Nouveautés dans le diagnostic et suivi du myélome · 2018-09-28 · Hevylite • Pour les faibles...
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Nouveautés dans le diagnostic et suivi du myélome
L.LutteriPharmacien biologiste
Service de Chimie CliniqueProfesseur Cavalier
CHU Liège
CORATA ROUENSeptembre 2018
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Gammapathies monoclonales
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Progression
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MGUSSMM
SmolderingMyeloma
Multiple Myeloma
Paraprotéine ( IgG/ IgA) < 30 g/l
Plasmocytes médullaires < 10 %
Absence de lésions CRAB
Paraprotéine ( IgG/ IgA ) > 30 g/Lou paraprotéine urinaire >= 500
mg/24h
et / ou
Plasmocytes médullaires >10 % <60%
Absence de lésions CRAB
Paraprotéine ou non (non secrétant)
et / ou
Plasmocytes médullaires > 10 %
Présence de lésions CRAB
Pas de Traitement Traitement
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Myélome multiple
Ø 1% des cancersØ 2e cancer hématologique le plus courant ;Ø Se manifeste le plus souvent chez la personne âgéeØ Gammapathie monoclonale caractérisée par la
prolifération d’un clone de plasmocytes dans la moelleosseuse induisant une production excessive d’uneimmunoglobuline monoclonale, habituellement IgG ou IgA
Ø Symptômes caractéristiques (critères « CRAB »)
Ø Calcium : hypercalcémie (> 2,75 mmol/l ou >0,25 mmol/L parrapport à la valeur normale),
Ø Renal : insuffisance rénale (créatinine > 2 mg/dL ou clairance à lacréatinine < 40 mL/min),
Ø Anemia : anémie (hémoglobine < 10 g/dL ou diminution > 2 g/dLpar rapport au taux normal d’hémoglobine du patient),
Ø Bone : lésions osseuses (une ou plusieurs lésions ostéolytiques àla radiographie du squelette, au scanner du corps entier à faibledose ou au PET/CT scan).
Myélogramme
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Myélome multiple : derniers critères IMWG 2014
5Rajkumar. Lancet Oncol 2014
Calcium
Renal
Anémie
Bones
Soixante
LIbres
MRI = IRM
>10 % plasmo mono dans moelle
+1 ou plusieurs MDE
OU
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Stadification et facteurs prognostiques du MM
Selon ISS (International Staging System)
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Stade Critères Médiane de survie
Stade I Β2 microglobulinesérique (B2m) < 3,5 mg/lETAlbumine ≥ 35 g/L
62 mois
Stade II B2m < 3,5 mg/lET Albumine < 35 g/L OU 3,5 < B2m < 5,5
44 mois
Stade III Β2 m ≥ 5,5 mg/l 29 mois
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Autres systèmes de stadification
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Progression
Gammapathie de signification indéterminée = MGUS / GMSIØ Augmente avec l’âge, 3% / 5% des personnes de plus de 50 / 70
ans. Ø Risque de développer un myélome : 1 % par an
Myélome indolent = myélome asymptomatique = smouldering myeloma (SMM)Ø Risque de développer un myélome : 10 % par anØ 3-4 ans entre le diagnostic et la progression
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• Isotype non IgG de l’immunoglobuline monoclonale• Pic monoclonal > 15 g/L• Ratio K/L anormal• Immunosuppression des
immunoglobulines polyclonales
Facteurs de mauvais pronostic d’un MGUS
10Turesson. Blood. 2014 : 338-45
25 % des patients ayant les 4 facteurs de risque développent un myélome dans les 2 ans
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Techniques de diagnostic et suivi
Electrophorèse
Sensibilité : 500 – 2000 mg/L
Immunofixation
Sensibilité : 150-500 mg/L
Turbidi/Néphélométrie
Sensibilité : 1-3 mg/L
HevyLite / FreeLite11
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Techniques de diagnostic
Belgique : INAMI
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Recommandations internationales
Electrophorèse des protéines sériques
Absence de pic Présence de pic
Immunofixationsérique
(+urinaire
+CLL sériques)
Electrophorèse des protéines sériques
Absence de pic
Suspicion de MM
NONOUI
79 % de sensibilité
97 % de sensibilité
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Electrophorèse des protéines sériques
GammaglobulinsGammaglobulinsC3C3 ComplementComplement
AlphaAlpha--1 antitrypsin1 antitrypsinHaptoglobinHaptoglobin TransferrinTransferrin
AlbuminAlbuminAlphaAlpha--1 acid glycoprotein1 acid glycoprotein
AlphaAlpha--2 macroglobulin2 macroglobulin
Sens de migrationSens de migration
HDL VLDLLDL fib
Si plasma. NB : peut masquer une bande monoclonale
PréalbuminePréalbumine
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Electrophorèse anormale : présence d’une bande monoclonale
Migrant en gamma
Migrant en bêta
14Seuil de sensibilité : 500 mg/L => 20-30 % des immunoglobulines monoclonales non visibles.
