Nuevos fármacos (I): Nuevos fármacos (I): Práctica clínicaPráctica clínica

TRASTUZUMABTRASTUZUMAB

Dr. Jorge Contreras Martínez

Hospital Carlos Haya

MALAGA

Trastuzumab

� ¿Qué es el Trastuzumab?

� Mecanismo de acción.

� Actividad en cáncer de mama:

– En enfermedad metastásica.

– En adyuvancia.

� En combinación con otros fármacos convencionales.

� Como monoterapia.

� Toxicidad:

– Asociación con Radioterapia.

� Controversias.

Características de la diana antineoplásica ideal

� Debe ser crucial para el fenotipo maligno.

� No expresada de manera significativa en tejidos y

órganos vitales.

� Biológicamente relevante.

� Mesurable fácilmente.

� Respuesta significativa en los tumores que expresan

la diana cuando se actúa sobre ella.

� Correlacionada con el resultado clínico.

� Mínima respuesta en los pacientes que no la

expresan.

LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER

EGF

TGFααααAmphiregulin

ββββ-cellulinHB-EGF Heregulins

NRG2

NRG3

Heregulins

ββββ-cellulin

Cysteine

rich

domains

Tyrosine

kinase

domain

erbB-1

HER1

EGFR

erbB-2

HER2

neu

erbB-3

HER3

erbB-4

HER4

Trastuzumab

Her2/neu 3+

Activación HER2 en células HER2+

Señal de

transducción

al núcleo

Núcleo

Actividad

Tirosin-kinasa

Citoplasma

Membrana

plasmática

Activación genética DIVISION

CELULAR

P P

Disregulación del HER2

Signaling cascades

PI3K MAPK

NucleusGene activation

Cell cycle progression

M G1

SG2

MycFos

Jun

PP

MAPK = mitogen-activated protein kinase.Adapted from Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1-11; Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433-457.

Supervivencia

AngiogénesisInvasion

Apoptosis

Metástasis Proliferación

Justificación de la inhibición del HER2

� Los receptores HER (erb-B2) juegan un papel determinante

en el crecimiento y supervivencia de la célula tumoral.

� Su sobreexpresión y/o mutación es frecuente en los

tumores epiteliales humanos (mama +++).

� La expresión del HER2 es un indicador de:

– Peor Pn

– < Sv

– ⇑⇑⇑⇑ de MTTs

� Su inhibición se asocia con:

– ⇓⇓⇓⇓ de la proliferación celular.

– ⇑⇑⇑⇑ de la apoptosis.

– Regresión clínica de las MTTs.

Ciardiello and Tortora. Clin Cancer Res. 2001;7:2958–2970.

El HER2 y cáncer de mama

Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82

HER2 oncoproteinasobreexpresión

HER2 oncogénamplificación

• Su amplificación ⇓⇓⇓⇓ la SV:

- HER2 sobreexpresión ⇒⇒⇒⇒ 3 años

- HER2 normal ⇒⇒⇒⇒ 6-7 años

• HER2 está amplificado en el 25-30% de cáncer de mamaen humanos

• < % en Ca. ovario, endometrio, pulmón, SNC, G-I y miocardio.

SLE en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2

Tiempo (meses)

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60

72

ProbabilidaddeSLE

Gen HER 2 < 3 copias/núcleo

Gen HER 2 ≥≥≥≥ 3 copias/núcleoLog rank p=0,001

Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42

SvG en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Probabilidad SG

0 24 48 72 96 120

144

HER2 no

amplificado

HER2

amplificado

Amplificado: >10 copias/núcleo

No amplificado: <3 copias/núcleo

Tiempo (meses)

Log rank p<0.001

Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998;16:413–28

Trastuzumab

� Ac monoclonal IgG1 humanizado.

� Dirigido específicamente hacia la diana HER2:

– Antagonismo de propiedades de señalización del

crecimiento constitutivo.

