State of art: Antigregantes plaquetarios en Síndromes Coronarios Agudos

Dr Ignacio Cabrera SamithBecado de las Medicina, 2 º año

Universidad de Santiago de Chile 27 Junio 2012

Aterotrombosis y microcirculación

Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.

Plaquerupture

Microvascular obstruction

Embolization

Cascada de la coagulación

Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.

Terapia Antiplaquetaria Dual

• La inhibición de las plaquetas es una estrategia clave para prevenir recurrencia de eventos isquémicos en pacientes

– Con sindromes coronarios agudos1,2

– Sometidos a PCI3

• Las metas de este tratamiento son la inhibición rápida, consistente y efectiva de la activación y agregación plaquetaria3-5

• La terapia antiplaquetaria dual con AAS y una tienopiridina constituyen el goal standard de tratamiento en pacientes con SCA desde que se inicia y progresa la terapia intervencional

• Las preguntas pendientes: ¿Duración del tratamiento? ¿ Efecto en prevención secundaria en pacientes con aterotrombosis? ¿Eficacia en tratamiento médico? ¿Riesgo de hemorragias? ¿Alternativas diferentes?

1Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-304 2Antman EM et al. Circulation 2008;117:296-329 3King SB et al. Circulation 2008;117:261-295

ASA=Acetylsalicylic Acid; ACS=Acute Coronary Syndrome; PCI=Percutaneous Coronary Intervention4Hochholzer W et al. Circulation 2005;111:2560-2564 5Wiviott SD et al. Rev Cardiovasc Med 2006;7:214-225

Los Estudios que avalan Terapia Antiplaquetarias Dual:

CURE

CREDO

CREDO-PCI

CLARITY

COMIT

Limitaciones de Clopidogrel Latencia de su efecto

Variantes genéticas

Resistencia a la droga

¿Alternativas?

¿Alternativas en la Farmacia del Dr. Simi?

Inhibidores Receptor P2Y12Riesgo de eventos CV en portadores de gen CYP2C19*2 LOF tratados con clopidogrel

Eventos Portador de gen LOF (%) No portador (%) OR (95% IC) p

MACE 9,7 7,8 1,29(1,12-1,49) <0,001

Trombosis Intrastent 2,9 0,9 3,45

(2,14-5,57) <0,001

Muerte 1,8 1,0 1,79(1,10-2,91) 0,019

Meta-análisis de 10 estudios (11,959 pacientes)

Hulot JS et al. JACC 2010; 56:134-143.

Primer Estudio de resistencia al Clopidogrel (300 mg): A “Fingerprint” of Clopidogrel Response

Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913.

2 Hours

5 Days

∆ Aggregation (%)

Resistance = 63% Resistance = 31%Resistance

Resistance = 31%

Resistance

Resistance = 15%

∆ Aggregation (%)∆ Aggregation (%)

Resistance

Pat

ient

s (%

)

12

24

≤ -30(-30,-20]

(-20,-10](-10,0]

(0,10](10,20]

(20,30](30,40]

(40,50](50,60]

>60

Patie

nts

(%)

11

22

≤ -10 (-10,0] (0,10] (10,20] (20,30] (30,40] (40,50] (50,60] >60

14

28

≤ -30

(-30,-20]

(-20,-10]

(-10,0]

(0,10]

(10,20]

(20,30]

(30,40]

(40,50]

(50,60]

>60

10

20

≤ -30(-30,-20]

(-20,-10](-10,0]

(0,10](10,20]

(20,30](30,40]

(40,50](50,60]

>60

∆ Aggregation (%)

Resistance

Pat

ient

s (%

) P

atie

nts

(%)

24 Hours

30 Days

Variability

0

20

40

60

80

100

120

0

10

20

30

40

5 µM ADP-induced Platelet Aggregation Death/ACS/CVA by 6 mo

Days1 2 3 4 5 6

Bas

elin

e (%

)

Quartiles of response

Q1

Q2

Q3

Q4

Clop resist 40

6.7

0 0

Perc

ent

P = 0.007

Q1 Q2 Q3 Q4

Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-3175. Wiviott SD, Antman EM. Circulation. 2004;109:3064-3067.

