Esplorazione funzionale in vivo dei correlati Esplorazione funzionale in vivo dei correlati neurometabolici dell’attività cerebraleneurometabolici dell’attività cerebrale

attività neuronale sinaptica

richiesta di ATP

richiesta di

ossigeno e

glucosio

flusso ematico cerebrale

attività della

pompa Na+/K+

Rip

oso

Att

ivaz

ion

e

= HbO2

= Hb

-70

0

+50

mV

2 msec31

metabolismo ossidativo del

glucosio e produzione di

ATPHH221515OO--PETPETfMRIfMRI

FDGFDG--PETPETsMRIsMRI

EEGEEGMEGMEGTMSTMS

La tomografia ad La tomografia ad emissione di positroniemissione di positroni

Lo Studio in vivo del Metabolismo Cerebrale del Glucosio mediante Tomografia ad Emissione di Positroni

• 18FDG per misurare il metabolismo glucidico

• H215O per misurare il

flusso ematico

misurano l'attività sinaptica neuronale di un determinato

distretto cerebrale

Caratteristiche distintive

• emivita (min)• tempo di osservazione (min)• durata singolo studio (min)• numero di studi possibili

nella stessa sessione PET

18FDG H215O

11045 651-2

21 - 41 - 4> 10

• Sostanze di interesse biologico, quali substrati metabolici, possono essere marcati usando questi radionuclidi positrone-emittenti

• Per lo studio in vivo del metabolismo cerebrale possiamo utilizzare:

HO

HO-CH2

OH

H

H

OH

HO

H

OH

H

( 18F )

[18F]deossi-glicogeno

[18F]glicolipidi[18F]glico-proteine

[18F]UDPDG

[18F]deossiglucosio-1-P

[18F]deossiglucosio-6-P

glucosio-6-P

fruttosio-6-P

CO2 + H2O

Tessuto cerebralePlasma

[18F]deossiglucosio

Bar

riera

em

ato-

ence

falic

a[18F]deossi-

glucosio

glucosio glucosio

Il modello del Il modello del 1818FluoroFluoro--22--deossideossi--DD--glucosio nello glucosio nello Studio in vivo del Metabolismo Glucidico Cerebrale Studio in vivo del Metabolismo Glucidico Cerebrale

precursori prodotti metabolici

K*2

K*1

K1

K2

K*3

K3esochinasi fosfoglucosio

isomerasi

esochinasi

glucosio 2-deossi-D-glucosio

HO

HO-CH2

OH

H

H

H

HO

H

OH

H

G-6-Pasi

Lo Studio in vivo del Metabolismo Cerebrale del Glucosio mediante Tomografia ad Emissione di Positroni

Adapted from Gusnard & Raichle (2001)

Studio del Metabolismo Cerebrale in vivo nell’Uomo in Studio del Metabolismo Cerebrale in vivo nell’Uomo in Condizioni FisiologicheCondizioni Fisiologiche

18FDG -glucosio

18F-fluorodopa

18F-fluoroetilspiperone

Anziano

Sano

Malato

AD

Studio del Metabolismo Cerebrale in vivo nell’Uomo in Studio del Metabolismo Cerebrale in vivo nell’Uomo in Condizioni FisiologicheCondizioni Fisiologiche

PET: PET: MetodologiaMetodologia

La raccolta dei dati e i metodi di analisidipendono dallo studio in questione

• Immagine semiqualitativa singola (immaginestatica clinica)

• Analisi più dettagliate richiedonoun’acquisizione dinamica (elaborazione di un modello, campionamento ematico, ecc.– Confronto tra gruppi a riposo– Attivazione vs condizione di riposo– Confronto tra attivazioni di gruppi diversi

PET PET staticastatica semiqualitativasemiqualitativa singolasingola

Metodologia PET: confronto tra gruppiMetodologia PET: confronto tra gruppi

GRUPPO A GRUPPO B

IMMAGINERISULTATO

NORMALIZZAZIONESPAZIALE

ANATOMICA(Talairach

eTournoux

Atlas)

#1

#2

#3

#4

#5

…n

ANALISI STATISTICA

(ANOVA, T-TEST, CORRELAZIONE)

Attivazione abnorme delle Attivazione abnorme delle strutture cerebrali che strutture cerebrali che

controllano, modulano o controllano, modulano o inibiscono le espressioni inibiscono le espressioni

emotive (amigdala, emotive (amigdala, corteccia orbitale mediale e corteccia orbitale mediale e ventrolateraleventrolaterale): in presenza ): in presenza di metabolismo ridotto nella di metabolismo ridotto nella

corteccia prefrontale corteccia prefrontale sottogenicolatasottogenicolata che modula che modula

la risposta viscerale alle la risposta viscerale alle emozioni e forse partecipa emozioni e forse partecipa

alla valutazione del alla valutazione del significato di ricompensa significato di ricompensa

degli stimoli. degli stimoli.