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ØDépistage de gammapathiesØCritères de diagnosticØEvaluation du risque de transformation
maligneØSuivi et contrôle du traitement
Electrophorèse
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Suivi des gammapathies monoclonales
16S.Kurtin. J Adv Pract Oncol 2013; 4:5-14
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Maladie mesurable
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. Immunoglobuline monoclonale sérique >= 10g/l
Et/ou
. Protéine monoclonale urinaire>= 200 mg/24h
Et/ou
. Chaînes légères libres sériques monoclonales >= 100 mg/l avec rapport K/L anormal
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Maladie mesurable
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Quantification du pic à l’électrophorèse
• Buts : – Classification de la pathologie (MGUS,
smouldering myeloma, multiple myeloma)– Sévérité des symptômes (Stade I, II et III)– Suivi de la maladie, réponse au
traitement, évolution de la maladie. • 2 techniques
– Tangentielle– Orthogonale
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Quantification du pic à l’électrophorèse
Orthogonale Tangentielle14,7 g/L 9,5 g/L
D.Keren. Clin Chem lab Med 2016; 54(6): 947-96120
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• Causes : – Pic de petite taille– Pic migrant en bêta– Chaînes légères libres
• Conséquences :– Utiliser le dosage pondéral de l’immunoglobuline
totale (toujours dans le même labo!).
– Hevylite– Freelite : DFLC= différence entre chaînes légères
libres impliquées et non impliquées (ne pas utiliser le rapport car immunosuppression de la chaîne non impliquée).
Quantification à l’électrophorèse IMPOSSIBLE
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Immunofixation
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AlbumineAlpha-1Alpha-2
Bêta-1 + 2
Gamma
IgD et IgE…
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Immunofixation anormale :présence d’une bande monoclonale
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Immunoglobuline monoclonale
Immunoglobuline produite par un seul clone de plasmocytesØ IgG (60-65 %) ou IgA (20 %) :
– myélome multiple– Plasmocytome solitaire
Ø IgM (moins fréquent)– Macroglobulinémie de Waldenström– Leucémie lymphoïde chronique– Lymphomes de type B
Ø Chaînes légères libres (15-20 %)– Bas PM ⇒ rapidement éliminées du plasma (donc indétectables) ⇒
détection possible dans urine = protéine de Bence JonesØ Chaînes lourdes (rare)
– Maladie de Franklin : généralement une chaîne α mais parfois µ ou γ
NB : une immunoglobuline peut aussi être retrouvée de manière transitoire dans diverses pathologies : infectieuses, auto-immunes,…
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Myélome à chaînes légères libres
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Chaînes légères libres
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Ø Dosage sérique (urine déconseillée)Ø Sensibilité 1-3 mg/L Ø Diagnostic précoce Ø Indicateur de monoclonalité : rapport K/LØ Suivi : dFLC
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Chaînes légères libres : problèmes analytiques
Ø Pas de standardisation : résultats Binding Site, Siemens et Sebia non comparables (attention aux suivis de patients changeant de labo !)
Ø Actuellement recommandations uniquement pour Binding Site
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Ø Non-linéaritéØ Excès d’antigènesØ Polymérisation : surestimation
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Hevylite
• Pour les faibles pics (recommandations internationales de l’IMWG : pour qu’une maladie soit mesurable, il faut que le pic à l’EPS soit supérieur à 10 g/L. En dessous de ce seuil, il est préférable de faire une estimation par une autre technique pour obtenir un résultat plus juste.)
• Pour les cas difficiles à estimer à l’électrophorèse car migration en Bêta => IgA κ et IgA λ
• Ratio HLC (Igκ/Igλ) à rapport entre la concentration de l’Ig impliquée et celle de l’Ig non impliquée
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Quelques exemples
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. Co-migration
. Bande invisible car migre en bêta
. Manque de sensibilité
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Hevylite
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Ludwig et al., Leukemia 2013
ü Diagnostic de 100% des patients à T0
ü Quantification de tous les pics même ceux non intégrables à l’EPS :46% des IgA & 4% des IgG (carrés blancs)
ü Corrélation de la somme Ig’k + Ig’λ avec le dosage néphélométrique de chaque isotype: IgG (r2=0.93), IgA (r2=0.94)Dia de L.Dierge
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Hevylite : meilleure détection de la maladie résiduelle ou d’une rechute
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Le rapport Hevylite™ devient anormal à J231 alors que la rechute à l’EPS n’est visible que 2 mois plus tard
Chae et al., Int J Lab Hematol 2013Dia de L.Dierge
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Traitements
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Inhibiteurs du protéasomes StéroïdesDexaméthasone,…
Immunomodulateurs
AC monoclonaux
ChimiothérapieCyclophosphamide, Melphalan,…
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IgG kappa monoclonale → Interférence dans les électrophorèses et immunofixations des protéines sériques
→ « Immunoglobuline G Kappa biclonale dont une faible (qui correspond probablement au Daratumumab donné au patient.) »
Daratumumab
Clone du patient
Daratumumab
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• IgG kappa monoclonale sous Daratumumab
Comigration
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Critères IMWG
ou cytométrie de flux
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Hydrashift : solution développée par SEBIA
. Utilisation d’un AC anti-Daratumumab.
