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Néphropathie diabétique

Données générales

Dépistage et diagnostic de la néphropathie diabétique

Dr Claude GarceauMD FRCP en médecine interne IUCPQ-UL

• 20 à 40 % des diabétiques en seront atteints durant leur vie.• Lediabètedemeurelacauseprincipalejustifiantlerecoursàl’hémodialyseenAmériqueduNord.• Laprogressiondelanéphropathiediabétiqueestvariabledansletempsselonlespatients.• Lanéphropathiediabétiquepeutêtreprésenteaumomentdudiagnosticdudiabètedetype2(DT2) etsurvientenviron10ansaprèslediagnosticdudiabètedetype1(DT1).• Chez30%desdiabétiquesavecundiagnosticdenéphropathie,d’autrescausesquelediabète peuventexpliquerouaggraverl’atteinterénale.• Laprésenced’unenéphropathiediabétiqueaugmentesignificativementlerisquecardiovasculaire.

• Ilfautévaluerledébitdefiltrationglomérulaireestimé(DFGe)etl’albuminurieaumomentdudiagnostic duDT2et5ansaprèslediagnosticduDT1,puisannuellement.

• Lespatientsayantunratioalbumine/créatinineurinaire(RACU)>30mg/g(3mg/mmol)ouunDFGe <60ml/mindevraientavoircesexamenscontrôlésànouveauaux6mois.

Tableau 1 : Facteurs influençant le RACU

• Fièvre• Infection urinaire• Exercice intense• Menstruations • Insuffisancecardiaque• Hyperglycémie très mal contrôlée• Hypertension mal contrôlée

• Les bandelettes urinairesstandardpeuventdétecterlaprotéinuriemais, elles sont sujettes à de faux négatifs ou à de faux positifs en raison de lavariabilitédelaconcentrationurinairedueàl’hydratation1 du patient etellessontpeusensiblespourdépisterunefaiblequantitéd’albuminurie.

• La mesure du ratio albumine/créatinine urinaire (RACU)estl’outildechoixpourledépistage etlesuividelanéphropathiediabétique. Cetests’effectuesurunepetitequantitéd’urine dumatin.Ildoitêtrerépétéunedeuxièmefois pourconfirmerlediagnostic,carleRACU estvariableetpeutêtreinfluencéparplusieurs facteurs(voirtableau1).Danslessituations énuméréesdansletableau,laprotéinuriedépistée parleRACUn’estpasnécessairementindicative d’uneatteinterénalediabétique.

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• La collecte des urines de 24 heures mesure la quantité totale de protéines dans les urines recueillies pendantunepériodede24heures.Lorsquebienréalisée,cettecollectedemeureuneméthodede référence.Toutefois,lerespectdesconsignesentourantlacollecten’estpasaisé,cequirendcette méthodemoinsefficacequeleRACUdanslediagnosticetlesuividelanéphropathiediabétique.

• La mesure de la clairance de la créatinineestindispensableaudiagnosticetausuividelanéphropathie diabétique.Lamesuredelacréatininesanguinen’estpasunbonoutilpourledépistagedel’atteinte rénalediabétique.Eneffet,chezlesjeunespatients,ilfautsavoirquelacréatinineplasmatiquepeutêtre normalealorsquelepatientadéjàunepertedefonctionrénaletrèsimportante(de20à30%).Deplus, lacréatinineestinfluencéeparlamassemusculairedusujet.

• Le débit de filtration urinaire estimé (DFGe)estcalculéàpartird’uneéquationvalidéeetétabliepar la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration(CKD-EPI).Cetteéquationtientcomptedela créatininesanguine,del’âge,dusexeetdelaracedusujet.LeDFGeestautomatiquementcalculéàpartir de la créatine sanguine et le résultat se trouve dans les rapports de laboratoire des laboratoires au Québec lorsdelamesuredelacréatininesanguine.L’outilenlignedelaNationalKidneyFoundationest disponible au : https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator2 (enanglais). EnplusdecalculerleDFGe,cetoutilclassifielepatientselonlescatégoriesdenéphropathiediabétique établiesparlaNationalKidneyFoundation.

Lediagnosticcliniquedenéphropathiediabétiqueestbasésur1 : 1)Laprésenced’albuminurieOU 2)LadiminutionduDGFeET 3)L’absenced’autresmaladiespouvantaffecterlerein.

Avantd’affirmerquelediabèteestresponsabled’unenéphropathie,ilfauts’assurerqu’iln’yaitpasd’autrescausesdel’atteinterénale.Desélémentscliniquesetdubilanbiologiquedevraientfairesuspecterd’autrestroublesrénaux que le diabète.

Tableau 2 : Éléments cliniques qui distinguent la néphropathie diabétique d’un autre trouble rénal

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L’évolutiondelanéphropathiediabétiquedansleDT1aétédécriteparCarl-ErikMogensen3 au début des années 1980etserésumedanslafiguresuivante:

Figure 1 : Progression de la néphropathie diabétique dans le DT1 selon Mogensen

Mogensendécritunstadeprécoceinitialcaractériséparunétatd’hyperfiltration,souventaccompagnéd’uneclairancedelacréatinineélevéeparrapportàlanormale.Apparaîtensuitedepetitesquantitésd’albuminedansl’urine(stadenommémicroalbuminurieparMogensen).Aprèsuneévolutionvariable,ilyauneintensificationdel’albuminuriequis’accompagned’unedétériorationduDFGe(stademacroalbuminurie).L’évolutionnaturelleconduitàunedétériorationinexorable,maisvariabledansletemps,duDFGeavecunetendanceàl’hypertension artérielle.Chezcertainspatients,ladétériorationduDFGepeutconduireàl’insuffisance rénale terminale et au recoursàladialyse.

