asociación del

tratamiento reperfusor con agentes neuroprotectores entre los que des-

tacan diversos fármacos antioxidantes. El estrés oxidativo es uno de los

mecanismos implicados en la cascada isquémica que desemboca en la

muerte celular, principalmente en situaciones que implican isquemia-

reperfusión. En modelos de isquemia experimental la reperfusión se ha

asociado con el riesgo de hemorragia en las ratas tratadas con rTPA, evi-

denciándose una disminución del riesgo hemorrágico en los animales

tratados de forma concomitante con agentes antioxidantes2. Sin embar-

go, la investigación clínica no ha ofrecido hasta la fecha resultados posi-

tivos en ninguno de los tres ensayos clínicos realizados3.

El ácido úrico es una potente molécula antioxidante

En casi todas las especies animales el ácido úrico (AU) es metaboli-

zado por la enzima urato oxidasa a alantoína. En el ser humano, el AU es

EÁcido úrico: un neuroprotector

en busca de patrocinador

SERGIO AMARO

Unidad Funcional de PatologíaCerebrovascular

Instituto de Neurociencias

Hospital Clínic. Barcelona

Nuevos fármacosy aproximacionesen el tratamientoy la prevención

del ictus

45

el producto final del metabolismo de las puri-

nas y su concentración es más elevada que

en el resto de las especies, lo que podría sig-

nificar una ventaja evolutiva4. Su distribución

en el organismo es ubicua, por lo que está

presente tanto dentro de las células como

en la mayoría de los fluidos corporales, lo

que le permite tener funciones diversas de

gran importancia biológica entre las que des-

taca su función antioxidante. Efectivamente,

el AU es el antioxidante no enzimático más

importante del cuerpo humano, con un

espectro de acción amplio, siendo capaz de

quelar radicales libres, iones metálicos tales

como el hierro y el cobre, inhibir el daño pro-

ducido por el peroxinitrito (radical libre alta-

mente reactivo) y actuar como una sustancia

oxidable capaz de aceptar electrones5.

El ácido úrico como molécula con capacidad neuroprotectora

La capacidad neuroprotectora de la ad-

ministración exógena de AU se ha demos-

trado en modelos de isquemia experimental

in vitro e in vivo, así como en modelos de

daño inflamatorio del sistema nervioso cen-

tral (encefalitis alérgica experimental). Su

efecto neuroprotector se ha asociado tanto

a su acción antioxidante como a la reduc-

ción de la excitotoxicidad por glutamato o a

la protección de la barrera hematoencefáli-

ca6,7. En el modelo intraluminal de isquemia

cerebral permanente o transitoria de rata, la

administración exógena de AU reduce el

volumen de la lesión y el grado de afecta-

ción neurológica5. Asimismo, en el modelo

de isquemia tromboembólica en rata, más

cercano a la situación clínica de nuestros

pacientes, la administración endovenosa de

AU es capaz de reducir el volumen de le-

sión, el grado de déficit neurológico, el daño

oxidativo y la infiltración por neutrófilos8.

Además, los efectos del AU son sinérgicos

respecto a los conseguidos con el rtPA8. To-

das estas evidencias preclínicas avalan el

desarrollo de una investigación clínica que

evalúe el papel de la terapia combinada

entre el rTPA y el AU en el ictus humano9.

La hiperuricemia basal se asocia a buen pronóstico en pacientes con ictusisquémico agudo

Además de las evidencias experimenta-

les anteriormente comentadas, existen da-

tos clínicos que avalan el papel del AU en la

isquemia cerebral aguda. Así, en un estudio

reciente se analizaron 881 pacientes con-

secutivos con ictus en los que se midieron

los niveles de AU a las 18,2 ± 15,5 horas del

inicio de los síntomas. En estos pacientes,

tanto la afectación neurológica inicial como

el tamaño final del infarto y la situación clíni-

ca en el momento del alta médica estaban

inversamente relacionadas con los niveles

séricos de AU, observándose también que

por cada mg/dl de incremento del AU existía

un 12% de incremento de la probabilidad de

recuperación neurológica completa al alta10.

La uricemia desciendeprecozmente tras laisquemia cerebralaguda, ¿una nuevadiana terapéutica?

En un ensayo clínico realizado por

nuestro grupo en pacientes con ictus isqué-

46

Ácido Úrico: UnNeuroprotector en busca...

mico de menos de tres horas de evolución

tratado con rTPA, se observó un descenso

precoz de los niveles séricos de AU durante

las horas inmediatas al ictus11. Este descen-

so precoz de la uricemia “endógena” proba-

blemente traduce la existencia de un con-

sumo oxidativo no enzimático del AU en re-

lación con el exceso de radicales libres ge-

nerados durante la isquemia y donde el AU

actuaría como un tampón neutralizador de

estas sustancias intentando mantener la

homeostasis. Reponer esta caída de la uri-

cemia durante la fase aguda del ictus podría

ser, por tanto, una nueva diana terapéutica

en el ictus isquémico agudo11.

