Christelle MARQUIE

CHRU de Lille

Clinique de Cardiologie

Nouveaux anticoagulants oraux :

aspects pratiques

L i l l e 2Université du Droit

et de la Santé

QCMLes NOAG:• 1. ont les mêmes indications que les

AVK• 2. peuvent être utilisés chez les

porteurs de valves mécaniques• 3. peuvent être utilisés en prévention

des accidents thrombo emboliques de la FA non valvulaire

• 4. le taux d’INR n’est pas utile mais peut-être mesuré en cas de suspicion de surdosage

QCMLes NOAG:• 1. en cas d’hémorragie il existe un

antidote spécifique• 2. Un TCA allongé sous NOAC

témoigne d’un surdosage• 3. La demi vie courte des NOAC

permet de faire un geste invasif 24 heures après la dernière prise

• 4. Il faut adapter les doses en fonction du bilan hépatique

INTRODUCTION :

Des nouveaux ATC oraux, POURQUOI ?

Indications étendues d’anticoagulation dans la FA (score CHA²DS²-VASc)

INTRODUCTION :

Des nouveaux ATC oraux, POURQUOI ?

Les AVK

diminuent le

risque thrombo-

embolique

AVK vs. Placebo

� RR 61% (47-71%)

1 AVC évité pour

32 patients

traitésACC/AHA guideline Circulation 2001 ; 104 : 2118-2150

INTRODUCTION :

Des nouveaux ATC oraux, POURQUOI ?Limites des AVK•Marge thérapeutique étroite

1ère cause d’hospitalisation pour iatrogénie après 65 ans

1 AVC hémorragique survenant pour 200 patients traités / an

•Interactions médicamenteuses et alimentaires

•Nécessité d’une surveillance biologique

•Lent début/arrêt d’action

•Ajustement fréquent de la dose

Intérêts de nouveaux ATC oraux

Sous-utilisation dans la FA- prescrits chez 64-67% des patients éligibles*

~ 60% des patients seulement dans l’intervalle d’INR thérapeutique

SITES D’ACTION DES ANTICOAGULANTS

Xaban = anti-Xa

Xarelto®

Eliquis®

Pradaxa®

Ximelagatran

Edoxaban

CARACTERISTIQUES PHARMACOLOGIQUES

Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010 ; 4 : 7-14

Ericksson Bl. Clin Pharmacokinet 2009 ; 48 : 1-22

Ruff CR. Am Heart J 2010 ; 160 : 635-41

*BCRP : Breast Cancer Resistance Protein

Interaction avec GpP :amiodarone, le vérapamil, la quinidine

Indications

• Prévention de la maladie thrombo-embolique en chirurgie orthopédique

• Traitement des phlébites

• Prévention des évènements thromboembolique dans la FA non valvulaire

Les nouveaux anticoagulants dans la FA : lesquels ? Pour quels patients ?

DABIGATRAN / Pradaxa RIVAROXABAN / Xarelto

APIXABAN / Eliquis

Multicentrique, randomisée, double aveugle /ouvert pour RE-LYNon infériorité /Warfarine (+/- supériorité si non infériorité prouvée)

Randomisation :

- Dabigatran 150 mg x 2/j- Dabigatran 110 mg x 2/j

-Rivaroxaban 20 mg x 1/j(15mg si Clairance 30-49mL/min)

- Apixaban 5mg x 2/j(2,5mg x 2/j si âge>80ans, poids<60kgs, créat>15mg/L)

Versus WARFARINE (INR 2-3)

18 113 patients951 centres, 44 pays

14 264 patients1178 centres, 45 pays

18 201 patients1034 centres, 39 pays

Suivi 24 mois Suivi 19 mois Suivi 22 mois

DABIGATRAN / Pradaxa RIVAROXABAN / Xarelto

APIXABAN / Eliquis

Critères d’inclusion :

FA non valvulaire < 6mois

++1 FDR d’AVC parmi- ATCD d’AVC/AIT- FEVG < 40%- NYHA II ou plus dans les 6 mois précédents- âge > 75 ans- âge 65-74 ans + diabète ou HTA ou coronaropathie

FA non valvulaire ++

CHADS² > ou = 2

FA non valvulaire < 12mois

++1 FDR d’AVC parmi- âge > 75ans- ATCD d’AVC/AIT/embolie systémique- FEVG < 40% ou déc. cardiaque <3mois- Diabète- HTA