CeschémadeladétériorationrénaledécriteparMogensenpourleDT1nes’appliquepasauDT2.

•DansleDT1,lanéphropathienesurvientqu’aprèsplusieursannéessuivantlediagnosticdudiabètealors qu’ellepeutêtreprésentedèslediagnosticdansleDT2.OnestimequeleDT2estprésentenmoyenne 7à8ansavantquelediagnosticnesoitétabli,cequiexposelereinauxdommagesdel’hyperglycémienon traitéependantplusieursannées.LediabétiqueestsouventhypertendubienavantlediagnosticduDT2, cequiaugmenteégalementlerisqued’atteinterénale.

•DansleDT1,lanéphropathiediabétiques’accompagnepresquetoujoursdeprotéinurieetderétinopathie. Toutefois,dansuneproportionnonnégligeabledeDT2,onrapportedescasbiendocumentésdepatients avecdeslésionscaractéristiquesdenéphropathiediabétiqueàlabiopsierénalemaisquineprésentaient qu’unediminutiondelaDFGesansprotéinurie.4

•ToutcommepourleDT1,ledéclindelafonctionrénaleduDT2esttrèsvariabled’unpatientàl’autre.

Évolution de la néphropathie diabétique dans le DT2

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Atteinte rénale diabétique selon le KDIGO 20205

LegroupedetravaildédiéaudiabèteKDIGO(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes)amisàjouren2020saclassificationdel’atteinterénalediabétique,selonledegrédelaprotéinurieetdel’albuminurie.LeguideduKDIGOdétaillelapriseenchargedel’atteinterénalediabétiquequiestdéfiniepardesanomaliesdestructureoudefonctiondureinprésentespendantplusde3mois.Lanéphropathiediabétiqueestclassifiéeen5catégoriesdeDFGe(G1àG5),en3catégoriesd’albuminurie(A1àA3)etuncodedecouleur(vert,jaune,orangeetrouge)illustrel’importancedurisqueencouruparlepatient.

Tableau 3 : Classification de l’insuffisance rénale

Notes1.Laprésenced’albuminurieaugmentelerisquedecomplicationscardiovasculaires2.Lescatégoriesd’albuminuriesontconsidéréescommeutilespourorienterlapriseenchargedel’atteinte rénalediabétique.Enprésenced’albuminuriesévère(A3)l’ajoutd’uniSGLT2(inhibiteurdusodium-glucose cotransporteur2)aétéreconnupourréduirelapossibilitéde: o détérioration de la fonction rénale o risque de doublement de la créatinine o survenue de mort rénale orecoursàl’hémodialyse o complications cardiovasculaires

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Traitement de l’atteinte rénale diabétique

Les principaux objectifs de la prise en charge de l’atteinte rénale diabétique sont de :

1)ralentirladétériorationdelafonctionrénale 2)retarderouéviterlerecoursàlasuppléancerénale 3)éviteroudiminuerlescomplicationscardiovasculairesassociéesàl’atteinterénale 4)empêcherlescomplicationsreliéesàl’insuffisancerénalechronique

Tableau 4 : quantification des stades de l’albuminurie

1. Ralentir la détérioration de la fonction rénaleLedéclinnormaldelafonctionrénalechezunadultedeplusde50ansestd’environ0,5à1ml/min/1,73m2 par année.Lerythmededétériorationdelafonctionrénalechezlesdiabétiquesestvariableetpeutallerde2àplusde10ml/min/1,73m2parannée.Ilimportedeconnaîtrelapentedudéclindelafonctionrénalechezlespatientsen mesurant régulièrement le DFGe.

2. Retarder ou éviter le recours à la suppléance rénale - Exemple de JeanJeanestdiabétiquedetype2etilauneatteinterénaleattribuéeaudiabète.SonDFGeestde40ml/min/1,73m2 et l’observation répétée de ce dernier a permis dedéterminerquelafiltrationrénaledeJeansedétérioreàraisonde-10ml/min/1,73m2 par année.

Siaucuneactionn’estposéepourralentirledéclindela filtrationglomérulaire, leDGFedeJeanpourraitatteindreunevaleurinférieureà15ml/min/1,73m2(soitl’insuffisancerénaleterminale)enmoinsdedeuxans etdemi,etpourraitrequérirunesuppléancerénale.

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3. Éviter les complications cardiovasculaires associées à l’atteinte rénale LerisquedecomplicationscardiovasculairesenDT2augmenteenfonctiondeladiminutionduDFGeou en présence de protéinurie.6DansuneétudefaiteenOntarioen2018sur200,000patientsdeplusde66ans,laprésenced’albuminurieétaitassociéeàunplusgrandrisqued’infarctusdumyocarde(IM)sansouavecélévationdusegmentSTetindépendammentdelafonctionrénale.Uneprotéinurie>30mg/mmolassociéeàunDFGe >60ml/min/1,73m2doublaitlerisqued’infarctuscomparativementauxsujetsavecunRACU<3mg/mmoletunDFGe>60ml/min/1,73m2.7

Lerisquerésiduelcardiovasculairechezlesdiabétiquestraitésselonlesrecommandationspourlatensionartérielle,lecholestéroletlesglycémies(prised’uninhibiteurdel’enzymedeconversiondel’angiotensine(IECA)oud’unantagonistedesrécepteursdel’angiotensine(ARA),d’unestatine,d’aspirinesipréventionsecondaire,etc.)demeureimportantetapuêtreestiméparl’analysedugroupeplacébodesétudesCREDENCE20(CanagliflozinandRenalEventsinDiabeteswithEstablishedNephropathyClinicalEvaluation)etDAPA-CKD(DapagliflozininPatientswithChronicKidneyDisease)8.