Clopidogrel Response Variability andIncreased Risk of Ischemic Events Primary PCI for STEMI (N = 60)

Variabilidad de Respuesta a Clopidogrel: Aumento de la Dosis (300 mg vs. 600 mg)

Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-1396.

03

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

≤-30(-30,-20]

(-20,-10](-10,0]

(0,10](10,20]

(20,30](30,40]

(40,50](50,60]

(60,70]> 70

300 mg Clopidogrel

600 mg Clopidogrel

D D Aggregation (5 µM ADP-induced Aggregation) at 24 Hr

Patie

nts

(%)

Resistance = 28% (300 mg)Resistance = 8% (600 mg)

CURRENT-OASIS 7: Muerte CV, IM, AVE a 30 Días

Mehta SR, et al, ESC; September 2009; Barcelona, Spain.

CURRENT-OASIS 7: Conclusiones Autores

Test a doble dosis de clopidogrel redujo significativamente la trombosis de stents y eventos CV mayores.

En pacientes no sometidos a PCI la doble dosis de clopidogrel no tuvo diferencia con la dosis estándar.

Un exceso modesto de hemorragias mayores por criterios CURRENT, pero no hubo diferencias en HIC, hemorragias fatales.

Mehta SR, et al, ESC; September 2009; Barcelona, Spain.

Novedades en Antiplaquetarios...

“Armamentario Terapeútico” más allá del Clopidogrel: ¿qué tenemos?

Bloqueo plaquetario Triple: ¿realidad o ficción?

Cuales son los antiplaquetarios con mejores perspectivas futuras?

Platelet P2 Receptors/Inhibitors

G protein

Molecular structure Intrinsic ionchannel

G protein

Receptor subtype

P2X1

P2Y1 P2Y12

GPCRGj

GPCRGq

PLC/IP3

[Ca2+]j

AC[cAMP]

Shape changeTransient

aggregation

Sustainedaggregation

Secretion

SecondaryMessenger system

Functional response

[Na+/Ca2+]i

Shape ChangeAggregation

ADP

TiclopidineClopidogrelPrasugrelCangrelorTicagrelor

X

Adapted From Bhatt and Topol, Nature Reviews Drug Disc 2:15-28, 2003

Inhibidores Receptor P2Y12

• Indirectos (Tienopiridinas)

- Ticlopidina

- Clopidogrel

- Prasugrel

• Directos (No Tienopiridinas)

- Cangrelor

- Ticagrelor

- Elinogrel

Inhibidores Receptor P2Y12Inhibidores Receptor P2Y12

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Clase Tienopiridina Tienopiridina Análogo ATP

Reversibilidad irreversible irreversible reversible

Administración oral oral oral

Efecto peak 2-3 hrs 1 hr 1,5 hrs

Eliminación 3 hrs 3,7 hrs 12 hrs

Duración 5-8 días 5-10 días 24 hrs

Trials CURE TRITON PLATO

-20.0-20.0

0.00.0

20.020.0

40.040.0

60.060.0

80.080.0

100.0100.0

Inhi

bitio

n of

Pla

tele

t Agg

rega

tion

(%)

Response to Prasugrel

Response to Clopidogrel

Comparing Response of Clopidogrel (300 mg) and Prasugrel (60 mg) by IPA at 24 Hours

Brandt J et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9-66.e16

(20 µM ADP)

Background Variability

TRITON TIMI-38 Study Design

Double-blind

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) and Planned PCI

ASA

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

First-degree end point: CV death, MI, strokeSecond-degree end points: CV death, MI, stroke, rehospitalization,

recurrent ischemia, UTVR

Median duration of therapy: 12 months

N=13,600

Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2006;152:627-635.

UTVR = urgent target vessel revascularization; TRITON TIMI = TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial InfarctionFDA-approved dosage for clopidogrel: 75 mg daily; 300 mg loading dosePrasugrel is not yet approved for use

Days

35 eventos

TRITON TIMI-38: Balance of Efficacy and Safety

HR 0.81(0.73-0.90)P = .0004

HR 1.32(1.03-1.68)

P = .03

138 eventos

NNT = 46

NNH = 167

Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.

