Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de los sarcomas

Andrés RedondoServicio de Oncología Médica

Hospital Universitario La Paz - IDIPaz

Sarcomas

• Tumores raros:

– 1% de neoplasias de adultos

– 12% de neoplasias infantiles

• Localizaciones:

– 80% partes blandas

– 20% huesos

• Neoplasias agresivas, mal pronóstico:

– SLE 5 años: 50-60%

Sarcomas óseosIncidencia por edades

Sarcomas de partes blandasIncidencia por edades

Retos en el diagnóstico de los sarcomas

Proceso diagnóstico de los sarcomas

Clínica

• Datos clínicos:• Edad, síntomas

Radiología

• Pruebas de imagen:• Rx, eco, RM, TC, PET-TC, gamma ósea

Anatomía

• Anatomía patológica:• Histología, IHQ, biología molecular

Retos en el diagnóstico de los sarcomasDisminuir retrasos en el diagnóstico

• La mayoría de pacientes con sarcoma sufren un retraso importante en el diagnóstico

• ¿Dónde se produce el retraso y cuánto supone?– Debido al paciente: 7 meses– Atención primaria: 7 meses– Hospital: muy variable

• Estudios que muestran el retraso en el diagnóstico y laderivación de pacientes con sarcoma a centros de referencia:

– 100 pacientes con STS: 27 experimentaron un retraso en eldiagnóstico, oscilando entre 2 y 79 meses (mediana 6meses)1

– 100 pacientes con sarcoma derivados a un centro dereferencia: el retraso medio en referir al paciente fue de13.5 meses (rango 0.5–120 meses)2

– 162 pacientes con STS: la mediana de tiempo de retraso enderivar a los pacientes fue de 6 meses3

1. Brouns F et al. Eur J Surg Oncol 2003;29:440; 2. Ashwood N et al. Ann R Coll Surg Engl 2003;85:272; 3. Johnson G et al. Sarcoma 2008;378574

Retos en el diagnóstico de los sarcomasDisminuir retrasos en el diagnóstico y derivación

• Las masas en partes blandas deberían considerarsepotencialmente malignas, y los pacientes ser remitidos a uncentro de referencia, si:

• Aumentan de tamaño• Son > 5 cm• Profundas• Dolorosas

Retos en el diagnóstico de los sarcomasCuándo derivar a un paciente con una masa

en partes blandas

• RM: prueba preferida para evaluar extensión y estructurasafectas en sarcomas de extremidades, tronco y cabeza ycuello

• TC: suele utilizarse para el estudio de extensión y paraevaluación de sarcomas de retroperitoneo

• Gamma ósea:

– Para estudios de extensión de ciertos sarcomas

– Para evaluar posible afectación ósea de sarcomas deextremidades

• PET-TC: Posible papel en estudio de extensión y evaluaciónde repuesta

Retos en el diagnóstico de los sarcomasMejorar precisión de las pruebas de imagen

• Clásica: criterios RECIST– RM

– TC

• Futuro:– RM y TC: Criterios Choi

– RM dinámica

– PET-TC

– Eco con contraste IV

Retos en el diagnóstico de los sarcomasMejorar evaluación de respuesta radiológica

• 8 estudios han comparado los resultados de las biopsias enfunción de la especialización del centro donde se realizaron

• Más complicaciones o consecuencias negativas para laplanificación del tratamiento en centros no especializados

NICE systematic review 2006

Centro especializadoen sarcomas

Centro no especializado

Mankin (1996) 4.1% 17.4%

Grimer (1990) 5% 60%

Pollock (2004) 2% 38%

Serpell (1998) 0% 63%

Retos en el diagnóstico de los sarcomasRealización de la biopsia en un centro de referencia

• 16 estudios han comparado la precisión deldiagnóstico AP tras ser revisado por patólogoespecializado en sarcomas:

– Cambios de sarcoma a no-sarcoma: 3-22%

– Cambios en el subtipo de sarcoma: 16-39%

– Cambios en el grado histológico: 24-40%

NICE systematic review 2006

Retos en el diagnóstico de los sarcomasDiagnóstico AP por un patólogo con experiencia en

sarcomas

Retos en el diagnóstico de los sarcomasDiagnóstico AP

• Fundamental: patólogo con experiencia

• Herramientas:

– Información de datos clínicos: edad, localización,…

– Características histológicas

– Inmunohistoquímica

– Estudio de translocaciones específicas

– Estudio mutacional (GIST)