En busca de un tratamiento biológicamente plausible, seguro,eficaz y barato

Pero, ¿es segura la administración exó-

gena de AU en humanos? En voluntarios sa-

nos, la administración de dosis de hasta

1.000 mg de AU por vía endovenosa se mos-

tró segura y capaz de aumentar de forma

significativa la capacidad antioxidante del

suero y de disminuir la concentración de

marcadores de daño oxidativo sobre los lípi-

dos de la membrana celular, tales como el

malonildialdehido (MDA)12. Más reciente-

mente, nuestro grupo ha concluido un estu-

dio doble-ciego controlado con vehículo en

el que 24 pacientes con ictus de menos de

tres horas de evolución fueron tratados con

rtPA (0,9 mg/kg) y fueron aleatorizados a

recibir 500 o 1.000 mg de AU o vehículo. En

este estudio ningún paciente experimentó

un efecto adverso grave relacionado con el

AU y el tratamiento con AU fue capaz de

compensar la caída inicial de la uricemia an-

tes descrita. Además, a los cinco días del ic-

tus y con una relación dosis-respuesta, el

tratamiento fue capaz de reducir la peroxi-

dación lipídica (medida como los niveles

plasmáticos de MDA). En resumen, el ensa-

yo demostró la factibilidad, seguridad clínica

y eficacia antioxidante del AU administrado

en pacientes con ictus tratados con rtPA11.

En resumen, de la relación existente

entre el AU y la isquemia cerebral humana

pueden derivarse las siguientes evidencias

principales:

• Existe una relación directa entre la uri-

cemia basal y la capacidad de recupe-

ración funcional después de un ictus.

• Se produce un consumo precoz de

AU durante la isquemia.

• La reposición exógena de AU en el pa-

ciente con ictus es clínicamente segu-

ra e incrementa la capacidad antioxi-

dante del organismo. Sobre la base de

todas estas evidencias se ha diseñado

un ensayo clínico de fase III que próxi-

mamente evaluará en diversos hospi-

tales españoles la eficacia clínica del

tratamiento combinado con AU y rTPA.

47

Nuevos fármacos y aproximaciones...

48

LA INMUNODEPRESIÓNEN EL ICTUS...

1. Brown DL, Barsan WG, Lisabeth LD, Gallery ME, Morgens-tern LB. Survey of emergency physicians about recombi-nant tissue plasminogen activator for acute ischemic stro-ke. Ann Emerg Med. 2005; 46: 56-60.

2. Asahi M, Asahi K, Wang X, Lo EH. Reduction of tissue plas-minogen activator-induced hemorrhage and brain injury byfree radical spin trapping after embolic focal cerebral is-chemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2000; 20: 452-7.

3. www.astrazeneca.com/pressrelease/5279.aspx.4. Wu X, Muzny DM, Lee CC, Caskey CT. Two independent mu-

tational events in the loss of urate oxidase during hominoidevolution. J Mol Evol. 1992; 34: 78-84.

5. Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P. Uric acidprovides an antioxidant defense in humans against oxi-dant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis.Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1981; 78: 6858-62.

6. Yu ZF, Bruce-Keller AJ, Goodman Y, Mattson MP. Uric acidprotects neurons against excitotoxic and metabolic insultsin cell culture, and against focal ischemic brain injury in vi-vo. J Neurosci Res. 1998; 53: 613-25.

7. Kean RB, Spitsin SV, Mikheeva T, Scott GS, Hooper DC. Theperoxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory

cell invasion into the central nervous system in experimen-tal allergic encephalomyelitis through maintenance ofblood-central nervous system barrier integrity. J Immunol.2000; 1; 165(11): 6511-8.

8. Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A. Uric acidreduces brain damage and improves the benefits of rt-PAin a rat model of thromboembolic stroke. J Cereb BloodFlow Metab. 2007; 27(1): 14-20.

9. Chamorro A, Planas AM, Muner DS, Deulofeu R. Uric acidadministration for neuroprotection in patients with acutebrain ischemia. Med Hypotheses. 2004; 62: 173-6.

10. Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M, Deulofeu R,Aponte JH. Prognostic significance of uric acid serum con-centration in patients with acute ischemic stroke. Stroke.2002; 33: 1048-52.