– Conduce a la internalización y degradación del receptor.

– Disminuye la regulación de la actividad interna

enzimática (nº reducido de heterodímeros con HER2)

↓↓↓↓ Progresión ciclo celular

↓↓↓↓ angiogénesis ↑↑↑↑ apoptosis

Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama

� Inicialmente se comprobó su actividad in vitro en

asociación con los citostáticos clásicos:

AntagonismoAntagonismo0,00010,00012,872,8755--fluorouracilofluorouracilo

AdiciAdicióónn0,210,211,361,36MetotrexatoMetotrexato

AdiciAdicióónn0,260,261,191,19VinblastinaVinblastina

AdiciAdicióónn0,2970,2970,880,88EpirrubicinaEpirrubicina

AdiciAdicióónn0,2840,2840,880,88DoxorrubicinaDoxorrubicina

AdiciAdicióónn0,3810,3810,870,87PaclitaxelPaclitaxel

SinergiaSinergia0,00080,00080,670,67TiotepaTiotepa

SinergiaSinergia0,0010,0010,560,56CisplatinoCisplatino

SinergiaSinergia0,00030,00030,540,54EtopEtopóósidosido

SinergiaSinergia<0,001<0,0010,420,42CarboplatinoaCarboplatinoa

SinergiaSinergia<0,001<0,0010,380,38CiclofosfamidaCiclofosfamida++

SinergiaSinergia<0,001<0,0010,300,30DocetaxelDocetaxel

SinergiaSinergia<0,001<0,0010,240,24VinorelbinaVinorelbina

INTERACCIINTERACCIÓÓNNVALOR DE pVALOR DE pINDICE DE COMBINACIINDICE DE COMBINACIÓÓNNENSAYOENSAYO

Trastuzumab en Ca. de mama

� En enfermedad metastásica:

– “La amplificación de HER2/neu manifestada

mediante FISH es el más potente predictor de

respuesta al tratamiento con Trastuzumab”

Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82

Combinaciones con QT convencional

• Antraciclinas

• Paclitaxel

• Docetaxel

• Cisplatino

• Vinorelbina

• Capecitabina

• Gemcitabina

Combinaciones con QT convencional

No disponible

0.80 (0.64-1.00)

HR (95% CI)QT +

TrastuzumabQT

exclusiva

0.04625.120.3 Slamon (NEJM 2001)

31.20.032

522.7Marty (JCO 2005)

P-value

SvG media (meses)

Estudios

Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792;Marty et al. J Clin Oncol. 2005;23:4265-4274.

Trastuzumab: Uso en monoterapia

• Vogel et al. Fase II

• N= 114. No tto previo en Ca. Mama MTTs

• Vogel et al. Fase II

• N= 114. No tto previo en Ca. Mama MTTs

2525--34%34%3636--41%41%35%35%RORO

1515--22 m22 m1616--19 m19 m24 m24 mSVG SVG mediamedia

TaxanosTaxanosAntraciclinasAntraciclinasTrastuzumabTrastuzumab

Vogel et al. JCO 2002; 20:719-726

Combinaciones con hormonoterapia

Disminuido:

• DePlacido S, et al. Clin Cancer Res.2003;9: 1039-1046

• Leitzel K, et al. J Clin Oncol.1995; 13: 1129-1135

•Wright C, et al. Br J cancer. 1992; 65: 118-121

• Yamauchi H, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816

• De Laurentis M, et al. Breast cancer res treat. 2002; 70.

Abstract 233 (*)

• Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1967-1972 (*)

Disminuido:

• DePlacido S, et al. Clin Cancer Res.2003;9: 1039-1046

• Leitzel K, et al. J Clin Oncol.1995; 13: 1129-1135

•Wright C, et al. Br J cancer. 1992; 65: 118-121

• Yamauchi H, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816

• De Laurentis M, et al. Breast cancer res treat. 2002; 70.