Sarcomas partes blandasSubtipos histológicos

Taylor BS et al. Nat Rev Cancer 2011

SarcomasTranslocaciones y

proteínas de fusión

Taylor BS et al. Nat Rev Cancer 2011

El diagnóstico de un sarcoma:Un proceso largo y difícil

Retos en el tratamiento de los sarcomas

Sarcomas: SupervivenciaSegún estadio

Estadio N SLE 5 años (%) SG 5 años (%)

I 137 86 90II 491 72 81III 469 52 56

5-year survival in localized extremity STS according to tumour stage

Datos del Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC) (1982-2000)

Sarcomas: SupervivenciaSegún subtipo histológico

12 SEER areas (US), 1988–2001, n=28,758*Excluido sarcoma de Kaposi

0

20

40

60

80

100

Ries LA et al. Sarcomas. In: National Cancer Institute: SEER Survival Monograph. Ries LA et al. (eds); 2007. pp. 89–92

5-ye

ar su

rviv

al (%

)

• La mediana de supervivencia es de 11-15 meses

• 20-25% de pacientes están vivos 2-3 años

• Si resección de metástasis, SG 5 años del 35-40%

Sarcomas diseminados: supervivencia

• Diversos estudios han comparado enfermostratados vs no tratados por equipo multidisciplinar:– Mayor % de cirugías con márgenes adecuados

– Menos amputaciones

– Disminución de recaídas locales

– Mejoría en supervivencia en series de sarcomas de partesblandas, óseos y de retroperitoneo

– Wiklund: mejoría de SLE 3 años desde un 36% a un 69%tras implementación de EM

NICE systematic review 2006

Retos en el tratamiento de sarcomasEquipo multidisciplinar

Tratamiento de sarcomas localizados

• Partes blandas– Cirugía– RT neo/adyuvante– QT neo/adyuvante: antraciclina + ifosfamida HD

• Controversia• Extremidades, alto grado, profundos, subtipos

histológicos

• Oseos:– QT neo/adyuvante esencial en Ewing y

osteosarcoma

Sarcomas de partes blandas localizadosRetos terapéuticos

• Mejorar eficacia y supervivencia• Disminuir toxicidad• Tratamiento sistémicos específicos para cada subtipo

histológico

Sarcomas extremidades y tronco alto grado

resecables

Sarcoma pleomórficoindiferenciado

Estándar

Gemcitabina-docetaxel

Sarcoma sinovialEstándar

Ifosfamida a dosis altasLiposarcoma

mixoide/células redondas

Estándar

Trabectedina

Sarcoma vaina nervio periférico

Estándar

Ifosfamida-etopósido

LeiomiosarcomaEstándar

Gemcitabina-dacarbacina

Ensayo ISG-GEIS 10-01

QT neoadyuvante

Sarcomas óseos localizadosRetos terapéuticos

• Mejorar eficacia y supervivencia• Nuevos fármacos/nuevos esquemas

• Ewing:– Densidad de dosis: COG (J Clin Oncol 2012)– Gemcitabina-docetaxel: Ensayo GEIS 21

• Osteosarcoma:– Mifamurtide (Mepact®)– Interferon, bifosfonatos

ACisplatin

DoxorubicinHDMTX

BIfosfamide

DoxorubicinHDMTX

INDUCTION

Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX

20 3627Weeks

Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX

MAINTENANCE

A

B

Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX, MTP

Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX, MTP

A+

B+

DEFINITIVE

SURGERY

Meyers et al. J Clin Oncol 2008

OsteosarcomaINT 0133: Fase III Mifamurtide

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Est

imat

ed P

ropo

rtion

Sur

vivi

ng

0 5 10 15Year

AB

Chemotherapy Regimen

Survival by Chemotherapy Assignment

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Est

imat

ed P

ropo

rtion

Sur

vivi

ng

0 5 10 15Year

YesNo

Assigned MTP

Survival by MTP Assignment

p = 0,03, HR 0,71 (IC: 0,52-0,96)

Meyers et al. J Clin Oncol 2008

OS (%)

4 years 6 years

ChemotherapyWithout MTPWith MTP

78%84%

70%78%

Supervivencia global

OsteosarcomaINT 0133: Fase III Mifamurtide

No lo sabemos...- Si, basado en:

• Esquema T-10 • Estudio Italiano:

ifosfamida-etoposido- No, basado en:

• Ensayo CCG • Ensayo EOI • Ensayo SSG

EURAMOS 1

MAP MAPifn

RANDOMISE

Good

MAP MAPIE

RANDOMISE

Poor

Histological assessmentof response

Surgery

Induction TherapyMAP

REGISTER

Biopsy-proven diagnosis ofresectable osteosarcoma

EURAMOS 1

Osteosarcoma¿Hay que modificar el esquema si la respuesta

es mala?