11. Amaro S, Soy D, Obach V, Cervera A, Planas AM, ChamorroA. A pilot study of dual treatment with rt-PA and uric acidin patients with acute ischemic stroke. Stroke. In press.

12. Waring WS, Webb DJ, Maxwell SR. Systemic uric acid ad-ministration increases serum antioxidant capacity inhealthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38:365-71.

Bibliografía

as combinaciones a dosis fijas se definen como una única formulación

que contiene dos o más medicamentos, cada uno de los cuales tiene un

mecanismo de acción diferente y cuyos efectos son aditivos, sinérgicos

o complementarios. Las combinaciones libres, por el contrario son

“aquéllas en las que los fármacos se administran en formulaciones se-

paradas, ingeridas simultáneamente”1.

Desde principios de los años sesenta, tradicionalmente ni las auto-

ridades reguladoras ni las autoridades académicas recomiendan el uso

de combinaciones a dosis fijas, puesto que su utilización va en contra

de uno de los pilares de la terapéutica tradicional: la individualización

del tratamiento. Cada paciente tiene sus necesidades y características

propias. El médico-prescriptor debe decidir qué fármaco y qué pauta po-

sológica se adapta mejor a las necesidades de su paciente, a partir de

un razonamiento deductivo.

Durante muchos años, tanto en nuestro mercado como en otros, hu-

bo un auténtico abuso de combinaciones con poco o ningún fundamen-

to, que explican las importantes barreras conceptuales, reguladoras y le-

gales que existen a la autorización de combinaciones a dosis fijas. Sin em-

bargo, existen algunas circunstancias en las que la experiencia adquirida

aconseja la revisión de los postulados clásicos antes expuestos. En la ac-

tualidad nadie duda de que las combinaciones a dosis fijas juegan un pa-

pel crucial en el control de diversas enfermedades infecciosas como la

tuberculosis, el VIH/sida o la malaria. A la vez, muchos consideramos que

estrategias basadas en combinaciones a dosis fijas, junto a otras medi-

das, pueden ser de gran importancia en el manejo de la hipertensión arte-

rial y otros problemas cardio y cerebrovasculares, la diabetes o el cáncer.

En junio de 2003, Wald y Law publicaron un famoso artículo en el

BMJ, en el que proponían una nueva estrategia que, calculaban, podría

LLa “polypill”: todo junto,

pero no revuelto

XAVIER CARNÉ

Servicio de Farmacología Clínica. UASP.Institut d'Investigacions BiomèdiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBABPS)

Hospital Clínic. Barcelona

Nuevos fármacosy aproximacionesen el tratamientoy la prevención

del ictus

49

reducir la enfermedad cardiovascular en

más de un 80%, a través del uso de lo que

ellos denominaron una “polypill”2. Propo-

nían una combinación a dosis fija de una

estatina, varios antihipertensivos (una tiazi-

da, un betabloqueante y un IECA), ácido fóli-

co y aspirina en un sólo comprimido. Su pro-

puesta iba dirigida a varios de los factores

de riesgo cardiovascular más importantes,

con un efecto global esperado sinérgico o, al

menos, claramente aditivo.

El razonamiento subyacente se funda-

menta en el hecho conocido y constatado

de que en la hipertensión arterial, a pesar de

que existen multitud de ensayos que de-

muestran de forma fehaciente la eficacia de

diferentes estrategias terapéuticas, en la

práctica clínica esto no se traduce en un

mejor control de la enfermedad. En el mejor

de los casos sólo un tercio de los pacientes

hipertensos están controlados.

Todos los ingredientes de la polypill pro-

puesta, dicen Wald y Law, se han mostrado

eficaces para reducir la enfermedad cardio-

vascular como agentes individuales. Sin em-

bargo, en la práctica no se observan todos

los beneficios esperados de su uso, bien por-

que no se prescriben adecuadamente, bien

porque los pacientes no los toman correcta-

mente aunque les sean prescritos. Wald y

Law argumentan que su propuesta podría

convertirse en una de las intervenciones de

más impacto en salud pública. Por otra par-

te, existen estudios observacionales que su-

gieren que las terapias de combinación se

relacionan con una menor mortalidad3,4.

Desde la publicación del artículo citado,

la polypill ha generado un interesante deba-

te en revistas y foros científicos y biomédi-

cos, con sólidos argumentos a favor y en

contra de su utilización, tanto en prevención

primaria como en secundaria. Existen im-

portantes dificultades de tipo galénico para

conseguir en un solo comprimido manejable

tantos componentes. Para algunos autores

no se justifica la presencia del ácido fólico.