Dansl’étudeCREDENCE,lerisquedemortcardiovasculaire(CV)+infarctusdumyocarde(IM)+accidentcérébrovasculaire(AVC)nonfatals’établissaità8,3%danslegroupeplacébocontre5,7%danslegroupetraitéaveclacanagliflozine.Lespatientsdiabétiquesdel’étudeDAPA-CKDavaienttousuneprotéinurieimportanteRACU>200mg/getunDFGeentre25et75ml/min/1,73m2.Lespatientsdesdeuxgroupesdel’étudeétaienttraitésdefaçonadéquatepourlatensionartérielle,lecholestérol,laglycémieetprenaientpourlaplupartdesantiplaquettaires).L’indicecomposédemortcardiovasculaire+hospitalisationspourinsuffisancecardiaqueétaitde2,2événements/patient/annéedanslegroupequirecevaitladapagliflozineetde3,0événements/patients/annéedanslegroupeplacébo.Danscetteétude,37%dessujetsavaientdesantécédentscardiovasculaires.LerisquerésidueldecomplicationscardiovasculaireschezlespatientsavecDT2restedoncélevémalgrél’adhésionauxprincipes de prévention connus.8

Lesyndromecardiorénalestunconceptquidésigneunedysfonctionsimultanéeducœuretdureinproduisantdes mécanismes de contrerégulation pouvant affecter les deux organes. Pour une revue des explications physiopathologiquesdusyndromecardiorénal:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6658134/ 9.

4. Empêcher les complications reliées à l’insuffisance rénale sévèreAveclabaisseduDFGe,surtoutaustadeG4,nousassistonsprogressivementàuneséried’anomalies biologiques dont : •Anémieferriprivedueàunespoliationdigestiveplusgrandeouabsorptiondigestiveduferdéficiente. •Anémiearégénérativemédullaire(diminutionproductionrénaleérythropoïétinestageG4) •AnomaliesdubilanphosphocalciqueetdelavitamineD:hyperphosphatémie,hypocalcémie, hypovitaminoseDettendanceàlacalcificationartérielle •Acidosemétaboliqueavecuntrouanioniqueaugmenté •Aggravationdel’hypertensionartérielle • Rétention sodée •Désordresdumétabolismeosseux(hyperparathyroïdiesecondaire,ostéomalacieetostéodystrophie)

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Prise en charge de l’atteinte rénale diabétique

1) Le diabète est-il la seule cause de l’atteinte rénale ?

2)Existe-t-il une cause réversible du déclin de la fonction rénale chez ce patient ?

Leprécédenttableau,plushauténumèrelesindicespouvantfairesuspecterquelediabèten’estpaslaseulecause del’atteinterénalechronique.

Faceàuneatteinterénalechroniquechezundiabétique,uneapprochesystématiques’impose.

DansleDT2,lesanomaliesdelafonctionrénalesontsouventmultifactoriellesetelles ne sont pas seulement attribuables au diabète. Une détérioration rapide de la fonction rénale peut laisser à penser que des facteurs potentiellement réversibles pourraientêtreencause.Classiquement,cesfacteurssontregroupésencatégories(pré-rénale,rénale,post-rénale,métaboliqueetmédicamenteuse).Nousavonsconservé ici les causes les plus fréquentes de détérioration de la fonction rénale chezlediabétique(listenonexhaustive).

Pour de plus amples détails : VidéoréaliséeparDrClaudeGarceau:«Quandlacréatininedouble» https://vimeo.com/31713138

Pré-rénale •Déshydratation(augmentationrécentedesdosesdediurétiques,nausées/vomissements?diarrhées?)

Rénale •Artérielle:emboliesecondaireàunefibrillationauriculairenonanticoagulée,thromboseousténose del’artèrerénalechezundiabétiqueconnupourunemaladievasculairepériphérique •Tubulaire:nécrosetubulairedanslecadred’épisodehypotensifoud’unchocseptique •Toxicitéassociéeàunproduitdecontraste(examenradiologiquerécentfaitavecdel’iode) •Néphriteinterstitielle(prisedecertainsmédicamentsdontallopurinol,trimethoprim,etc.)

Cesanomaliess’accentuentlorsqueleDFGeest<30ml/min/1,73m2.Plusieursinterventionspeuventêtrefaitespourcorrigercesanomalies.LespatientsdiabétiquesavecunDFGe<30ml/min/1,73m2 sont dirigés vers des cliniquesmultidisciplinairesdenéphrologiedontlamissionestderetarderlebesoinenhémodialyseetendiminuerles complications associées.

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•Emboliesdecholestérol(àlasuited’unexamenangiographie,syndromedesorteilsbleus) •Glomérulonéphrite(étatinfectieuxrécent,présencedefièvre,étatinflammatoireavecarthrite, présencehématurie,lésionscutanées,etc.) •Myélomemultiple(anémie,insuffisancerénaleaiguë,hypercalcémie)

Post-Rénale •Obstructionvésicale(prostatismechezl’hommeouvessieneurogènediabétique) •Blocageurétéralparlithiase,tumeur,etc.

Métabolique •Hypercalcémie

Médicamenteuse •Priserécented’unanti-inflammatoirenonstéroïdien? •Nouvelleprescriptiond’unIECAoud’unARAoudesacubitril-valsatran(EntrestoMD)? •Nouveaumédicamentpouvantcauserdelanéphriteinterstitielle?

Le traitement de l’atteinte rénale diabétique

Les objectifs de traitement visent à diminuer la protéinurie et retarder le déclin de la fonction rénale tout en réduisant lerisquecardiovasculaire.Plusieursinterventionsontétédémontréesefficacespouratteindrecesobjectifs:

Moyens non pharmacologiques

• Diète réduite en sel LesrecommandationsdugroupedetravailKDIGO(Kidney Disease : Improving Global Outcomes)enatteinterénale diabétique suggèrent un apport en sel < 2 g par jour. Une diète faibleenselaideaucontrôledel’hypertensionartérielle.