Tratamiento de los sarcomas de partes blandas diseminados

1ª línea QT

2ª línea QT

3ª línea QT

Sarcomas de partes blandas diseminadosFármacos más activos

• Adriamicina: Fármaco de elección en la 1ª línea,pero no en todos los subtipos histológicos

• Ifosfamida: Fármaco clásico en la 2ª línea, aunqueestá siendo sustituido por otros

• La combinación adriamicina-ifosfamida no hademostrado ser superior a la adriamicina

Sarcomas de partes blandas diseminadosAvances terapéuticos

• Nuevos esquemas de quimioterapia:– Gemcitabina-docetaxel– Gemcitabina-dacarbacina

• Selección de quimioterapia por histiotipo:– Angiosarcoma: paclitaxel semanal– Sarcoma sinovial: ifosfamida HD– Leiomiosarcoma uterino: gemcitabina-docetaxel– Liposarcoma mixoide: trabectedina

• Nuevas terapias:– Imatinib– Trabectedina– Pazopanib– Otras

Nuevos esquemas de quimioterapiaGemcitabina-docetaxel

Gemcitabine–docetaxel

Gemcitabine

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

5 10 15 20 25 30Time (months)

Prob

abili

ty o

f PFS

Gemci–docetaxel

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

5 10 15 20 25 30Time (months)

0O

vera

ll Su

rviv

al

Gemcitabina

SLP SG

Mediana SLP Gemci-docetaxel: 6.2 meses Mediana SLP Gemcitabina: 3 meses

Mediana SG Gemci-docetaxel: 17.9 meses Mediana SG Gemcitabina: 11.5 meses

Maki et al. J Clin Oncol 2007;25:2755

Nuevos esquemas de quimioterapiaGemcitabina-dacarbacina

SLP SG

García del Muro et al. J Clin Oncol 2011;29:2528

Dacarbacina Dacarbacina-Gemcitabina

SLP 3 meses 37% 56%

SLP 2 meses 4.2 meses

SG 8.2 meses 16.8 meses

ImatinibCambio radical en la historia natural del GIST

Supervivencia global: imatinib vs control histórico con QT

ImatinibSLP y SG según tipo de mutación

Median PFS (months) 26 / 13 / 16 / 11

3-year estimate (%) 38 / 11 / 27 / 9

Median OS (months) 60 / 31 / 43 / 34

3-year estimate (%) 69 / 44 / 57 / 46

0 1 2 3 4 50

102030405060708090

100

Supervivencia libre de progresión

KIT exon 11 mut – KIT exon 9 mut – Wild type - Otras

Years2 50 1 3 4

0102030405060708090

100

Supervivencia global

Years

SunitinibMejoría de TTP en 2ª línea de GIST

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368:1329-1338

1

2

3

4

1. Yondelis q3wk 24-h (n=136)2. Yondelis qwk 3-h (n=134)3. “Active” agents (EORTC STBSG) (n=146)4. ”Inactive” agents (EORTC STBSG) (n=234)

Le Cesne et al, Drugs of Today 2009

36% 6 months PFS

TrabectedinaMejoría de la supervivencia libre de progresión

29.3% pacientes vivos >2 años

A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST…

Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE): 51.5%

Pooled Data Le Cesne et al JCO 05, Yovine et al JCO 04, Carbonero et al JCO 04, Jimeno et al Current Op Orthop 2003

TrabectedinaElevado % de largos supervivientes

TrabectedinaPatrones radiológicos de respuesta

Adapted from F. Grosso et al, 2006

Pre-treatment Cycle 2

Pre-treatment Cycle 3

Patrón clásico

Patrón atípico de respuestaPre-treatment

Cycle 2

Relapse week 158

Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012Adapted from F. Grosso et al, 2007