Por ello, las combinaciones que más parti-

darios tienen son las que asocian tres o cua-

tro componentes: aspirina + una estatina +

un IECA y/o un betabloqueante.

En diciembre de 2004, una reunión de

expertos del CDC de EE.UU. concluyó que se

hacía necesario confirmar la hipótesis de su

mayor efectividad mediante la realización de

ensayos clínicos en población de riesgo me-

dio de enfermedad coronaria e ictus, con

asignación aleatoria y controlada frente a pla-

cebo, de las distintas versiones de la polypill.

Las enfermedades cardio y cerebrovas-

culares continúan siendo las principales

causas de morbimortalidad en los países de-

sarrollados, y avanzan de forma imparable

en los países en desarrollo en paralelo al

aumento de su nivel de renta y a los cam-

bios en los estilos de vida. Además, la mayor

esperanza de vida contribuye de forma muy

notable al aumento de las enfermedades

cardiovasculares. Las estimaciones de la

OMS para el año 2020 hablan de diez millo-

nes de muertes adicionales al año por enfer-

medad cardiovascular, de las que nueve mi-

llones lo serían en países en desarrollo5.

El informe de OMS Europa Priority Me-

dicines for Europe and the world elaborado

a instancias de la presidencia danesa de la

UE y publicado en noviembre de 2004, pro-

pone una agenda de investigación en medi-

camentos que responda a las necesidades

de salud de la población. Entre otras, el in-

forme incluye la investigación en enferme-

dades huérfanas, en enfermedades olvida-

das o de medicamentos que han perdido la

patente, y que para cuya I+D no existan in-

centivos, a pesar de su relevancia e impacto

sobre la salud1. Este sería el caso de la “po-

lypill”, que puede formularse con medica-

mentos genéricos. El informe Priority Medi-

cines señala la investigación de las combi-

naciones a dosis fijas de medicamentos pa-

ra la prevención secundaria cardiovascular

como una de las áreas prioritarias de inves-

tigación, llegando a proponer dos combina-

50

La “polypill”: todojunto, pero no revuelto

ciones concretas para la prevención de la

enfermedad coronaria y del ictus cerebral1.

El abordaje del desarrollo de la “poly-

pill“ presenta múltiples aspectos de comple-

ja solución. A pesar de su enorme potencial

de mercado, la incertidumbre sobre aspec-

tos clave de la propiedad industrial hace que

resulte poco atractivo para una empresa

emprender el desarrollo de costosos ensa-

yos clínicos. Por otra parte, existe un alto

riesgo de que se empiecen a formular y co-

mercializar una gran variedad de combina-

ciones sin las correspondientes garantías de

eficacia y seguridad procedentes de países

con escasos requisitos reguladores. Estos y

otros factores hacen deseable la implica-

ción del sector público en este objetivo.

Pero, sobre todo, el desarrollo de una

estrategia que tiene como objetivo reducir

de forma drástica las enfermedades cardio y

cerebrovasculares tanto en países de renta

alta como en países de renta baja, es decir,

en gran parte de la humanidad; no debe de-

jarse al albur de consideraciones en las que

no prime el objetivo de la salud, por muy le-

gítimas que puedan ser. Deben fijarse de an-

temano las condiciones que garanticen un

acceso fácil al nuevo medicamento para

quien lo necesite, a escala global.

Parece, por tanto, necesaria una estra-

tegia cooperativa entre los sectores público

y privado a gran escala. Un enfoque innova-

dor en el campo de la investigación y otras

intervenciones en salud pública es el de las

PPP, o partenariados entre los sectores pú-

blico y privado. El CNIC (Centro Nacional de

Investigaciones Cardiovasculares) y sus diri-

gentes han mostrado interés en participar en

iniciativas de este tipo. Esto abre en nuestro

país la vía a una investigación relevante que,

con los incentivos existentes, no es aborda-

da por el sector farmacéutico tradicional.

51

Nuevos fármacos y aproximaciones...

Tabla I Ventajas y desventajas de una “polypill” para la enfermedad cardiocerebrovascular

Ventajas

• Una posología simple mejora el cumplimiento y, en consecuencia, la eficiencia.

• Reduce los errores de medicación.

• Puede producir efectos sinérgicos, derivados de mecanismos de acción diferentes.

• Simplifica el almacenaje y el manejo, reduciendo la probabilidad de desabastecimiento.

• Menores costes de producción, empaquetado y distribución.

Inconvenientes

• Mayores problemas de galénica y de calidad. Son necesarios estudios de bioequivalencia y de farmacodinamia.

• Los fármacos combinados han de tener farmacocinéticas compatibles.