DABIGATRAN / Pradaxa

RIVAROXABAN / Xarelto APIXABAN / Eliquis

Critère de jugement principal : AVC (ischémique ou hémorragique) ou embolie systémiqu e

Critères secondaires :

- AVC, embolie syst, décès-IDM, EP, AIT, hospitalisation

- AVC, embolie syst, décès CV- Idem + IDM

- Mortalité totale- IDM

Critère de TOLERANCE :

Saignements majeurs* Saignements majeurs* et « cliniquement pertinents »

Saignements majeurs*

* Perte Hb≥2g/dL, transfusion≥2CGR, site critique, hémorragie fatale

Effet indésirable relevé : Dyspepsie

��DABIGATRAN 150 mg x2/j vs. WARFARINEDABIGATRAN 150 mg x2/j vs. WARFARINE

- supérieur à la WARFARINE sur la prévention des AVC/ ES

- � AVC ischémiques et hémorragiques

- sans majorer les saignements majeurs

- � saignements mineurs et ceux menaçant le pronostic vital

- sur-risque d’hémorragies gastro-intestinales / et d’IDM ?

A RETENIR Dabigatran PRADAXA

Pour 1000 patients traités pendant 2ans à 150 mgx2/j (par rapport à la Warfarine)

éviction de 11 AVC ou embolies systémiques

PAS DE DIFFERENCE SUR LA MORTALITE

��DABIGATRAN 110mg x 2/j vs. WARFARINEDABIGATRAN 110mg x 2/j vs. WARFARINE

- non inférieur sur la prévention AVC/ ES

- � AVC hémorragiques

- � saignements majeurs et mineurs

- identique sur la prévention des AVC ischémiques

Dabigatran PRADAXADabigatran PRADAXAPRADAXA 75 mg et 110 mg, prévention primaire des événements

thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

PRADAXA 110 mg et 150 mg, prévention de l'AVC (accident vasculaire cérébral) et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants

- Antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique.

- Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %.

- Insuffisance cardiaque symptomatique, classe supérieure ou égale à 2 New York Heart Association (NYHA).

- Age supérieur ou égal à 75 ans.

- Age supérieur ou égal à 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.

A RETENIR

RIVAROXABAN (Xarelto)RIVAROXABAN (Xarelto)

-Non inférieur à la Warfarine sur la prévention des AVC/ES

en per-protocole

-Tolérance hémorragique similaire (mais diminution des

hémorragies fatales/ intracrâniennes /site critique)

-20mg en 1 prise par jour

Adaptation posologie : 15 mg/j

si I. Rénale modérée à sévère (Cl 15 à 49mL/min)

RIVAROXABAN (Xarelto)RIVAROXABAN (Xarelto)XARELTO 10 mg comprimé pelliculé est indiqué dans la prévention

des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou).

XARELTO 15 mg et 20 mg comprimés pelliculés sont indiqués dans :

La prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels qu'insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge supérieur ou égal à 75 ans, diabète, antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire.

Le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives sous forme de TVP et d'embolie pulmonaire suite àune TVP aiguë chez l'adulte.

A RETENIR

APIXABAN (Eliquis) APIXABAN (Eliquis) comparé à la Warfarine

- supérieur sur la prévention des AVC/embolie systémique

- � AVC hémorragiques uniquement

- � saignements majeurs

- �mortalité toute cause

Pour 1000 patients traités pendant 1,8ans (par rapport à la Warfarine)

éviction de 6 AVC (4hémorragiques et 2 ischémiques),

15 saignements majeurs

8 DECES TOUTE CAUSE

5mg x 2/jour5mg x 2/jourAdaptation posologique : 2,5 mg x2/j si

âge > 80ans, poids < 60kgs, créat > 15mg/L

Apixaban ELIQUISApixaban ELIQUISELIQUIS 2,5 mg: prévention des évènements thromboemboliques

veineux chez les adultes ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale pour prothèse de hanche ou de genou.

ELIQUIS 2,5mg et 5 mg: prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaires avec au moins un facteur de risque, tel qu'un antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire, un âge supérieur à 75 ans, une hypertension, un diabète ou une insuffisance cardiaque symptomatique.