Pre-treatment

Cycle 1 Cycle 5

Cycle 8 Cycle 11

SLP por TRS y por paciente

N = 81

Control tumoralSS: RP + EE: 54%LM: RP + EE: 67%

Total: 59%

Sarcoma sinovial = 45

Liposarcoma mixoide = 27

Le Cesne et al, Eur J Cancer2012

TrabectedinaAlta eficacia en sarcomas con translocación

Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012

TSeq1: 49 median T cycles: 7TSeq2: 49 median T cycles: 6TSeq3: 8 median T cycles: 6TSeq4: 1 6 courses

• La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras variosretratamientos

• La ausencia de toxicidades acumulativas hacen delretratamiento una opción para pacientes respondedores

TrabectedinaRetratamiento a la progresión

Célulastumorales

Microambientetumoral

Adapted from M D’Incalci et al 2010

TrabectedinaDianas terapéuticas

AngiogénesisMonocitos y macrófagos

Se originan tumores en ratones con las célulastrabec-resistentes

Células de fibrosarcomaresistentes a trabectedina

Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a trabectedina in vivo

Germano G et al. Cancer Cell 2013

TrabectedinaDemostración del efecto sobre el microambiente tumoral

Adriamicina Ifosfamida Trabectedina

Neutropenia 3/4 85% 100% 52%

Fiebre neutropénica 29% 40% 5%

AST/ALT 3-4 NR NR 51%

Cardiotoxicidad 5-10% - -

Neurotoxicidad 10% 30% 2%

Muertes tóxicas 0-4% 0-4% 1%

Alopecia 100% 100% 100% 3%

Quimioterapia en sarcomasDiferencias en la toxicidad

Cortesía Dra de Juan

Winette T A van der Graaf MD; Lancet 2012; 379: 1879–86

PazopanibEnsayo Palette: Fase III randomizado con placebo

1. Winette T A van der Graaf MD; Lancet 2012; 379: 1879–86

0 6 12 18 240

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 PlaceboPazopanib

Wald test stratified: p<0.0001

Patie

nts

(%)

PALETTE: progression-free survival

Time (months)

Academic analysis Placebo (n=123)

Pazopanib(n=246)

Median PFS (months) 1.6 4.6

Hazard ratio (95% CI) 0.31 (0.24, 0.40); p<0.0001

CI, confidence interval; PFS, progression-free survival

PazopanibEnsayo Palette: Supervivencia libre de progresión

PALETTE: progression-free survival by histological subtype

• Significant improvement in PFS demonstrated across each of the three histological substrata

n (%) PFS

Hazard ratio

95% CI p value

Overall 369 (100%) 0.31 0.24, 0.40 <0.0001Leiomyosarcoma 158 (43%) 0.31 0.20, 0.47 <0.0001Synovial 38 (10%) 0.19 0.23, 0.60 0.0002Other STS 173 (47%) 0.36 0.25, 0.52 <0.0001PFS, progression-free survival

Van Der Graaf W et al. ASCO 2011; abstract LBA10002: oral presentation

PazopanibEnsayo Palette: SLP según sbtipos histológicos

PALETTE: overall survival

1. Winette T A van der Graaf MD; Lancet 2012; 379: 1879–86

PazopanibEnsayo Palette: Supervivencia global

Terapias dirigidas para subtipos especialesEn busca del tratamiento personalizado

Subtipo histológico Terapia dirigida

Angiosarcoma Sorafenib, Bevacizumab

Dermatofibrosarcoma protuberans Imatinib

Sarcoma de células claras MET inhibitors

Sarcoma alveolar Sunitinib, Cediranib, MET inh.

Tumor fibroso solitario / hemangiopericitoma

Sunitinib, AC anti IGF1R

Tumor miofibroblástico inflamatorio Crizotinib

Fibromatosis/tumor desmoide Imatinib, Sunitinib, Sorafenib

PEComas M-TOR inhibitors

Tumor de células gigantes Denosumab

Cordoma Imatinib

Sarcoma de Ewing AC anti IGF1R

Taylor et al. Nat Rev Cancer 2011

Retos en el diagnóstico y tratamiento de los sarcomasConclusiones

• Remitir a centros de referencia: diagnóstico y tratamiento porequipos multidisciplinares con experiencia

• Profundizar en la investigación de nuevas técnicas y métodosde evaluación de respuesta a tratamientos

• Se acabó el “café para todos”: individualizar el tratamiento

• Incorporación de las nuevas terapias en el tratamiento de laenfermedad diseminada

• Identificar combinaciones de QT + terapia dirigida activas yseguras

• Necesidad de biomarcadores, sobre todo para nuevas terapiasde coste elevado

Muchas gracias