• Si un paciente tiene un efecto adverso relevante a uno de los componentes, debe suspenderse la combinación y,por tanto, deja de ser útil. En algunos casos, además, por ejemplo en el caso de reacciones alérgicas inespecíficas,puede ser difícil deducir cual de los componentes es el causante del efecto adverso.

• La dosis es inflexible y no permite individualizar la dosis. Esto puede, en parte, solventarse con combinaciones condiferentes dosis de algunos de los componentes.

52

La “polypill”: todojunto, pero no revuelto

1. Kaplan W. Fixed dose combinations as an innovative deli-very mechanism. En: Priority Medicines for Europe and theworld project. “A Public Health Approach to Innovation”.WHO Medicines and Policy Department.http://mednet3.who.int/prioritymeds/report/index.htm,actualizado el 24.11.05, acceso el 23.04.07.

2. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular dise-ase by more than 80%. BMJ. 2003; 326: 1419.

3. Mukherjee D, Fang J, Chetcuti S, Moscucci M, Kline-Rogers

E, Eagle K. Impact of Combination Evidence-Based MedicalTherapy on Mortality in Patients with Acute Coronary Syn-dromes. Circulation. 2004; 109: 745-9.

4. Hippisley-Cox J, Coupland C. Effect of combinations of drugson all cause mortality in patients with ischaemic heart disea-se: nested case-control analysis. BMJ. 2005; 330: 1059-63.

5. World Health Organization. World Health Report 2002; Re-ducing risk, promoting healthy life. Geneva: World Healthorganization, 2002.

Bibliografía

l ictus es una enfermedad catastrófica. En los países desarrollados no

sólo figura como una de las primeras causas de muerte, sino que ade-

más supone la principal causa de discapacidad en el adulto: aproxima-

damente la mitad de las personas que sobreviven a un ictus quedan con

secuelas que condicionan su quehacer diario1. Para empeorar las pers-

pectivas, trabajos recientes han revelado que padecer esta enfermedad,

sea como resultado directo de sus daños en el cerebro o como mani-

festación de una patología crónica que afecta a la circulación encefáli-

ca, causa un grave riesgo de desarrollar deterioro cognitivo o demen-

cia2. Esta situación no tiene visos de mejorar a corto o medio plazo.

Pese al esfuerzo realizado en los últimos años por la investigación clíni-

ca y básica en patología vascular cerebral, estamos muy lejos de poder

E

¿Sabemos en España

qué es un ictus?

TOMÁS SEGURA

Servicio de Neurología

Hospital General Universitario. Albacete

Piedra de toque

53

Public perception of stroke in SpainSegura T, Vega G, López S, et al.Cerebrovasc Dis. 2003; 16(1): 21-6

RESUMENOBJETIVO: los ictus son una de las principales causas de muerte o discapacidad en los países occidentales. Para concienciar a la gente sobreesta enfermedad es necesario proporcionar más y mejor información. El objetivo del presente estudio es determinar el grado de conocimien-to que posee la población española actual sobre los ictus. MÉTODOS: hemos realizado una entrevista telefónica a la población española.Seleccionamos al azar un total de 3.000 encuestados tras un procedimiento sistemático para cumplir con el cupo de sexo y rango de edad.RESULTADOS: se efectuaron un total de 16.016 llamadas telefónicas. Tres mil encuestados reunían los requisitos y 2.884 de ellos completaronel cuestionario. Sólo el 4,5% de los encuestados conocían el significado de la palabra “ictus”, 1.719 (59,6%) participantes fueron capaces demencionar al menos un factor de riesgo de esta enfermedad y sólo 940 (32,6%) supieron mencionar al menos un síntoma de ictus sin preci-sar ayuda. La mayoría de los encuestados consideraban el ictus como una enfermedad grave y peligrosa que tiene tratamiento, pero menosde la mitad afirman haber acudido inmediatamente a un hospital cuando se les presentó esta enfermedad. Sólo 302 (10,5%) de los encuesta-dos poseían un conocimiento apropiado sobre los ictus. Aquéllos que trabajaban en sus hogares y no habían sufrido anteriormente casos deictus presentaban menor probabilidad de poseer conocimientos adecuados sobre la enfermedad. CONCLUSIONES: este estudio confirma quenuestra comunidad todavía carece de conocimientos sobre los ictus y apunta la necesidad de desarrollar programas educativos entre la pobla-ción para aumentar el conocimiento público sobre esta enfermedad. Nuestros resultados indican que las personas que trabajan en sus hoga-res deberían ser el objetivo principal de las campañas educativas.