End

Poin

t (%

)

12.1

9.9

1.8

2.4

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

CV Death/MI/Stroke

TIMI Major Non-CABG Bleeds

Clopidogrel

Prasugrel

Prasugrel

Clopidogrel

HR = hazard ratio; NNT = number needed to treat; NNH = number needed to harm

Subgrupos de Riesgo de Hemorragias Consideraciones terapeuticas

Significant Net Clinical Benefit with

Prasugrel80%

MD MD 10 mg10 mg

Reduced MD

Guided by PK

Age > 75 or

Wt < 60 kg16%

Avoid

Prasugrel

Prior

CVA/TIA4%4%

Terapia Antiplaquetaria en SCA

Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38Single

Antiplatelet RxDual

Antiplatelet RxHigher

IPA

ASAASA + Clopidogrel

ASA + Prasugrel

- 22%

- 20%

- 19%

+ 60% + 38% + 32%

Reduction in

IschemicEvents

Increase in

Major Bleeds

Ticagrelor (AZD 6140): Antagonista oral reversible del P2Y12

• Direct acting – Not a pro-drug; does not require metabolic activation

– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor

– Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel

• Reversibly bound– Degree of inhibition reflects plasma concentration– Faster offset of effect than clopidogrel – Functional recovery of circulating platelets within ~48 hours

OH

OH

O

OH

N

S

NH

NN

NN

F

F

PLATO study design

6–12 months treatment

PCI = percutaneous coronary interventionCV = cardiovascular

NSTEMI ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) (N=18,624)Clopidogrel-treated or -naive; randomized <24 hours of index event

After randomization, 1,261 patients underwent CABG and were on study drug treatment for ≤7 days prior to surgery

Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpoint: Total major bleeding

ClopidogrelIf pre-treated, no additional loading dose;if naive, standard 300 mg loading dose,

then 75 mg qd maintenance;(additional 300 mg allowed pre-PCI)

Ticagrelor180 mg loading dose, then

90 mg bid maintenance;(additional 90 mg pre-PCI)

Recommendations for patients undergoing CABG:Study drugs withheld prior to surgery – 5 days for clopidogrel and 24–72 hours for ticagrelor. Study drug be restarted as soon as possible after surgery and prior to discharge

PLATO main endpoints*

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,291

9,333

8,521

8,628

8,362

8,460

8,124

Months from randomization

6,743

6,743

5,096

5,161

4,047

4,1478,219

0 2 4 6 8 10 12

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

13

K-M

est

imat

ed ra

te (

%)

9.8

11.7

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval * Wallentin, L et al., New Eng J Med. 2009;361:1045–1057

0 2 4 6 8 10 12

10

5

0

15

Clopidogrel

Ticagrelor

11.2011.58

HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434

K-M

est

imat

ed ra

te (

%)

Months from randomization

Primary safety endpointPrimary efficacy endpoint

9,186

9,235

7,305

7,246

6,930

6,826

6,670 5,209

5,129

3,841

3,783

3,479

3,4336,545

PLATOTicagrelor: Impacto en Mortalidad Cardiovascular

0 60 120 180 240 300 360

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001

7

5

9,291

9,333

8,865

8,294

8,780

8,822

8,589

Days after randomisation

7079

7119

5,441

5,482

4,364

4,4198,626

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Disminución de mortalidad cardiovascularDisminución de mortalidad cardiovascular

Cannon et al. Lancet 2010;375:283-293.

PLATOTicagrelor: Trombosis del Stent

Trombosis Stent (%)

Ticagrelor(n=6.732)

Clopidogrel(n=6.676)

HR (95% IC) p

Definitiva 1,0 1,6 0,62(0,45-0,85)

0,003

Probable o Definitiva 1,7 2,3

0,72(0,56-0,93) 0,01

Posible, Probable o Definitiva

2,2 3,1 0,72(0,58-0,90)

0,003

Cannon et al. Lancet 2010;375:283-293.

PLATO: Dosis de AAS y eficacia:

Receptores Plaquetarios

Platelet

ThrombinThrombin

ADPADP

EpinephrineEpinephrine

CollagenCollagen Anionicphospholipid

surfaces

GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa

Platelet

Fibrinogen

GP Ia

P2Y1

GP VI

PAR-4

TBX ATBX A22 TBXA2-R

SerotoninSerotonin 5HT2A

P2Y12

PAR-1

GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa

EPI-R

SCA se caracterizan por formación aumentada de trombina que persiste SCA se caracterizan por formación aumentada de trombina que persiste incluso luego del evento agudo.incluso luego del evento agudo.