• Arrêt tabagique Letabagismeestunfacteurassociéàl’apparitiondelaprotéinurie chezlediabétique.Desdonnéessuggèrentquel’arrêttabagique ensoiaideraitàréduirede70%laprotéinurieenplusdesbénéfices connus sur la réduction des risques cardiovasculaires10.

• Le traitement de l’hyperglycémie DansplusieursgrandesétudessurleDT2,lecontrôleplusstrictdel’hyperglycémie–visantlanormoglycémie– retardel’apparitionet/oulaprogressiondel’albuminurieouentraîneladiminutionduDFGe.Toutefois,ce mêmecontrôleaugmentelerisqued’hypoglycémieetdemortalité(étudeAccord).11Deplus,lesétudes effectuéesavantl’introductiondesiSGLT2(inhibiteursdusodium-glucosecotransporteur2)etdesaRGLP1

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Figure 2 : Algorithme de traitement du KDIGO 2020 (KDIGO 20205)

(agonistesdesrécepteursduglucalon-likepeptide-1)démontrentquelecontrôleplusintensifdesglycémies nécessiteplusieursannées(2à10ans)avantdedémontrerunbénéficecliniquesurleplanrénal.

Lesétudesdesdernièresannéesontdémontréquelechoixdel’hypoglycémiantabeaucoupplusdepoids pourlasantérénalequelecontrôleplusstrictdesglycémiesensoi.

Traitement pharmacologique

Metformine •Demeurelechoixdepremièrelignepourtraiterl’hyperglycémiechezlediabétiqueavecmaladie rénalechronique •Limiterladosequotidienneà50%deladosemaximalelorsqueleDFGe<45ml/min/1,73m2 •CessercomplètementlametforminelorsqueleDFGe<30ml/min/1,73m2 en raison du risque qu’unépisoded’acidoselactiquesoitprovoquéparcemédicament.

iSGLT2 (inhibiteurs du sodium-glucose co transporteur 2) •ÀajouterautraitementdupatientDT2avecatteinterénalechronique •Modifientl’évolutiondescomplicationsassociéesàl’atteinterénalediabétique,etce,indépendamment ducontrôleglycémique •Utilesennéphroprotection

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•Randomisée,doubleinsu,multicentrique •4401diabétiquesdetype2:DFGe30-90ml/min/1,73m2etunRACU>300mg/g(34mg/mmol) •Canagliflozine100mgcomparativementauplacébo •TouslespatientsdevaientprendreunIECA(inhibiteurdel’enzymedeconversiondel’angiotensine) ouunARA(antagonistedesrécepteursdel’angiotensine) •Duréeétude:2,6ans

Principaux résultats de cette étude : •Pointaboutissementprimaire:maladierénaleterminale+doublementdelacréatinine+mortd’origine rénaleoucardiovasculaire(CV):-30%(IC:0,53-0,82P=0001) •Maladierénaleterminale:-32%(IC:054-086P=0,002) •MortCV+IM+ACV:-20%(IC:0,67-0,95P=0,01) •Diminutiondeshospitalisationspourinsuffisancecardiaque •Pasd’augmentationdurisqued’amputationnid’insuffisancerénaleaiguë

Nombredepatientsàtraiterà2,5anspouréviter1événement: • Point aboutissement primaire : 22 •Maladierénaleterminale+doublementdelacréatine+mortrénale:28 •Maladierénaleterminale:43 •Hospitalisationpourinsuffisancecardiaque:46 •MortCV+IM+AVC(ECIM,MACE-3P):40

Étude CREDENCE (Canaglifozin and Renal Endpoints in Diabetes withEstablished Nephropathy Clinical Evaluation)N Engl J Med 2019 ; 380 :2295-2306

•PiètreefficacitépourcontrôlerlesglycémieslorsqueleDFGe<45ml/min/1,73m2.

LorsdespremiersessaiscliniquesimpliquantlesiSGLT2chezlesdiabétiques,onaremarquéquecesmédicamentsentrainaientunebaissemodestedelatensionartériellechezlaplupartdespatients,etencoreplusmarquéechezlespatientsprenantdesdiurétiques.Deplus,ons’estrapidementaperçuquelesiSGLT2étaientassociésàunediminutionsignificativeetrapided’environ30%delaprotéinurie.

Desessaiscliniquesspécifiquesportantsurdesdiabétiquessouffrantd’atteinterénaleontétéréalisés.Parmiceux-ci,lesétudesCREDENCEetDAPA-CKDontmodifiécomplètementlapriseenchargedel’atteinterénalediabétiqueavecprotéinurie.Voiciunbrefrésumédecesdeuxétudesimportantes.

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Pointsd’intérêtpourlapratique 1)Iln’yapasd’augmentationdurisqued’amputationaveclacanagliflozinemaislespatientsaveculcère dupied,infectiondupiedouischémiecritiqueaumembreinférieurougangrènedevaientcesserla canagliflozinejusqu’àrésolutionduproblème. 2)Ladosedecanagliflozineutiliséedurantl’étudeétaitde100mg(pasd’augmentationpermiseencours d’étude). 3)Lacanagliflozineétaitmaintenuemêmelorsquel’onassistaitàunebaisseduDFGe<30ml/min/1,73m². 4)LespatientsdecetteétudeavaientunboncontrôledeleurtensionartérielleetprenaienttousunIECA ouunARA. 5)Iln’yapaseud’augmentationdesépisodesd’hyperkaliémieoud’accidentshypotensifsdanslegroupe delacanagliflozine. 6)Aprèsanalysedel’étudeCREDENCE,SantéCanadaaapprouvél’indicationdenéphroprotectionàla canaglifozineenjanvier2020.