. Se complexe avec le daratumumab
. Le complexe shifte en alpha
Hydrashift : solution développée par SEBIA
. Utilisation d’un AC anti-Daratumumab.
. Se complexe avec le daratumumab
. Le complexe shifte en alpha
DIRA : daratumumab-specific immunofixation
electrophoresis reflex assay
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HYDRAGEL IF HYDRAGEL IF + HYDRASHIFT
Grey: samples applicatorsGreen: anti-dara applicators
Patient Sample on Grey Applicator
Patient Sample on Grey Applicator
Anti-dara on Green Applicator
Grey: samples applicators
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« SHIFT » principleTo be used in combination with 2 IF products • HYDRAGEL 2 IF• HYDRAGEL 4 IF
same program, same IF anti-sera, samestaining/destatining procedure etc…
ELP G A M κλ
IgG Kappa
Anti-Dara only on IgG and kappa tracks
Dara
Shifts the dara in
alpha zone
Grey: samples applicatorsGreen: anti-dara applicators
Sebia1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Sebia1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Anti-dara & diluant distribution
Diluted samples distribution
Result: IF with shifted dara
ONLY WITH HYDRASYS 2
SEBIA
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ELP G A M κλ
Patient peak: IgG Kappa
Anti-daratumumab only on IgG and Kappa tracks
daratumumab
Result: IF with shifted dara
ELP G A M κλ
daratumumab/anti-daratumumab immune complex
WithHYDRASHIFT 2/4
daratumumab
WithoutHYDRASHIFT 2/4
daratumumab
Dara/anti-dara immune complex
SEBIA
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Myélome à IgG kappa
Screening C2D1 C4D1daratumumab therapy (16mg/Kg)
monoclonal IgG Kappa
Persistence of monoclonal IgG K
Complete Response according to IMWG response criteria
daratumumab/anti-daratumumab immune complex
IF assay IF assay IF assay
IF WithHYDRASHIFT 2/4
daratumumab
SEBIA
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Myélome à IgG kappa
Screening C3D1 C5D1daratumumab therapy (16mg/Kg)
monoclonal IgG Kappa Co-migration with dara: Impossible to differentiate
monoclonal IgG K from dara interference
Persistence of monoclonal IgG K
Complete Response according to IMWG response criteria
daratumumab/anti-daratumumab immune complex
IF WithHYDRASHIFT 2/4
daratumumab
IF assay IF assay IF assay
SEBIA
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Myélome à IgG kappa
Screening C2D1 C5D1daratumumab therapy (16mg/Kg)
monoclonal IgG Kappa Co-migration with dara:Impossible to differentiate
monoclonal IgG K from dara interference
Persistence of monoclonal IgG K
Persistence of monoclonal IgG K
daratumumab/anti-daratumumab immune complex
IF WithHYDRASHIFT 2/4
daratumumab
IF assay IF assay IF assay
SEBIA
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Can reach 1g/L in the blood during treatment (après 8 semaines) → dosage IgG totales influencé d’1 g/L max
SEBIA
16 mg/kg
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• Question posée lors de la prescription d’une immunofixation : « Votre patient est-il sous daratumumab?»
• La réponse « Oui/Non » arrive dans notre SIL
En pratique…
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Méfions-nous des Mab….
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ABC Gammapathies monoclonales TBS+ Abatacept: uniquement IgG chaîne lourde
NB : en fonction de la demi vie du médicament, en moyenne on ne retrouve plus l’interférence 3 mois après l’arrêt du traitement.
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• Une des principales complications du MM est l’atteinte rénale : dans 40 % des patients ont IR au diagnostic.
• Analyses : – Protéinurie de 24h : >150 mg/24h ou présence d’une
protéine normalement absente de l’urine
– : sous-estimation des CLL !!!
– Immunofixation§ Type de protéinurie : glomérulaire, tubulaire, mixte, surcharge§ Recherche et typage d’une protéine de Bence Jones
Urines
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• N’apparaissent que quand la capacité de réabsorption du tube proximal est dépassée
• Il faut pour cela que les concentrations sériques > +/- 110 mg/l pour K et > +/- 280 mg/l pour L
Bence Jones dans urines
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