NOAG et SCA

• Rivaroxaban et SCA pdt un an : décès cardio , IDM ou AVC

• Résultats positifs mais davantage de complications hémorragiques…

• A suivre

ASPECTS PRATIQUESASPECTS PRATIQUES

Cardioversion de la FA et NOAG

• Autorisée sous Dabigatran (PRADAXA)• 3 semaines de traitement avant, 4

semaines après au minimum.• Observance thérapeutique +++

Particularités des NOAG

• Indications un peu différentes selon la molécule

• Prises et posologies

Particularités des NOAG

Posologies

Particularités des NOAGRisque hémorragique

Pas d’interaction avec les aliments mais interactionsmédicamenteuses ++

Situations à risque: âge, insuffisance rénale, moins de 50 kg.

Oubli de traitement

Le cp oublié peut être pris jusque 6 h avant la dose suivante pour le Dabigatran, le jour prévu de la prise pour le Rivaroxaban.

Informations aux patients

Ablation par radiofréquence et NOAG

Registre avec DabigatranPas de consensus

Association des NOAG avec aspirine et plavix

Risque plus important de saignementRespect des recommandationsSeul étudié Dabigatran (diminuer la dose à 110X2)Seul avec sur-risque d’IDM…

AVK et actes invasifs ou chirurgicaux

• Elimination: 4 jours en moyenne

• Gestion péri-opératoire: Arrêt des AVK ou chirurgie sous AVK ?Quel INR ?Discuter relais

• antidote: vitamine K, facteurs de coagulation

NOAG et chirurgie

• Demi vie d’élimination: 12 heures environ• Arrêt : 24 h avant, 2 jours pour les chirurgie à haut risque

hémorragique. 4 jours en cas d’I. rénale • Antidote: non spécifique, étude en cours. • Surdosage: dépistage clinique. Dosage du temps de

thrombine. • En l’absence d’antidote spécifique, arrêt impératif au

moins 12h avant. • Si relai HBPM: 1ère injection 12h après dernière prise.

Reprise du NOAG 2h avant injection d’HBPM et arrêt HBPM.

NOAG et chirurgie

Annales françaises d’anesthésie et réanimation 2011

NOAG et saignements

• Pas d’antidote spécifique• Arrêt du traitement ….• Pas de test biologique de routine

– INR pas du tout adapté

• Dabigatran– TT temps de thrombine – ECT temps d’écarine – TCA bof

• Anti Xa: concentration plasmatique ou test quantitatif antiXa

• Dabigatran : dialysable

CONCLUSION

Révolution thérapeutique attendue ++InexorableChoix de la moléculeRespect des indications et des règles de

prescriptionsRapport coût / efficacité

AVENIR

JACC 2012;16

QCM• Les NOAG:• 1. ont les mêmes indications que les

AVK• 2. peuvent être utilisés chez les

porteurs de valves mécaniques• 3. peuvent être utilisés en prévention

des accidents thrombo emboliques de la FA non valvulaire

• 4. le taux d’INR n’est pas utile mais peut-être mesuré en cas de suspicion de surdosage

QCM• Les NOAG• 1. en cas d’hémorragie il existe un

antidote spécifique• 2. Un TCA allongé sous NOAC

témoigne d’un surdosage• 3. La demi vie courte des NOAC

permet de faire un geste invasif 24 heures après la dernière prise

• 4. Il faut adapter les doses en fonction du bilan hépatique

Merci de votre attention

ET DONC… COMMENT CHOISIR ?

Vérifier la bonne indication : FA non valvulaire à risque

thromboembolique modéré à élevé (CHADS² ≥ 1)1

2 Eliminer les « non-indications » et « contre-indications »

- FA valvulaire

- Insuffisant rénaux chroniques sévères (Cl < 30mL/min)

- Risque hémorragique élevé (score HAS-BLED, AVC récent, sujets

âgés...)

- Associations non évaluées : Plavix, Aspirine + Plavix

- Hépatopathie

- Cardioversion électrique

Considérer si patients déjà sous AVK ?3

Cibler ceux avec :

- INR labiles « vrais »

- Surveillance biologique contraignante

- Bonne observance prévisible (si 2 prises/j)

NON

Au cas par cas…

OUI

ET DONC… COMMENT CHOISIR ?

4 Ensuite : Quelle molécule choisir ?

Dabigatran Rivaroxaban

Apixaban

Avantages 150 mg :�AVC ischémiques

110mg :�hémorragies majeures

1 prise par jour �mortalité�hémorragies dig �hémorragies majeures

Faible excrétion rénale

Inconvénients

- 2 dosages source de confusion ?- 2 prises par jour

- 150mg :� Hémorragies dig� IDM

Etude non significative en intention de traiter sur le critère primaire

- AMM en attente

- 2 prises par jour

POUR � Hémorragies intracrâniennes