NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR
description
Transcript of NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR
NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR
Amaç:
• Nörodejeneratif hastalıkların tanımını yapabilmek, sınıflayabilmek
• Alzheimer hastalığı,
• Pick hastalığı,
• Parkinson hastalığı ve
• Huntington hastalığı patogenezini, morfolojisini kavramak
Nörodejeneratif Hastalıklarınortak özellikleri
• progresif nöron kaybı• selektif nöron kaybı (özel fonksiyon gören
nöron grupları)• nöron kaybı, reaktif gliozis, beyaz
maddede ikincil değişiklikler• öncül bir nörolojik olay yoktur• genellikle orta-ileri yaş• genellikle sporadik ancak familyal formları
var
Serebral korteks Demans• Alzheimer hast* • Pick hast*
Bazal ganglia ve beyin sapı Hareket bozuklukları• Parkinson hast*• Hareket bozuklukları• Progresif supranükleer palsi• Multipl sistem atrofileri• Huntington hastalığı*
Spinoserebellar Ataksi/spastisite/periferal motor sensorial defektler
• Spinoserebellar ataksi• Olivopontoserebellar atrofi
Motor nöronlar Alt-üst motor nöron bulguları• Amyotrofik lateral skleroz
• “Demans, normal yaşlanmanın bir parçası değildir, patolojik bir süreci yansıtır.”
ALZHEİMER HASTALIĞI
• En sık demans nedeni
• Klinik olarak, yüksek entellektüel fonksiyon kaybı, mood değişikliği, ilerleyici dezoryantasyon, ağır kortikal disfonksiyon
• 50 yaş üstü
• olguların %5-10’u ailesel
• Trizomi 21 olgularında 45 yaş üstü
ALZHEİMER HASTALIĞI
Makroskopik özellikler:
• Frontal, temporal ve paryetal loblarda simetrik kortikal atrofi
• Kuru ceviz görünümü• Giruslar incelmiş,
sulkuslar derinleşmiş• Kompansatuar
ventriküler dilatasyon
Giruslar incelme, sulkuslar derinleşmeKompansatuar ventriküler dilatasyon
ALZHEİMER HASTALIĞI
Mikroskopik bulgular:• Nörofibril yumakları
(NFT)• Senil (nöritik) plaklar• Amiloid (kongofilik)
anjiopati• Granülovakuoler
dejenerasyon• Hirano cisimleri
Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT)
• Entorinal korteks ve hippokampus piramidal nöronlarında, amigdala vd
• Sitoplazmik nükleusu saran alev şekilli filaman yumakları
• HE ile bazofilik, gümüşleme ile arjirofilik
Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT)
• EM- çift sarmallı filamanlar (PHF)
• PHF’nin majör bileşeni anormal fosforilasyon gösteren tau (mikrotübül satbilizasyonu için gerekli mikrotübül asosiye bir protein)
• NFT Alzheimer için spesifik değil
• Hayalet NFT (ghost-tombstone tangles) NFT sayısı demans kliniği ile korele
*
Senil (nöritik) plaklar (SP)• Santralinde amiloid kor
bulunan, çevresi gümüş ile boyanan distrofik nöritik uzantılardan oluşan 20-200m çaplı sferik yapılar
• SP’ın ana bileşeni amiloid proteini BAP amiloid prekürsör proteinin (APP) proteolizi sonucu oluşan 40-43 aa’lik bir protein
• Hippokampus, amigdala ve neokorteksde bulunur
• Congo red ve gümüşleme ile boyanır
Amiloid anjiopati
• Meningeal ve kortikal damar duvarında amiloid depolanması
• Congo red ve kristal viole ile boyanır
HE
Kongo kırmızısı-polarize ışık
Granülovakuoler dejenerasyon:
• Ortasında arjirofilik granüller bulunan intranöronal vakuoller,
• En sık hippokampusda
Hirano cisimleri:• Mekik şekilli, parlak
eozinofilik cisimler• Hippokampal piramidal
nöron komşuluğunda
• Presenilinler- erken başlayan FAD’da kromozom 14 ve 1’de PS1 ve PS2 genleri ile ilişki mevcut
• PS mutasyonları A42 üretimini artırı• PS’ler apoptozisde aktive olan kaspaz protazların
hedefi nöron hücre ölümü• Apolipoprotein-19 kromozomda lokalize ApoE geninin
4 aleli • AD riskini artırır ve yaş düşer -2 makroglobülin- bir proteaz inhibitörü, geç AD riski
artar• tau- mutasyonu bildirilmemiş
Amiloid
• APP fonksiyonu tam bilinmeyen bir tek transmembran domaini bulunan bir protein
- ve -sekretaz ile parçalanır.
-sekretaz APP’yi A40 ve A42’ye parçalar
• FAD’da 21. kromozomdaki APP geninde mutasyon
• Trizomi 21’de gen dozaj etkisi
APP, PS1 ve PS2 genlerinde mutasyon
APP proteolizisinde bozulma
Artmış A42 üretimi
A42 nin progresif akümülasyonu, plaklarda depolanma
İnflamatuar yanıtMikroglial aktivasyon-sitokin salınımı
Progresif nöronal zedelenme
Nöronal metabolik ve iyonik dengenin bozulması, oksidatif zedelenme
Kinaz/fosfataz aktivitesinde bozulmaHiperfosforile tau, NFT gelişimi
Yaygın nöronal/nöritik disfonksiyonProgresif nörotransmitter eksikliği ve nöron ölümü
Familyal Alzheimer Hastalığı gelişiminde rol oynayan hipotetik patogenez
PİCK HASTALIĞI
Klinik:
• Alzheimer’dan farksız demans tablosu
• En nadir kortikal demans
• Orta yaş, kadınlarda, 3-10 yılda ölüm
• Bazı ailelerde yoğunlaşabilir
PİCK HASTALIĞI
Makroskopi:• Frontal veya temporal
lobda• Unilateral kortikal
atrofi• “bıçak sırtı atrofi”
PİCK HASTALIĞI
Mikroskopi:• Belirgin nöron kaybı,
gliozis• Kalan nöronlarda
balonlaşma• İntrositoplazmik tek veya
çok sayıda inklüzyon cismi (Pick cisimleri)
• Pick cisimleri, HE ile eozinofilik, gümüşleme ile arjirofilik
• EM olarak, nörofilamanlar, PHF içerir
• Pick cisimleri nöronun ölümü ile kaybolurlar
İdyopatik Parkinson Hastalığı
• Progresif parkinsonizm ve demans
• Toksik ve bilinen etyolojik faktörlerin yokluğu
• Substantia nigra dopaminerjik nöron dejenerasyonu
• Otozomal dominant kalıtılan familyal formda -synuclein geninde mutasyon
Makroskopi• Substantia nigra ve locus
ceruleus da solukluk
İdyopatik Parkinson Hastalığı
Mikroskopi• Pigmentli
katekolaminerjik nöronlarda kayıp
• Serbest pigment varlığı, reaktif gliozis
• Lewy cisimleri- kalan nöronlarda intrasitoplazmik, tek veya multipl, eozinofilik sferik inklüzyonlar
• İHK: NFP, a-synuclein ve ubiquitın ekspresyonu
Huntington Hastalığı
• Progresif hareket bozukluğu ve demans ile seyreden, otozomal dominant kalıtılan, histolojik olarak striatal nöron dejenerasyonu ile karakterize bir hastalık
• CAG trinükleotid tekrar hastalığı