Nouvelles substances dopantes (nouveaux risques ou déjà réalités ?) et quelles parades ?

Nouvelles substances dopantes

(nouveaux risques ou déjà réalités ?)

et quelles parades ?

Xavier BigardXavier BigardProfesseur agrégé du Val-de-GrâceProfesseur agrégé du Val-de-GrâceAgence française de lutte contre le dopageAgence française de lutte contre le dopage75007 Paris75007 Paris

Président de laPrésident de laSociété française de médecine de l’exercice et du sportSociété française de médecine de l’exercice et du sport

Techniques ou Traitements pharmacologiques

modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue

améliorer le transfert de l’oxygène



Masse musculaire

Réseau capillaire

Métabolisme énergétique

a a a Isoformes MHCs

b b b




Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale

AICAR

AMPK

Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP

1- contribution à la biogenèse mitochondriale

(Ogata et Yamasaki, 1997)

SS

IMF

(Hoppeler et Flück, 2003)

AMPK

Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP

(Terada et al., 2002)

(Bolster et coll., 2002)

Activation AMPK1- contribution à la biogenèse mitochondriale2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.

(Gaidhu et coll., 2012)

Akt

p70S6K

mTOR(Bolster et coll., 2002)

Activation AMPK1- contribution à la biogenèse mitochondriale2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.

inhibition des synthèses protéiques musculaires.

Activation AMPK

Très nombreux effets secondaires systémiques(prise alimentaire, métabolisme hépatique, etc.)

Parade

La mise au point rapide d’un test de dépistage…..




Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale- modulateurs de l’utilisation des substrats énergétiques

PPARs

PPAR

PPARs: peroxysome proliferated activated receptors

- Trois isotypes de PPARs:PPAR PPAR (1, 2, 3)PPAR (PPAR)

- Expression musculaire:PPAR > PPAR > PPAR

- Facteurs de transcription de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras

Genetic surexpression of PPAR

Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 Genetic ablation of PPAR

Schuler et al. Cell Metabolism 4: 407-414, 2006

Ligands naturels de PPARAcides gras saturés et polyinsaturés, éicosanoïdes

PPAR: GW1516 (GW501516, GSK-516)

2-[2-methyl-4-([4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic

Ligand synthétique de PPAR

Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004

GW1516 (10 mg/kg/j, oral) induit l’expression de gènes spécifiques du phénotype oxydatif et du phénotype contractile lent

Acides grasRXR

PPAR

GW1516 n’améliore pas les performances en endurance d’organismes sédentaires

Deux cohortes d’animaux sédentaires: PlaceboGW1516 (5 mg/kg/j, oral)

Narkar et al. Cell 134:405-415, 2008

GW1516 améliore les réponses à l’entraînement en endurance

Quatre cohortes: Placebo sédentairesGW1516 (5 mg/kg/j, oral)Entraînement (4 semaines)GW1516 + entraînement

Dangers

La disponibilité sur internet de produits en cours de développement et d’évaluation de risques et d’effets secondaires…..

Parade

La mise au point rapide d’un test de dépistage…..



Les modulateurs des mouvements intracellulaires du Ca2+

rôle majeur joué par calstabin-1 (FKBP12)

Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1

maintiennent la fonction RyR

benzothiazepinesJTV519

S107

développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1améliorant le couplage RyR1-FKBP12

Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1

benzothiazepinesS107

(Bellinger et al., 2008)

développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1améliorant le couplage RyR1-FKBP12

Parade

Aucune pour le moment …..



améliorer le transfert de l’oxygène

gène cibleZone promotrice Région codante

5’ 3’

ARNm

protéine VEGFEPO

+/-

Hypoxiestabilisation

HIF1

hypoxia responsive elementsHRE

HIF1

HIF1

Prolyl hydroxylases

Inhibiteurs(FG-2216FG-4592)

Parade

Peu de parades pour le moment …..- contacts avec l’industrie- profilage biologique

Le passeport biologique de l'athlète (PBA) est un document électronique individuel qui collecte des données pour un athlète spécifique.

Le principe du Passeport biologique de l’Athlète (PBA) est basé sur le suivi au fil du temps de variables biologiques sélectionnées qui révèlent indirectement les effets du dopage, par opposition à la détection directe traditionnelle du dopage au moyen d’analyses.

Le principe général.

Application duthéorème de Bayes (statistique prédictive) afin de déterminer si

une augmentation de HGB (ou autres variables) peut être le résultat d'un dopage, oucausée par des variations naturelles.

On s’appuie alors sur un réseau graphique probabiliste appelé réseau Bayésien qui permet de prendre en compte

- les variations naturelles des marqueurs biologiques (probabilités de la variabilité intra-individuelle),

- la complexité qui découle de la multiplicité des causes et effets confondants.

Parade

Conclusions

L’émergence de nouvelles substances dopantes est un processus continu.

Les progrès thérapeutiques considérables de ces dernières années, et ceux à venir, vont encore permettre (hélas) le détournement de substances actives au profit du dopage sportif.

D’où,- la nécessité de convaincre les industries pharmaceutiques de

coopérer à la prévention du « mésusage »- la veille scientifique sur les substances « à risque »- le besoin de recherches destinées à comprendre les effets de

ces substances (pour l’efficacité du dépistage…)- les nécessités absolues de développement de nouvelles

méthodes ou stratégie de dépistage.

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