Étude DAPA-CKD (Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease)N Engl J Med 2020 : 383 :1436-1446

•4394sujetsDT2etnondiabétiques •DFGe25-75ml/min/1,73m2etRACU>200mg/g •Dapagliflozine10mgcomparativementauplacébo •Pointaboutissementprimaire:diminutionduDFGede50%ouatteinterénaleterminaleoumort d’originerénaleoucardiovasculaire •Durée2,4ans

Principaux résultats de cette étude : •Randomisée,doubleinsu,multicentrique •Pointaboutissementprimaire:dapagliflozine9,2%contreplacébo14,5% (RRO,61IC:0,51-0,72P<0,001) •MortCV+hospitalisationpourinsuffisancecardiaque(RR0,71IC:0,55-0,92P=0,009) •Mortalitétotale:dapagliflozine4,7%contreplacébo6,8%(RR0,69IC:0,53-0,88P=0,004) •Nombredepatientsàtraiterpouréviterunévénementdupointaboutissementprimaire:19

Autrespointsd’intérêtdecetteétude: •Randomisée,doubleinsu,multicentrique •Surleplanrénal,lesnondiabétiquesdecetteétudeontretirélesmêmesbénéficesdeladapagliflozine que les diabétiques. •Legroupedeladapagliflozineaeumoinsd’épisoded’hyperkaliémiequelegroupeduplacébo.

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•Iln’yapaseud’augmentationdurisqued’amputationavecladapagliflozine. •Ladapagliflozineaétémaintenuemêmes’ilyaeupassageeninsuffisancerénalesévère.

Àlasuitedecesdeuxessaiscliniques,DiabèteCanada(2020)recommanded’ajouteruniSGLT2chezlespatientsdiabétiquesavecnéphropathie.

iSGLT2etnéphropathie :moded’actiondelamédication

•LesiSGLT2(inhibiteursdusodium-glucosecotransporteur2)bloquentuntransporteuractifNA+ au niveau glomérulairequinormalementréabsorbeplusde90%duglucosefiltréparlesreins. •Chezlesdiabétiques,l’activitéduSGLT2estmajorée. •Enbloquantl’activitéduSGLT2,lesiSGLT2fontquedesquantitésvariablesdeNA+sont nonréabsorbéesetseretrouventdanslestubulesascendantsetdistaux.LesiSGLT2sontdonc des diurétiques. •Letonusdifférentielentrel’artérioleafférenteetl’artérioleefférenteauniveaudel’unitéglomérulaire détermineledegrédefiltrationdecetteunité.Chezlesdiabétiques,onremarqueunevasodilatation relativedel’artérioleafférenteetunevasoconstrictiondel’artérioleefférente.L’effethémodynamique globalquienrésultefavorise,danscertainsnéphrons,unétatd’hypertensionglomérulaire.Cette hypertensionglomérulaires’accompagned’unestimulationdel’étatinflammatoirelocalquistimuleles processusdefibrose.

Figure 3 : iSGLT2 et néphropathie : mode d’action de la médication (Source de l’image : Janssen (autorisation pour Dr Claude Garceau)

Faits saillants :

• Les iSGLT2 sont des diurétiques• Les iSGLT2 provoquent la vasodilatation de l’artériole afférente glomérulaire alors que les IECA ou les ARA causent la vasoconstriction de l’artériole efférente. Les iSGLT2 ont un mode d’action complémentaire aux IEAC ou aux ARA.

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• Les IECA ou les ARAvasodilatentl’artérioleefférente.LesiSGLT2 provoquent une vasoconstriction del’artérioleafférente.LefluxaugmentéduNA+danslestubulesascendantsprovoqueunréflexe tubuloglomérulaire quiamènelavasoconstrictiondel’artérioleafférente.Latensionintraglomérulaire, l’étatd’hyperfiltration,lesprocessusinflammatoiresetdefibrosediminuent. • Les iSGLT2 et les IECA/ARA ont donc des actions complémentaires au niveau rénal. •L’activitérénaledesiSGLT2estindépendantedeleuractionsurlaglycémie.Ainsi,dansl’étude DAPA-CKD,ladapagliflozinedemeuraitefficacemêmechezlesnondiabétiquesatteintsdeprotéinurie importante. •LesiSGLT2sontdefaiblesagentshypoglycémiantsenprésenced’insuffisancerénalemodéréeou sévère.ChezlespatientsavecunDFGeentre45-60ml/min/1,73m²,nousassistons,toutauplus,à unebaissedel’HBA1c(hémoglobineglyquée)de-0,2%.L’effethypoglycémiantdesiSGLT2pour desDFGe<45ml/min/1,73m²estdonccliniquementinexistant. •L’effethypotenseurdecesmédicamentsestmodeste:enmoyenneonassisteàunebaissedetension artériellede4mmHg.Toutefois,chezlespatientsprenantundiurétiquedel’anse(ex.:furosémide), lachutedetensionpeutêtreplusmarquée,enparticulierchezlespatientsquiontdesDFGeprèsdela normalemaisunmauvaiscontrôledeglycémie(ex.:HBA1c>10%).Chezcespatients,l’introduction d’uniSGLT2peutprovoquerdesdiurèsesimportantesetdesaccidentshypotensifs. • Une détérioration de 10 à 20 % de la DFGe est attendue durant le premier mois de traitement avec un iSGLT2.Avecletemps,lafonctionrénalesecorrigeenpartieetlapentedeladétériorationrénaledevient moinsprononcée.Ledéclindelafonctionrénales’amenuise,cequiretardeouévitel’insuffisancerénale terminale et le besoin de suppléance rénale. •Iln’estplusrecommandédesurveillerdefaçonroutinièrelacréatinineet/oulepotassiumdurantle traitementaveciSGLT2. •Durantlesjournéesdemaladie,l’iSGLT2doitêtrecessé. •Ondoitajusterlesdiurétiquesetlesantihypertenseurschezcertainspatients.LeDrDavidCherney, néphrologuecanadien,aproposéunalgorithmed’ajustement13 :

Figure 4 : Algorithme d’ajustement des diurétiques et des antihypertenseurs lors de l’introduction d’un iSGLT2 Source de l’image : Janssen (autorisation pour Dr Claude Garceau)

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aRGLP1 (Agonistes des récepteurs du glucalon-like peptide-1)LesaRGLP1conserventleurefficacitéhypoglycémianteeninsuffisancerénalemodérée.Desprécautionss’imposentlorsdeleurintroductionchezlespatientsavecinsuffisancerénale.

