NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino...
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NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA
DIAGNOSI ALLA CURA
Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH
Istituto G. Gaslini GenovaPediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO)
EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2013
Sommario
Artrite idiopatica giovanile (AIG)- Diagnosi- Fattori prognostici- Terapia
Criteri diagnostici/classificativi
Ogni artrite che:
- duri per più di 6 settimane
- sia di origine sconosciuta
- insorga prima dei 16 anni Criteri classificativi
- 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa)
- 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)
Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%
- a) persistente- b) estesa
3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
Terapia AIG
Non possediamo un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia
Scopo del trattamento è quello di prevenire o limitare il danno
Problemi nella strategia terapeutica
Condizione assai eterogenea- differenti malattie
- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia
Mancanza di affidabili indicatori prognostici
Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati
Il concetto di danno: l’erosione articolare
Poznanski score• Ravelli et al J.Pediatr 1998
• Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003
Sharp and Larsen score • Rossi et al Arthritis Rheum 2006
Modified Sharp-van Der Heijde score• Ravelli et al Arthritis Rheum 2007
• Malattia et al Arthritis Rheum 2008
Nuove tecniche per l’immagine Valutazione quantitava del volume della membrana sinoviale e
del volume delle erosioni articolari Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia
cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani
Problemi nella strategia terapeutica
Condizione assai eterogenea- differenti malattie
- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia
Mancanza di affidabili indicatori prognostici Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici
controllati
Mancanza di studi clinici controllati
Impiegate nel bambino le stesse terapie dell’artrite reumatoide dell’adulto
Posologia “aggiustata” secondo il peso Opinioni aneddotiche di efficacia basate
sull’esperienza del singolo centro
Difficoltà alla esecuzione di studi clinici controllati nei bambini Mercato piccolo (e quindi scarso interesse da
parte dell’industria) Problemi particolari:
- Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo adeguato il necessario numero di pazienti
- Problemi peculiari all’età pediatrica (metodi specifici per valutare l’attività di malattia, formulazioni ecc.)
2000: un cambiamento radicale 1999 FDA “regola pediatrica” 2007 EMEA e parlamento Europeo: legislazione
pediatrica Reti pediatriche:
- PRCSG: USA- PRINTO: Europa e resto del mondo
Elaborazione di strumenti standardizzati e validati per misurare l’effetto dei farmaci
Introduzione dei farmaci biologici
PRINTO 1996-2010 (www.printo.it)
PRINTO studi no profitEuropa
ovestEuropa
estAmerica Latina
Nord America
Altri Totale
MTX 492 55 66 8 12 633
QOL 3,988 1,388 903 365 6,644
JSLE 243 102 150 37 21 553
JDM 162 37 78 18 3 298
CSA 203 27 25 85 4 344
MTX2 180 80 90 10 360
Vascul. 599 353 260 6 181 1,399
JDM 76 8 37 3 124
Studi registrativi
Europa ovest
Europa est
America Latina
Nord America
Totale
Meloxicam 130 94 224
Infliximab 61 10 28 11 110
Adalimumab 57 26 88 171
CTL4-Ig 75 108 31 214
AIG sistemica 70 12 23 105
ACR Pediatric 30 criteria
JIA core set variables:
1) Valutazione globale da parte del medico dell’attività di malattia
2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale
3) Abilità funzionale
4) Numero di articolazioni con artrite attiva
5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale
6) VES o PCR
ACR 30 pediatric criteria
Almeno 30% (50-70-90-100%) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%
Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%
- a) persistente- b) estesa
3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
Terapia dell’AIG 1/2
Primo approccio
Farmaci anti-infiammatori non steroidei
Iniezioni intra-articolari di triamcinolone esacetonide
Iniezioni intraarticolari
Prevenzione della deformità secondaria alla contrattura articolare: steroidi intraarticolari (triamcinolone-esacetonide)
Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%
- a) persistente- b) estesa
3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
Terapia dell’AIG 2/2
Farmaci di secondo livello
Metotrexate
Farmaci biologici (Anti-TNF)
Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig
Metotrexate
10 mg/m2/settimana per via orale- Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992