ofrecer mejores perspectivas a los enfermos

que ya han sufrido un ictus. El avance en el

conocimiento de los mecanismos fisiopato-

lógicos que producen el daño vascular cere-

bral agudo, fundamentalmente la demostra-

ción de que en la isquemia cerebral existe

un área de tejido que no funciona pero es

aún viable –tejido en penumbra–, ha espole-

ado en la ultima década la búsqueda de un

tratamiento que, administrado precozmen-

te, sea capaz de rescatar esta zona agredida

pero aún recuperable3. Los esfuerzos cientí-

ficos han seguido dos estrategias principa-

les: mejorar la capacidad de tolerancia is-

quémica de la zona de penumbra y recana-

lizar la arteria ocluida. Hasta la fecha sólo la

segunda ha demostrado su eficacia en clíni-

ca, fundamentalmente a expensas del tra-

tamiento con rTPA intravenoso. Sin embar-

go, el empleo de este fármaco está reser-

vado a pacientes con menos de tres horas

de evolución, lo que supone en nuestro país

limitar el tratamiento a menos del 4% de

todos los ictus isquémicos4. En cuanto a los

hemorrágicos, a día de hoy simplemente no

existe ningún tratamiento farmacológico

que haya demostrado eficacia. Pero si la ca-

pacidad médica para tratar el ictus cuenta

con todas estas grandes limitaciones, la de

prevenir su recurrencia no es mucho más

favorable: posiblemente el mejor tratamien-

to farmacológico sólo evita en la actualidad

un tercio de las recurrencias5, y en definiti-

va todo lo dicho explica por qué, como se

anotaba al principio, el ictus es uno de los

grandes problemas de salud de nuestra

sociedad. Su morbimortalidad no sólo oca-

siona sufrimiento a los pacientes y a sus fa-

miliares, sino que además lastra gravemen-

te la economía de la comunidad, ya que los

gastos directos e indirectos que ocasiona

suponen aproximadamente el 3% de todos

los dedicados a salud en un país desa-

rrollado6. En España las cifras permiten cal-

cular la dimensión del problema: la inciden-

cia del ictus se estima en 150-250 ca-

sos/año por cada 100.000 habitantes, el 12%

de los españoles muere por esta causa7

(supone la primera causa de mortalidad en

la mujer y la segunda en el varón), un 4% de

la población mayor de 65 años vive con las

secuelas de un ictus y 150.000 personas en

nuestro país precisan ayuda para realizar

sus actividades básicas como consecuencia

de haber padecido la enfermedad.

La información previa permite intuir sin

necesidad de acudir a un epidemiólogo que

el mejor tratamiento para el ictus es su pre-

vención: si se trata de una patología con

recursos terapéuticos limitados una vez se

ha producido, y con una capacidad tan gran-

de para lesionar a los pacientes, la mejor

estrategia médica posible es evitar que lle-

gue a producirse. Pero los sistemas sanita-

rios se enfrentan mal al problema de la pre-

vención primaria, y el español no es una

excepción, sino todo lo contrario, espejo de

una sociedad tradicionalmente empecinada

en sólo acordarse de Santa Bárbara cuando

truena. Y si la medicina de especialidades ha

permanecido generalmente al margen de la

prevención primaria, las autoridades sanita-

rias no parecen tener un papel mucho más

lúcido en el caso concreto del ictus. En

nuestro país se han llevado a cabo campa-

ñas informativas gubernamentales, necesa-

rias sin duda, encaminadas a la conciencia-

ción social sobre los riesgos de un embara-

zo no deseado, del tabaquismo, de la inges-

ta de alcohol, el cáncer de mama o del exce-

so de velocidad en las carreteras, pero ape-

nas sobre el ictus. Y por desgracia las socie-

dades infravaloran los riesgos que descono-

cen y los individuos suelen comportarse co-

mo Abraracurcix, el jefe de la famosa e irre-

ductible tribu gala, que se lamentaba de que

fuera posible sentir dolor en algo –el hígado,

en su caso– que no sabía que existiera. ¿Sa-

be la población española qué es un ictus,

sus causas, sus riesgos y el modo de enfren-

tarse a ello? Para contestar estas preguntas

el Grupo de Estudio de Enfermedades Cere-

54

¿Sabemos es Españaqué es un ictus?

brovasculares (GEECV) de la Sociedad Espa-

ñola de Neurología (SEN) desarrolló en 1999

un ambicioso programa de cuestación na-

cional gracias al cual se pudo entrevistar te-

lefónicamente a una muestra de 3.000 per-

sonas, representativas de la población espa-

ñola adulta. Este trabajo sigue constituyen-

do uno de los estudios más extensos sobre

conocimiento público del ictus que se han

realizado a lo largo de la geografía mundial.