Durant les premières semaines d ‘optimisation les aRGLP1 sont associés à des nausées ou des vomissements quipeuventprovoquerdesépisodesd’insuffisancerénaleaiguë.

LesaRGLP1réduisentlaprotéinurie,maisjusqu’àmaintenant,iln’apasétédémontréqu’ilsétaientefficaces pouraltérerl’évolutiondel’atteinterénalechezlesdiabétiques.Cespatientsconserventtoutdemêmelebénéficed’uneréductiondescomplicationscardiovasculaires.

Doit-on ajouter un iSGLT2 à tout patient atteint d’une insuffisance rénale modérée(DFGe 30-60 ml/min/1,73 m²) mais sans protéinurie importante ?

Réponse de Dr Claude Garceau :En2020,DiabèteCanadamentionnaitqu’ilfaudraitconsidéreruniSGT2danscettecondition.Cetterecommandationn’estpasbaséesurdesévidencescliniquessolides.Eneffet,lesétudesavecpointsd’aboutissementsrénauxonttoutesétéfaitesavecdespatientsayantuneprotéinurieimportante.OnsaitqueladétériorationduDFGeestbeaucoupmoinsprononcéechezlespatientssansprotéinurieouavecprotéinurieminime.Mêmedanscecontexte,certainesdonnéessuggèrentquelesiSGLT2ralentissementledéclindelafonctionrénale.20Chezcesmêmespatientstoutefois,lebénéficedecardioprotectiondemeure.

Que faire en cas de protéinurie réfractaire ?

Réponse de Dr Claude Garceau : •Iln’estpaspossibledenormaliserlaprotéinuriecheztouslesdiabétiquesavecnéphropathie. •Unecibleplusréalisteestdetenterd’abaisserlaprotéinurie<1g/24heuresoudediminuerleRACU<30. •Lorsquelaprotéinurienes’abaissepassuffisamment,ilfauts’assurer: a)del’observancethérapeutique(IECA,iSGLT2) b)quelatensionartérielleestsuffisammentcontrôlée20 % des diabétiques ont une autre maladie rénale que le diabète pour expliquer la protéinurie. Une consultation ennéphrologiepeuts’imposer.

Pourlespatientsavecprotéinurieimportante(A3): •Mêmeavecuncontrôleadéquatdelatensionartérielleetunedosemaximaled’unIECAoud’unARA etd’uniSGLT2,ildemeureunrisquerénalrésiduelsignificatif.

Dansl’étudeCREDENCE,surunepériodede36mois,11%despatientsontatteintundesélémentsdupointd’aboutissementrénalprimairedel’étude(insuffisancerénaleterminale,doublementdelacréatininesériqueoudécèsparmaladierénaleoucardiovasculaire),etce,malgrélaprisedelacanagliflozine,d’unIEACoud’unARA.15

Questions fréquemment posées

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Rôle des récepteurs des minéralocorticoïdes

Onreconnaîtdeplusenplusunrôleàl’aldostéronedanslarégulationdel’inflammationetdelafibroseassociéeàl’atteinterénalediabétique.Chezcertainsdiabétiques,onestimequelesrécepteursdel’aldostéronesontsuractivés.

L’aldostérone,enseliantsursesrécepteursauniveaudecertainescellulesduglomérule,activelatranscriptiondegènesquifavorisentl’inflammationetlafibrose.L’aldostéronefavoriseaussilarétentionsodée.

La spironolactoneestuninhibiteurdepremièregénérationdesrécepteursdel’aldostérone.Cemédicamentfaitpartiedel’arsenaldetraitementeninsuffisancecardiaqueavecunefractionéjectionabaissée.Cediurétiqueestaussiutilisépourletraitementdel’hypertensionréfractaire.Chezlediabétique,laspironolactonediminuelarétentionhydrosodéeetlaprotéinurie. •larétentionhydrosodée • la protéinurie

MalheureusementlorsqueleDFGeest<45ml/min/1,73m²,cemédicamentestassociéàdesépisodesd’hyperkaliémiesévèreetprovoquedelagynécomastiechezl’homme.Enraisonduproblèmed’hyperkaliémie,laspironolactoneestcontre-indiquéeenprésenced’insuffisancerénalemodérée.

La finérénone,unnouvelantagonistenonstéroïdiendesrécepteursdeminéralocorticoïdes,possèdedesdonnéesprobantesdenéphroprotectionenatteinterénalediabétique.Lafinérénoneestuninhibiteurpuissantetsélectifdesrécepteursdesminéralocorticoïdes.Ilseraitdifférentdelaspironolactonepuisqu’ilneseraitpasassociéàl’apparitiondegynécomastiechezl’hommeetauraitmoinstendanceàprovoquerdel’hyperkaliémie.

Dansuneétudedephase2b,lafinérénone(dosede20mgDIE): •aréduitdeplusde35%laprotéinuriechezdesdiabétiquesatteintsdenéphropathie16 •adiminuélapressionartérielled’environ4mmHG.