Abstract 233 (*)

• Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1967-1972 (*)

Sin efecto:

• Eliedge RM, et al. Clin Cancer Res.1998; 4: 7-12 (*)

• Love RR, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 453-457

• Paik S, et al. J Natl cancer Inst. 2002; 94: 852-854

• Berry DA, et al. J Clin Oncol. 2000; 18: 3471-3479 (*)

Sin efecto:

• Eliedge RM, et al. Clin Cancer Res.1998; 4: 7-12 (*)

• Love RR, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 453-457

• Paik S, et al. J Natl cancer Inst. 2002; 94: 852-854

• Berry DA, et al. J Clin Oncol. 2000; 18: 3471-3479 (*)

Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal: Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal:

De Laurentiis et al. Clin. Cancer Res. 11:4741, 2005

“Las pacientes con RH+ y sobreexpresión del HER2 responden peor al tratamiento hormonal”

N=1,925

Combinaciones con otras terapias moleculares

IIIHER2+ MBC; chemo-naïve MBC

Paclitaxel (wkly) + Trastuzumab+ [Lapatinib o placebo]

IIIHER2+, ER/PR+ invasive BC following adjuvant chemo (+ RT)*

Lapatinib (1 yr) vs Trastuzumab(1 yr) vs Lapatinib (6 mo) →Trastuzumab (6 mo) vs Lapatinib+ Trastuzumab (1 yr)

Lapatinib +/- Trastuzumab

Docetaxel + Trastuzumab +/-Lapatinib

Trastuzumab + Pertuzumab

Estudio

III

II

Randomized

II

Phase

Chemo-naïve MBC

HER2+ (FISH) MBC; taxane, anthracycline, and trastuzumab prior treatment

HER2+ LABC or MBC; disease progression on/after trastuzumabregimen

Población

Resumen Trastuzumab enCa. de mama metastásico

� Tiene actividad aditiva y sinérgica cuando se

combina con los agentes citotóxicos clásicos.

� La adición de Trastuzumab a la QT convencional ⇑⇑⇑⇑ la

cardiotoxicidad.

� Está aprobada la indicada de utilización:

– Junto a la QT convencional.

– Como monoterapia tras la no respuesta de al menos 2

líneas de tratamientos previos.

Resumen Trastuzumab enCa. de mama metastásico

Cuestiones no resueltas:

• Su combinación con el tratamientohormonal.

• Duración del tratamiento.

• Combinación con otros tratamientosbiológicos.

• Coste del tratamiento.

Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama

� En adyuvancia:

– Existen (al menos) 5 grandes estudios que han

demostrado el beneficio de añadir Trastuzumab a la

quimioterapia convencional en pacientes con HER2/neu

+ y cáncer de mama temprano:

� BIRCG 006 (3.222 pacientes)

� HERA (5.090 pacientes)

� NSABP-B 31/NCCTG-N9831 (3.351 pacientes)

� The FINHER Trial (1.100 pacientes)

BCIRG 006

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6

1 Year Trastuzumab

N=3,222

1 Year Trastuzumab

AC����T

AC����TH

TCH

Her2+(Central FISH)

N+

or high

risk N-

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

Slamon D., SABCS 2005

Stratified by Nodes

and Hormonal

Receptor Status

BCIRG 006: BCIRG 006: SupervivenciaSupervivencia LibreLibre de de EnfermedadEnfermedad% SLE

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5Año desde randomización

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Eventos

1073 147 AC->T

1074 77 AC->TH

1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49, P<0.0001

HR (TCH vs AC->T) = 0.61, P=0.0002

HERA TRIAL DESIGNHERA TRIAL DESIGN

”Estudio”Estudio multicéntricomulticéntrico comparando 1 año comparando 1 año dede trastuzumabtrastuzumab contra 2 años decontra 2 años de

trastuzumabtrastuzumab contra nocontra no trastuzumabtrastuzumab en en pacientes con carcinoma de mama pacientes con carcinoma de mama her2/her2/neuneu positivas que terminaron positivas que terminaron

quimioterapia adyuvante”quimioterapia adyuvante”