Los resultados fueron publicados en la revis-

ta Cerebrovascular Diseases8, en el año

2003 (esta publicación científica tiene uno

de los procesos de revisión externa y salida

a prensa más tediosos del sector), y quizá el

hallazgo más sorprendente es que por

entonces la población española no conocía

el término “ictus”. Los neurólogos de la SEN

decidimos hace años agrupar toda la patolo-

gía cerebrovascular aguda bajo un sólo tér-

mino, rotundo y fácil de recordar, pensado

para sustituir al poco adecuado de “acciden-

te cerebrovascular” y, desde luego, a toda la

pléyade de nombres utilizados a lo largo del

país por la población (embolia, derrame,

trombosis, feridura). La estrategia había

resultado eficaz en EE.UU. con la palabra

“stroke” y posiblemente la apuesta de la

SEN y del GEECV haya sido acertada, pero

en 1999 sólo el 4,5% de la población cono-

cía la palabra “ictus”. Aun cuando el entre-

vistador la identificara con alguno de los tér-

minos clásicos y el entrevistado dijera en-

tonces reconocerla, sólo uno de cada tres

mencionaba espontáneamente al menos un

síntoma o signo de ictus. El conocimiento

mejoraba cuando se pedía que se enumera-

ran los factores de riesgo de la enfermedad,

ya que el 60% de las personas era capaz de

mencionar al menos uno (fig. 1), general-

mente la hipertensión arterial. Es muy pro-

bable que en el reconocimiento de los facto-

res de riesgo de ictus haya influido el que se

tiene sobre los factores de riesgo cardiovas-

cular, ya que en esto, como en otras muchas

facetas, los cardiólogos se han adelantado a

los neurólogos, estableciendo ya desde ha-

ce muchos años campañas de conciencia-

ción ciudadana al respecto. Otro dato intere-

sante y sorprendente del estudio fue com-

probar que la población consideraba el ictus

una patología realmente grave, que además

creía que los médicos podíamos ofrecer tra-

55

Piedra de toque

Fig. 1. Conocimiento de factores de riesgo y síntomas de ictus (espontáneamente).

Fig. 2. Gravedad percibida del ictus.

Fig. 3. ¿Qué haría usted en caso de ICTUS?

tamiento para la misma y, sin embargo, no

se decantaba mayoritariamente por trasla-

dar a un afectado lo mas rápidamente posi-

ble a un hospital, sino que muchos encues-

tados decidían como más útil avisar antes a

su médico de cabecera (figs. 2 y 3). Proba-

blemente el mensaje “tiempo es cerebro”

todavía no haya calado suficientemente en

la población española, quizá ni siquiera en

todos los neurólogos españoles. En general,

como ya trabajos previos habían mostrado

en otros países, saben más de ictus las per-

sonas más jóvenes, con mayor nivel educa-

cional y, desde luego, las que han sufrido en

primera persona o en la familia más cerca-

na un episodio previo. En el estudio de la

SEN del año 1999 además parecía que el

hecho de no trabajar fuera de casa también

condicionaba un peor conocimiento de la

enfermedad. Aunque no se trata aquí de re-

petir lo ya expuesto en el artículo de Cere-

brovascular Diseases, finalmente y como

conclusión el estudio mostraba que sólo un

10% de la población tenía un nivel adecua-

do de conocimiento sobre el ictus. Este tra-

bajo ayudó a acabar de convencer a los

neurólogos españoles más involucrados en

la atención al ictus, los agrupados en el

GEECV, de la necesidad de redoblar los

esfuerzos para intentar mejorar el conoci-

miento de la enfermedad en nuestra pobla-

ción. Desde entonces han sido muchas las

iniciativas (campañas “Día del ictus”, entre-

ga de los “Premios Ictus”, establecimiento

de convenios divulgativos con la industria

farmacéutica, reuniones con las institucio-

nes...) y sin duda se ha conseguido mejorar

parcialmente la situación del conocimiento

del ictus en España. Datos no publicados

sobre una encuesta similar a la realizada en

el año 1999, esta vez hecha en 2003, de

nuevo dirigida y financiada por el GEECV,

muestran cómo la influencia de todas estas

actividades ha logrado mejorar tanto el re-

conocimiento del término “ictus” (fig. 4) co-

mo la actitud que se debe seguir cuando se

presenta un evento (fig. 5). Sin embargo, el

conocimiento de la patología cerebrovascu-

lar en nuestro país, de sus causas, riesgos y

consecuencias potenciales, sigue siendo

muy pobre. Los neurólogos españoles man-

tenemos en España una posición de lideraz-

go en el manejo del ictus que ha sido con-

seguida con mucho esfuerzo, y aunque nos

legitima para exigir su reconocimiento a

gestores y compañeros de otras especiali-

dades, también nos hace más responsables

de la ignorancia de la población con respec-

to a esta enfermedad. En el futuro tendre-

mos que seguir trabajando duro para mejo-

rar la información de nuestra población. Se-

guramente será una labor ardua y de frutos

tardíos. No en vano, a día de hoy en España,

como fueron las cosas en Macondo, el cono-

cimiento del ictus es tan reciente que, para

evitar que se pierda, los neurólogos tendre-

mos que seguir señalándolo con el dedo.