(da (da DrevetsDrevets e e collcoll., 2000)., 2000)

Correlati neurometabolici delle emozioniCorrelati neurometabolici delle emozioniruolo contrapposto dell’amigdala, della corteccia ruolo contrapposto dell’amigdala, della corteccia orbitofrontaleorbitofrontale mediale e mediale e

ventrolateraleventrolaterale rispetto alla corteccia prefrontale rispetto alla corteccia prefrontale sottogenicolatasottogenicolata nella tristezza nella tristezza patologica (studio PET nella Depressione Maggiore)patologica (studio PET nella Depressione Maggiore)

CPFVL=CPFVL= Corteccia prefrontale Corteccia prefrontale ventroventro--lateralelaterale

CPFVLCPFVL

C. C. OrbOrb. Front. . Front. MedialeMediale

CPF CPF sottogenicolatsottogenicolat

aa

Talamo medialeTalamo mediale

AmigdalaAmigdala

Metodologia PET: Attivazione Metodologia PET: Attivazione vsvs condizione di riposocondizione di riposo

ATTIVAZIONE RIPOSO CONTROLLO

IMMAGINE MEDIADELLE DIFFERENZE

NORMALIZZAZIONE ANATOMICA (Talairach e Tournoux Atlas)IMMAGINI INDIVIDUALI DI DIFFERENZA

La sottrazione cognitiva è nata con gli esperimenti di reazione motoria(F. C. Donders).

Assunzione della inserzione pura: Si può inserire unacomponente nel compito sperimentale senza interferirecon le altre componenti (N.B. grosso limite inerpretativo!)

Esempio:

T1: Premi un bottone quando appare una luceT2: Premi un bottone quando appare una luce verde ma non rossaT3: Premi il bottone sinistro quando appare una luce verde e il bottone

destro quando appare una luce rossa

T2 – T1 = tempo per fare una discriminazione tra coloriT3 – T2 = tempo per prendere una decisione F. C. Donders

ParadigmaParadigma sperimentalesperimentale

LogicaLogica delladella sottrazionesottrazione

PerchPerchéé la PET??la PET??

• Può usufruire di un numero illimitato di traccianti

• È un metodo quantitativo• Ha alta sensibilità• Ha un’elevata “risoluzione chimica”• Ha una risoluzione spaziale discreta (2 mm)

PerchPerchéé la PET??la PET??

La tomografia ad La tomografia ad emissione di positroni emissione di positroni

tra applicazioni tra applicazioni cliniche…cliniche…

Alzheimer’s Disease: Diagnosis

M 65 yrs

Alzheimer’s Disease: Evolution

Alzheimer’s Disease: Correlation with Clinical Symptoms

PET in the Evaluation of Dementia: Predicting Evolution

Silverman DHS et al., JAMA, 2001

PET in the Evaluation of Dementia: Differentiating cognitive impairments

Fronto-temporal dementia

F 70 yrs

Vascular Dementia

Visual Variant

The role of in vivo brain functional explorationmethodologies in understanding cognitive

impairment during pathological aging

• Investigate the effects of neurodegenerative processes on:

– Brain metabolism

– Correlation between cognitive deficits, clinical evidences and metabolic changes

– Clinical differentiation and evolution

– Neurotransmitters

• Detect early evidence of cognitive impairment

– Genetic risk for dementia

– Stress test

– Recovery

• Insight into neuropathology

• Understanding and following therapy

Genetic risk: ApoE ε4 allele

Alzheimer patientsno ApoE ε4

Alzheimer patientswith ApoE ε4

HealthySubjectsno ApoE ε4

HealthySubjectswith ApoE ε4

vs

vs

vs

Parieto-occipitalcortex

Alzheimer patientsno ApoE ε4

Alzheimer patientswith ApoE ε4

Early diagnosis: Stress test

Close Eyes

Open Eyes – White light

Open Eyes – Complex scene

Early diagnosis: Stress test in Healthy Olders

Pietrini P et al., J Nucl Med, 2000

PET - applicazioni cliniche

Oncologiche

Cardiache

Cerebrali

Malattie Infettive

Farmacologiche

Metaboliche

PET-FDG: diagnosi e caratterizzazione

PET-FDG: stadiazione

La PET cerebrale tra La PET cerebrale tra applicazioni applicazioni cliniche…cliniche…

e di ricercae di ricerca

Analisi Analisi deidei datidati: : postprocessingpostprocessing

ricostruzionericostruzioneregistrazioneregistrazione

smoothingsmoothing

RationaleRationale: : ipotesiipotesisperimentalesperimentale

Preprocessing e Preprocessing e sessionesessionesperimentalesperimentale

InterpretazioneInterpretazione deidei risultatirisultati, , correlazionecorrelazione con con datidati

comportamentalicomportamentali e e verificaverificadell’ipotesidell’ipotesi

ParadigmaParadigma sperimentalesperimentaleSelezioneSelezione, screening, , screening,

test test psicologicipsicologici e e comportamentalicomportamentali

EsperimentoEsperimentoPETPET

ESEMPIO ESEMPIO DI SPMDI SPM