15 mg/m2/settimana - Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004
Tempo alla sospensione-Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa
Terapia dell’AIG 2/2
Farmaci di secondo livello
Metotrexate
Farmaci biologici (Anti-TNF)
Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig
Un nuovo disegno dello studio
Screening
Follow-Up in doppio cieco
Placebo
Farmaco sperimentale
Fin
e dello
stud
ioTutti i pazienti ricevono il farmaco sperimentale in aperto
Pazienti responder randomizzati
Ricadute in aperto3-6 mesiaperto
Estensione in aperto
VANTAGGI•Contiene un segmento controllato verso placebo•Molto semplice ed accettabile da parte dei genitori
SVANTAGGI•Bias verso i responder•Necessità di stimare
•la frequenza di risposta nel I segmento•Tempo alla ricaduta
•I soggetti non sono vergini al trattamento•Limitato numbero di anni sul placebo•Misure di efficacia non-tradizionali
Etanercept nell’AIG
PlaceboPlacebo
EtanerceptEtanercept
00
2020
4040
6060
8080
100100
00 11 22 33 44 55 66 77 11 22 33 44 55 66
Fase in apertoFase in aperto Doppio-ciecoDoppio-cieco Fase in aperto a lungo termineFase in aperto a lungo termine
% R
esp
on
de
rs%
Res
po
nd
ers
MesiMesi
Principali farmaci biologiciCategoria Denominazione
Antagonisti del TNF-α Etanercept, Infliximab, Adalimumab
Inibitore dell’attivazione dei T-linfociti (CTLA4-Ig)
Abatacept
Anticorpo monoclonale anti-recettore di IL-6 Tocilizumab
Antagonista recettoriale di IL-1 Anakinra, Canakinumab, Rilonacept
Caratteristiche degli antagonisti del TNF
Etanercept Infliximab Adalimumab
Struttura Prot. di fusioneTNF-IgG1 Abm chimerico Abm umano
Target di legame TNF, linfotossina TNF TNF
Affinità di legame Elevata, dissociazione rapida Elevata, dissoc. lenta
Elevata, dissoc. lenta
Emivita (giorni) 4-5 8-9.5 12-14
Lisi cell. In vitro No Si Si
Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione Soppressione prolungata
Soppressione prolungata
Dose 0.4 (0.8) mg/kg (25-50 mg) 3-6 mg/kg 24 mg/m2
Modalità somm. 2 (1) volte alla settimana Ogni 2 mesi Ogni 2 sett.
Via di somm. Sottocutanea Endovenosa Sottocutanea
Costo annuo (It) EUR 21,900 EUR 13,200 EUR 23,000
Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%
- a) persistente- b) estesa
3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
AIG sistemica
Anti-TNF nell’AIG sistemica
L’alta frequenza di inefficacia nei bambini con AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare trattamenti alternativi.
Quartier P, et al Arthritis Rheum. 2003.
IL-6 nell’AIG sistemica
Arthritis Rheum 1991;34:1158-63; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet 1994;344:1052-4; Blood 1996;87:4824-30; J Clin Invest 1997;99:643-50
De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an
interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998
Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006
Yokota et al Lancet 2008;371:998
IL-6 (tocilizumab) nell’AIG sistemica
Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG
S1
S2
S3
S4
S5
S6
S7S8
S9
0
3
6
9
12
Baseline 1 week 1 month follow-up
S1
S2
S3
S4
S5S6
S7
S8S9
baseline 1 week 1 month follow-up
n.
of
act
ive
join
ts
CR
P (
mg
/dL
)
A
NS
P = 0.005
P = 0.005P = 0.005
P = 0.005
P = 0.005 P = 0.005
B
S10
S10
0
2
4
6
8
10
12
14
16
182030
Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008
IL-1 (anakinra) nell’AIG sistemica
Pascual et al: J Exp Med 2005
Canakinumab tempo alla ricaduta
• Large heterogeneity in relapse pattern between subjects
• Intra-subject relapse pattern exhibits periodicity
• No apparent tachyphylaxis
The symbols indicate relapsesThe lines are drawn until the last available visitNote: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort
Subject
5407
5218
5317
5222
5203
5408
5407
5210
5202
5208
5207
5108
5107
5201
5203
9 mg/kg
4.5 mg/kg
3 mg/kg
1.5 mg/kg
1 mg/kg
0.5mg/kg
Did not respond with 1mg/kg
I farmaci biologici nella letteratura Terapia anti-TNF
- Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med 2000- Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Arthritis Rheum 2007- Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG N Engl J Med 2008
Terapia anti CTL4-Ig- Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Lancet 2008
Terapie anti IL6, IL1 studi in corso
15 mg/m2/settimana - Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004
Tempo alla sospensione-Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa
Conclusioni
Legislazione adeguata Reti internazionali Strumenti appropriati per valutare l’efficacia
delle terapie Nuovi potenti farmaci
www.pediatric-rheumatology.printo.it
Ruperto et al. Annals Rheum Dis. 2005Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
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Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005