PiccartPiccart--GebhartGebhart MJ, de los grupos BIG y no BIGMJ, de los grupos BIG y no BIG

ASCO Scientific Symposium 16/05/2005

HERA TRIAL DESIGNHERA TRIAL DESIGN

Women with HER-2 POSITIVE invasive

breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed

Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) ±±±± radiotherapy

StratificationStratification

Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy,

age, region

RandomizationRandomization

Trastuzumab8 mg/kg ���� 6 mg/kg3 weekly x 2 years

Trastuzumab8 mg/kg ���� 6 mg/kg3 weekly x 1 year

Observation

100

67

1 2

SupervivenciaSupervivencia LibreLibre de de EnfermedadEnfermedad

85%

77%

Años después de la aleatorización

Quimioterapia + Trastuzumab x 1 año

Quimioterapia

Q (N=1693) – Eventos: 220

Q�T (N=1694) – Eventos: 127

HR:0.54 - p = 0.0001

HERA ASCO-2005

“AC ���� Paclitaxel con o sin trastuzumab en pacientes con carcinoma de mama

operable con her2/neu positivo”

Análisis combinado del

NSABP-B 31 / NCCTG-N9831

Romond EH, Perez AE, Bryant JS, et al.Romond EH, Perez AE, Bryant JS, et al.

ASCO Scientific Symposium 16/05/2005

NSABP B-31

NCCTG N9831

Arm 1

Arm 2

Arm A

Arm B

Arm C

= doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4

= paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4

= paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12

= trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

Control: AC→→→→T

Investigational: AC→→→→T+H

100

67

1 2 3 4 5

B31/N9831: B31/N9831: SupervivenciaSupervivencia librelibre de de enfermedadenfermedad

87%

75%

85%

67%

Años después de la aleatorización

Quimioterapia + Trastuzumab

Quimioterapia

Q (N=1679) – Eventos: 261

Q�T (N=1672) – Eventos: 134

HR:0.48 - p = 0.000000000003

NSABP B21 + NCCTG N9831 ASCO-2005

NEJM 354:809-820, Feb. 2006

NEJM 354:809-820, Feb. 2006

TrastuzumabTrastuzumab adyvanteadyvante: Resumen de resultados: Resumen de resultados

NSNSp< 0.008p< 0.008

NRNR0.670.67(0.48(0.48--0.93)0.93)

p< 0.015p< 0.015

0.660.66(0.47(0.47--0.91)0.91)

P<0.015P<0.015

SVSV

0.460.46

p < 0.0078p < 0.0078

0.490.49(0.37(0.37--0.65)0.65)

P <0.0001P <0.0001

0.480.48(0.39(0.39--0.59)0.59)

p< 0.0001p< 0.0001

0.640.64(0.54(0.54--0.76)0.76)

P< 0.0001P< 0.0001

ILEILE

FINFIN--HERHER(NEJM 06)(NEJM 06)

BCIRG 006BCIRG 006(SABCS 05)(SABCS 05)

NSABP B 31NSABP B 31

NCCTG N9831NCCTG N9831

(NEJM 05)(NEJM 05)

HERAHERA(ASCO 06)(ASCO 06)

Toxicidad del Toxicidad del TrastuzumabTrastuzumab

� La principal toxicidad es la cardiológica, pudiendo

manifestarse como insuficiencia cardíaca:

– El mecanismo de producción no es conocido.

– Independiente de la toxicidad esperada con las antraciclinas.

– Controles similares a los tratamientos con fármacos

cardiotóxicos.

� Efectos frecuentes (10%) pero menos graves:

– Dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofrios, cefaleas,

nauseas, diarreas, artralgias, mialgias y erupciones cutáneas.