56

¿Sabemos es Españaqué es un ictus?

Fig. 4. Influencia de las campañas “Día del ictus” del GEECV.

Fig. 5. Influencia de las campañas “Día del ictus” del GEECV.

57

Piedra de toque

1. Sturm JW, Dewey HM, Donnan GA, Macdonell RAL, McNeilJJ, Thrift AG. Handicap after stroke: how does it relate todisability, perception of recovery, and stroke subtype? TheNorth East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS).Stroke. 2002; 33: 762-8.

2. Srikanth VK, Anderson JF, Donnan GA, Saling MM, Didus E,Alpitsis R, et al. Progressive dementia after first-ever stro-ke: a community-based follow-up study. Neurology. 2004;63: 785-92.

3. Ginsberg MD, Pulsinelli WA. The ischemic penumbra, injurythresholds, and the therapeutic window for acute stroke.Ann Neurol. 1994; 36: 553-4.

4. Mostacero E, Santos S, Dávalos A. Eligibility for intravenousthrombolysis in acute stroke: A multicenter prospective

study. Stroke. 2001; 32: 372 (abstract).5. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Fu-

rie K. Guidelines for prevention of stroke in patients with is-chemic stroke or transient ischemic attack: a statement forhealthcare professionals from the American Heart Associa-tion/American Stroke Association Council on Stroke.Stroke. 2006; 37: 577-617.

6. Evers SM, Struijs JN, Ament AJ, van Genugten ML, Jager JH,van den Bos GA. International comparison of stroke coststudies. Stroke. 2004; 35: 1209-15.

7. Alonso I, Regidor E, Rodríguez C, Gutiérrez-Fisac JL. Principalescausas de muerte en España. 1992. Med Clin. 1996; 107: 441-4.

8. Segura T, Vega G, López S, Rubio F, Castillo J. Public percep-tion of Stroke in Spain. Cerebrovasc Dis. 2003.p. 21-6.

Bibliografía

web

59

El ictus

Páginas web generales de interés para iniciar una búsqueda relacionada con el ictus:

> Stroke Research Portal: http://www.stroke-research.com

> National Stroke Association: http://www.stroke.org

> American Stroke Association: http://www.strokeassociation.org

> National Intitute of neurological disorders and stroke: http://www.ninds.nih.gov/index.htm

Organismos principales-Guías de ictus:

> European Stroke iniciative (EUSI): http://www.eusi-stroke.com

> American Herat Association (AHA): http://www.americanheart.org

> Sociedad Española de Neurología (SEN): http://www.sen.es

Escala NIH y otras escalas:

> Escala NIH: http://www.strokecenter.org/trials/scales/nihss.html

> Certificación NIHSS: http://asa.trainingcampus.net

> Otras escalas: http://www.strokecenter.org/trials/scales/index.htm

Asociación de pacientes:

> FEEN-Fundación Española de Enfermedades Neurológicas: http://www.feeneurologia.com> AVECE-Asociación catalana de pacientes con accidente vascular cerebral: http://www.avece.org> AIDA-Asociación ICTUS de Aragón: http://inicia.es/de/aida_ictus/portada.htm> AFEIC-Asociación de familiares y enfermos de ictus de Granada: http://www.telefonica.net/web2/afeic> Asociación de Ictus del Principado de Asturias: http://www.ictusasturias.com

Registro y resultados de ensayos clínicos:

> Stroke Center:

http://www.strokecenter.org/trials

Congresos internacionales principales:

> European stroke conference: http://www.eurostroke.org

> Internatonal Stroke conference: http://strokeconference.americanheart.org

> Wold Stoke Organization: http://www.kenes.com/stroke2008/index.asp

Otras actividades:

> EUSI Stroke Summer School http://www.eusi.org/activities

> Búsqueda de traducción de terminología médica o técnica en diferentes idiomas:

Inter. Active teminology for Europe: http://iate.europa.eu

en la

VICTOR OBACH

Unidad Funcional de PatologíaCerebrovascular

Instituto de Neurociencias

Hospital Clínic. Barcelona