Figure 5 : Physipathologie de l’atteinte rénale Source de l’image : Janssen (autorisation pour Dr Claude Garceau)

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L’étudedephase3FIDELIO-DKD(EfficacyandSafetyofFinerenoneinSubjectsWithType2DiabetesMellitusandDiabeticKidneyDisease)prouvantl’efficacitédelafinérénoneennéphropathiediabétiqueaétépubliéeen2019.17

•Critèresd’inclusion:néphropathiediabétiqueavecprotéinurieA2ouA3etDFGe30-89ml/min/1,73m2

endébutd’étude •Diabètedetype2 •PrétraitementoptimiséavecIECAouARAàdosemaximaletolérée •Potassium(K+)sérique<4.8mmol/l • Finérénone 10 à 20 mg 1 fois par jour comparativement au placébo •5734patientsrandomisés;duréeétude:2.6ans •Issueprimairedel’étude:tempsécouléavantlapremièreoccurrencedenéphropathiestadeterminal oudiminutionpersistante>40%duDFGeoudécèsd’originerénale. •Paramètreprimaire:réductiondurisquedanslegroupefinérénone-18%sur48moisRR=0,82 (IC0,73-0,93)P=0,001 •Nombredepatientsàtraiterpourévitersauverunévénementaprèsà3ans:29.

Autrespointsàsoulignerdanscetteétude •PatientspresquetoussousIECAouARAavecunboncontrôledelatensionartérielle •Diminutiondurisquecardiovasculaire:finérénoneRR0,86(IC0,75-0,99)P=0,03 •Baissedelaprotéinurie:finérénone-29%comparativementauplacébo-4,1% •Pasd’augmentationdelagynécomastieaveclafinérénone •Groupefinérénone:augmentationsériqueK+0,2mmol/lavecaugmentationdesépisodesd’hyperkaliémie mais dont les répercussions cliniques étaient minimales. •L’hyperkaliémieconduisantàl’arrêtdufinérénonecomparativementauplacébo:2,3%contre0,9% •L’incidencedeK+>5,5mmol/let6,0mmol/l: •finérénone21,7%et4,5% •placébo9,8%et1,4% •Hospitalisationpourhyperkaliémie:finérénone1,4%contreplacébo0,3% •Lespatientsdecetteétudenerecevaientpasd’iSGLT2.

Étude FIDELIO-DKD (EfficacyandSafetyofFinerenoneinSubjects with Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease)Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2020 ; 383 :2219-2229

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Commentaires de Dr Claude Garceau : •Encemoment,lafinérénonen’apasd’indicationdeSantéCanadapourlanéphropathiediabétique. •Onneconnaîtpasencorel’efficacitédecemédicamentchezlespatientsrecevantuniSGLT2. •Lespatientsdecetteétudeavaientaudépartdestauxdepotassiumsérique<4,8mmol/l.Danslapratique courante,unpourcentagesignificatifdespatientssousIECAouARAontdestauxdepotassium>4,8mmol/l. • Les données de la vraie vie seront à suivre en post-commercialisation avec une attention particulière sur lesépisodesgravesd’hyperkaliémie.

En présence d’atteinte rénale, quand diriger un diabétique vers un spécialiste ?

•Doutessurl’originediabétiquedel’atteinterénale •Apparitiontrèsrapided’insuffisancerénaleoudeprotéinurie •Autremaladiesystémiquepouvantatteindrelerein •Syndromenéphritique(insuffisancerénaleavechématurie) • Détérioration rapide de la fonction rénale malgré un traitement adéquat •Protéinuriequinediminuepasmalgrélecontrôleadéquatdelatensionartérielleetl’introductiond’unIECA etd’uniSGLT2 •Hypertensionartérielledifficileàcontrôlermalgrélesmédicationshabituelles •Détériorationpersistante>30%duDGFelorsdel’introductiond’uniSGLT2oud’unIECAoud’unARA •Stade4d’atteinterénale(DFGe<30ml/min/1,73m²)

Comment gérer l’hyperkaliémie chez le patient avec néphropathie diabétique sous traitement pharmacologique avec un IECA ou un ARA ?

Undesfacteurslimitantlapriseenchargedel’atteinterénalediabétiqueestlerisqued’hyperkaliémie.L’hyperkaliémieennéphropathiediabétiquepeutêtrecauséepar: •UnediètetropricheenK+ •Laprésenced’acidosemétaboliquenoncorrigée •Laprised’unIECAoud’unARA •L’hypoaldostéronismehyporéninémiquedudiabétique.

Cetétats’accompagned’uneacidosemétaboliqueavectrouanioniquenormal(acidosetubulairedetype1V).Danscettecondition,lapositiondeboutouencoreladéshydratationamenéepardesdiurétiquesneparviennentpasàstimulerlaproductionderénineparlerein.S’ensuitundéficitdeproductionsecondaireenaldostérone.50%decespatientsaurontaussiàfairedel’acidosemétaboliqueavecpertedebicarbonates(HCO3-)auniveaurénal.Pourexplicationsphysiopathologiques18 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279079/

Lespatientsdiabétiquesquipeuventleplusbénéficierd’unIECAoud’unARAsontsouventlesmêmesquisontlesplusàrisquededévelopperdel’hyperkaliémie.L’arrêtdéfinitifd’unIECAoud’unARAdoitêtreledernierrecoursenprésenced’hyperkaliémie.LafiguresuivanterésumelapositionduKDIGO2020concernantl’hyperkaliémieenmaladierénalechroniquediabétique.