Trombina es el principal activador de la plaqueta.Trombina es el principal activador de la plaqueta.

Actúa a través de receptor PAR-1 .Actúa a través de receptor PAR-1 .

El bloqueo de los receptores PAR-1 tendría ventajas potenciales en el corto El bloqueo de los receptores PAR-1 tendría ventajas potenciales en el corto y largo plazo.y largo plazo.

Estudios iniciales en pacientes sometidos a PCI electiva han mostrado Estudios iniciales en pacientes sometidos a PCI electiva han mostrado

resultados alentadores: resultados alentadores: TRA-PCI TRA-PCI

Estudios Terminados: Estudios Terminados: TRACER y TRA 2PTRACER y TRA 2P

Antagonista de los receptores de Trombina (TRA)

Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012

TRACERSCH 530348 (Vorapaxar) en SCA

• • Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Revascularización Coronaria Urgente •Revascularización Coronaria Urgente •

• • Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Revascularización Coronaria Urgente •Revascularización Coronaria Urgente •

SCA SIN SDSTSCA SIN SDSTN = 10,000N = 10,000

SCH 530348SCH 53034840 mg carga, 2.5 mg/día40 mg carga, 2.5 mg/día

n=5000n=5000

PlaceboPlacebo(y terapia usual)(y terapia usual)

n=5000n=5000

TThrombin hrombin RReceptor eceptor AAntagonist for ntagonist for CClinical linical EEvent vent RReduction in Acute Coronary Syndromeeduction in Acute Coronary Syndrome

STOP !!!! STOP !!!!

Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012

Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012

Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012

Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012

Gwon et al. Circ 2012

Valgimigli et al. Circ 2012

¿Cuánto debe prolongarse la terapia AP Dual?

2 años de stent trombosis, definitiva y probable, 2 años de stent trombosis, definitiva y probable, de acuerdo a interrupcion de DAPTde acuerdo a interrupcion de DAPT

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

1,1%

0,5% 0,5%0,8%

6,2%

2,3% 2,3%

1,5%

No D

APT

disc

ontin

uatio

n at

24

m

DAPT

disc

ontin

uatio

n

12-2

4 m

DAPT

disc

ontin

uatio

n

6-12

m

DAPT

disc

ontin

uatio

n

1-6

m

p = 0.75

p = 0.05

SE2936415 Rev. AKedhi et al, ACC 2012

Data on Abbott vascular file

Information contained herein for use outside of the U.S. only. AP2936721-OUS Rev. A.

TIEMPO DE PRIMERA INTERRUPCION DE DAPT Y STENT TROMBOSIS A 1 A ÑO

LIMITESLIMITES ANALISIS POST HOCANALISIS POST HOC

TAMAÑO DE MUESTRA INTERRUPCION TAMAÑO DE MUESTRA INTERRUPCION DAPT PEQUEÑO PARA ANALISIS DE DAPT PEQUEÑO PARA ANALISIS DE RIESGORIESGO

DAPT COMPLIANCE BASADA EN AUTO DAPT COMPLIANCE BASADA EN AUTO REPORTE Y NO CONTEOREPORTE Y NO CONTEO

Conclusiones► Los pacientes con bajo peso o signos de insuficiencia renal

tienen mayor riesgo de sangrado con terapia dual.

► En esos casos las dosis de AAS deben ser bajas y las tienopiridinas y bloqueadores ADP deben reducirse a la mitad de la dosis.

► La terapia dual está contraindicada en pacientes con antecedentes de AVE previo por mayor riesgo de HIC.

Conclusiones► Actualmente importante “armamentario” de antiagregantes

plaquetarios para el manejo de los SCA y uso rutinario en PCI.

► Bloqueo plaquetario triple: atractiva posibilidad pero riesgo de más hemorragias

► Mejores perspectivas para TAD:● Prasugrel● Ticagrelor● Vorapaxar (??)

FINGRACIAS POR SU ATENCIÓN

Dr Ignacio Cabrera SamithBecado de las Medicina, 2 º año

Universidad de Santiago de Chile 27 Junio 2012