– Molestias con la perfusión (escalofrios, fiebre y síntomas

gripales).

� Contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca y/o

respiratoria.

CardiotoxicidadCardiotoxicidad del del TrastuzumabTrastuzumab

CardiotoxicidadCardiotoxicidad del del TrastuzumabTrastuzumab

Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama

� En pacientes con Ca. de mama HER2/neu + de alto riesgo la adición

de Trastuzumab a la QT basada en AC ⇓⇓⇓⇓ el riesgo relativo de

recidiva (del 46% al 52% a 3 años).

� La adición de Trastuzumab a la QT convencional ⇑⇑⇑⇑ del 0.7 al 4 % la

probabilidad de cardiotoxicidad (un riesgo 7.2 veces superior):

– 1-4% si antraciclinas previas.

– 5% si taxanos simultáneos.

– 19% si antraciclinas simultáneas.

� Por tanto se ha establecido una nueva indicación “estándar” de

tratamiento adyuvante:

– Actualmente se incluye el Trastuzumab como parte del tratamiento

adyuvante en pacientes con HER2 + (“ Excepto en pacientes con

contraindicación al mismo o características no evaluadas en los estudios

efectuados”).

Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama

Cuestiones no resueltas:

• Forma de administración del Trastuzumab.

• Asociación con Radioterapia.

• Aumento de la frecuencia de MTTs a nivel del SNC.

• Coste del tratamiento.

TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea

� Ninguno de los 5 estudios comentados fueron diseñados

teniendo en cuenta a la Radioterapia como variable a explorar.

TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea

� Se comienza a plantear cuando aparece más toxicidad

cardíaca de la esperada.

TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea

� Comunicación ASCO 2006:

� “Las pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo que

reciben trastuzumab y RT simultánea después de la

quimioterapia convencional no presentan más complicaciones”.

� Dra. Halyard Clínica Mayo (estudio NCCTG 9831).

� Estudio NCCTG 9831:

� 3.351 pacientes totales.

� 1.460 pacientes reciben RT (908 Trastuzumab

simultáneo).

� Toxicidad NS: piel, neumonitis, disnea, tos, disfagia,

neutropenia o cardiotoxicidad.

TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC

� ⇑⇑⇑⇑ MTTs en SNC como primer evento en pacientes

que reciben tratamiento adyuvante con Trastuzumab:

� HERA: 21 Vs 15

� B31: 21 Vs 11

� N9831: 12 Vs 4

TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC

� Cerca del 10% de las pacientes en tratamiento con QT +

Trastuzumab (HER 2 +) desarrollan MTTs en el SNC como

primer sitio de progresión.

TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC

� Causas probables:

� Mejoría en el control tumoral periférico.

� Sv más largas.

� No permeabilidad de barrera hematoencefálica al Trastuzumab.

TrastuzumabTrastuzumab: : CosteCoste

TrastuzumabTrastuzumab: : Coste tratamiento Coste tratamiento CaCa. mama. mama

TrastuzumabTrastuzumab: : CosteCoste

A modo de resumen final

� El Trastuzumab es un fármaco muy activo y con resultados muyprometedores en el tratamiento del Cáncer de mama HER2 +, tanto en adyuvancia (⇓⇓⇓⇓ el riesgo relativo de recidiva del 46% al 52% a 3 años), como en pacientes metastásicas.

� Todavía no se ha definido de forma clara su forma de administración:

– Simultáneo o secuencial.

– Semanal o trisemanal.

– Duración del tratamiento (9 semanas, 1 año, 2 años…)

– Los protocolos para minimizar y controlar la cardiotoxicidad (7.2 veces superior).

� Actualmente no existen datos que establezcan la seguridad de su uso juntoa la Radioterapia.

� Debido al enorme costo de los nuevos tratamientos se debe garantizar unsistema de acceso equitativo a los mismos (Bengt Jonsson y Nils Wilking. Informe Karolinska 2005).