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Figure 6 : Hyperkaliémie en présence de maladie rénale chronique chez le patient diabétique Source de l’image : Janssen (autorisation pour Dr Claude Garceau)

Prise en charge de l’hyperkaliémie19

1)SileK+>5,5mmol/l:cesserIECA,ARA,AINS,inhibiteurdelacalcineurine,héparineetbêtabloqueurs non sélectifs 2)VérifieretmodifierlessourcesalimentairesdeK+(pourensavoirplussurl’approchenutritionnelle moderne: podcast21avecRoxannePapineaunutritionnisteàlacliniqued’insuffisancerénalechronique del’IUCPQ) 3)Corrigerl’acidosesiindiquéeavecdesbicarbonates 4)Silesautresmesuresontéchoué,prescrireunerésineéchangeusedecationsoudesligandsintestinaux dupotassium(pourensavoirplussurlesrésineséchangeusesions:podcast22 avec Mme Isabelle Cloutierpharmacienneàlacliniqued’insuffisancerénalechroniquedel’IUCPQPrevenir) •Lesulfonatedepolystyrènedesodium(KayexalateMD)estunrésineéchangeusedecations quiagitauniveauducolondistaletquiestutilepourtraiterlescaslégersd’hyperkaliémie. Cetraitementnedevientefficacequ’aprèsplusieursheures.Unebaissede0,9à1,7mmol/l estuneréponseattendueaprès24heuresdesaprise. •Pourl’échangedeK+,lesulfonatedepolystyrènedecalciumestplussélectifquelesulfonate depolystyrènedesodium.Unebaissedupotassiumde0,3mmol/lseretrouvechezplusde70% despatientstraitésmêmes’ilsconserventlaprised’unIECAoud’unARA.Cetraitementne causepasderétentionsodéecommepeutlefairelesulfonatedepolystyrènedesodium. •Lepatiromerestunpolymèrenonabsorbablecontenantunatomedecalciumquiestéchangé au niveau du colon pour un atome de potassium. •Lecyclosilicatedezirconiumsodiquelielepotassiumdanstoutletractusdigestif.Ilaundébut d’actionplusrapidequetouteslesrésineséchangeusesd’ions.

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Tableau 5 : Chélateurs du potassium

Auteure : Isabelle Fournier, pharmacienne IUCPQ

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Références

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2)https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator

3)TheStagesinDiabeticRenalDisease:WithEmphasisontheStageofIncipientDiabeticNephropathy.Diabetes1983Jun;32(Supplement2):64-78

4)Krameretal.Renalinsuffisencyintheabsenceofalbuminuriaandretinopathyamongadultswithtype2diabetes.JAMA2003;289:3273-3277.

5)KDIGO2020ClinicalPracticeGuidelineforDiabetesManagementinChronicKidneyDisease.Kidney International Volume98Issue4PagesS1-S115(October2020) https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30718-3/fulltext

6)Mildtomoderatechronickidneydiseaseandcardiovasculareventsinpatientswithtype2diabetesmellitus.VascularHealthandRiskManagement2019:15365-372 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6709811/pdf/vhrm-15-365.pdf

7)DeChikeraSNAlbuminuria,ReducedKidneyFunction,andtheRiskofST-andnon-ST-segment-elevationmyocardialinfarction.J Am Heart Assoc.2018;7(20):1–10.doi:10.1161/JAHA.118.009995

8)DapagliflozininPatientswithChronicKidneyDisease.N Engl J Med2020;383:1436-46.DOI:10.1056/NEJMoa2024816

9)UjjalaKumaretal.Cardiorenalsyndrome-Pathophysiology.CardiolClin.2019August;37(3):251–265.DOI:10.1016/j.ccl.2019.04.001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6658134/pdf/nihms-1530045.pdf

10)VoulagariCetal.Smokingcessationpredictsameliorationofmicroalbuminuriainnewlydiagnosedtype2diabetesmellitus:a1-yearprospectivestudyMetabolism.2011Oct;60(10):1456-64.DOI:10.1016/j.metabol.2011.02.014.Epub2011Apr12.

11)MillerMEetal.Theeffectsofbaselinecharacteristics,glycemia,treatmentapproachandglycatedhæmoglobinconcentrationontheriskofseverehypoglycemia;posthocepidemiologicalanalysisoftheACCORDstudy.BMJ2010;340;b5444

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12)Quandlacréatininedouble.VidéoparDrClaudeGarceau.https://vimeo.com/31713138

13)CherneyDZ,UdellJA.Circulation.2016;134:1915-1917

14)refhttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025845

15)PerkovicVetal.New England Journal of Medicine 2019;380:2295-2306

16)BakrisGL.JAMA2015;314;884-894

17)Bakrisetal.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025845

18)AldosteroneDeficiencyandResistance.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279079/

19)PharmacologicTreatmentofChronicHyperkalemiainPatientswithChronicKidneyDisease https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6629599/pdf/ebp-17-1.pdf

20)EffectofCanagliflozinonRenalandCardiovascularOutcomesacrossDifferentLevelsofAlbuminuria:DatafromtheCANVASProgramJASN30:ccc–ccc,2019.DOI:https://doi.org/10.1681/ASN.2019010064

21)https://petitevite.podbean.com/e/hyperkaliemie-lapproche-nutritionelle-moderne/

Dansletraitementdel’insuffisancecardiaqueetdelanéphropathiediabétiquel’hyperkaliémieestsouventunfacteurlimitantd’untraitementefficaceavecunIEACouunARA.RoxannePapineaunutritionistedanslacliniquePrevenird’insuffisancerénaledel’IUCPQnousdiscuteavecleDrClaudeGarxceaudel’IUCPQlesnouveauxconseilsennutritionpouréviterl’hyperkaliémie.Noussommesbienloindelarestrictionenbananes et en jus de fruit

22)https://petitevite.podbean.com/e/le-traitement-de-lhyperkaliemie-avec-les-chelateurs-du-potassium/

DanscetextraitleDrClaudeGarceaudel’IUCPQdiscuteavecsoninvitéedel’utilitédeschélateursdupotassiumdanslesuividespatientsavecinsuffisancerénaleetouutilisationd’unIEACouBRA.