NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM

TS.DS. Võ Thị HàĐơn vị Thông tin thuốc & Dược lâm sàngKhoa Dược – BV Trường ĐH Y Dược Huế

Huế, ngày 13 tháng 01 năm 2017

Nhóm carbapenem (CP) gồm những thuốc gì ?• Gồm các KS - lactam có vòng - lactam nhưng

khác với penicillin ở 2 điểm: C ở vị trí 1 thay S và có nối đôi ở C2 và C3.

2

Cấu hình trans không phân hủy bởi hầu hết các β-

lactamase

Có những CP nào ?Hoạt chất Biệt dược

gốc Phê duyệt Biệt dược có tại BV

2017Imipenem/Cilastatin(IMI)

PRIMAXIN 0,5g

1987 phê duyệt tại Mỹ

TIENAM 0,5g, LASTINEM 0,5g

Meropenem (MERO)

MERREM 0,5 hay 1g

1996 phê duyệt tại Mỹ

MEIUNEM 0,5g, MERUGOLD 1g

Ertapenem (ERTE)

INVANZ 1g 2001 phê duyệt tại Mỹ

-

Doripenem (DORI)

DORIBAX 0,5g

2007 phê duyệt tại Mỹ

-

Tebipenem (TEBI)

Thử nghiệm LS pha II (tại Nhật)

-

Panipenem (PANI)

Phê duyệt tại Nhật, Trung Quốc và Hàn Quốc

-

Biapenem (BIA)

Phê duyệt tại Nhật

-

Cơ chế tác dụngCơ chế tác dụng• Gắn và làm bất hoạt PBP (penicillin-binding

protein) làm ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn t/d diệt khuẩn

• Mỗi CP có ái lực đặc hiệu với các dưới nhóm PBP khác nhau (PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3, PBP4…) hiệu lực kháng khuẩn của mỗi CP khác nhau và khác với β -lactam khác

• CP không bị phân hủy bởi hầu như tất cả -lactamase (bao gồm AmpC β-lactamase và ESBL) VK G (-) kháng với các beta-lactam khác (vd: Cephalosporin III) vẫn nhạy cảm với CPKS diệt khuẩn, phổ rộng nhất trong các beta-lactam: cả VK G(+)

và G (-), cả ưa khí và kỵ khí

Phổ kháng khuẩn: Gr(+) ưa khíVK CarbapenemStaphylococus aureus - cả loại sx penicillinase

- Nhạy cảm methicillin

S. epidemidis - Nhạy cảm methicillin Streptococcus XBacillus spp. XListeria X….

Không trị được Tụ cầu kháng methicillin

Phổ kháng khuẩn: Gr(-) ưa khíCarbapenem

Acinetobacter sp. X (trừ Ertapenem)Enterobacter sp. XCitrobacter sp. XE. coli XH. influenzae (cả chủng sx beta-lactamase)

X

Klebsiella sp. XNeisseria XProteus sp. XPseudomonas spp. X (trừ Ertapenem) Providencia spp. XSalmonella XMoraxella catarrhalis XMorganella morganii X….

Phổ kháng khuẩn: kỵ khíVK CarbapenemBacteroides fragilis XClostridium (trừ C. difficile) XEubacterium XFusobacterium XPeptostreptococcus XPrevotella XPeptostreptococcus XPorphyromonas asaccharolytica XLactobacillus X…

Dược lực họcHiệu quả vi sinh và lâm sàng phụ thuộc: •%T>MIC: 20% kiềm khuẩn, 40% diệt khuẩn (≥ 50% với peni, ≥ 70% với cepha)•Tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect: PAE) với G(+), và (-) (khác với beta-lactam)

VK Nồng độ PAEE. coliP. aerugonisa

4xMIC imipenem 2h4h

E. coliP. aerugonisa

Meropenem 4h5h

S. aureus 2h với 10xMIC ertapenem 2h với 10xMIC imipenem

1,5h1,3h

KS phụ thuộc thời gian: khoảng cách giữa các lần dùng ngắn hay tiêm truyền liên tục sẽ tốt hơn dùng liều cao với khoảng cách giữa

các lần xa nhau

Dược động họcDược động họcThông số IMI MERO ERTAt1/2 (h) 1 1 4Vd (L/kg) 0,31 0,35 8,2 (1.5)Thấm dịch não tủy Không viêm: 10%

Viêm: 15%Không viêm: 10%Viêm: 40%

5%

Thấm dịch vào mật Mật: 1% Không tắc: 75%Tắc: 40%

% gắn protein 20 2 92-95Chuyển hóa DHP-1/thận phối

hợp với cilastatinKhông bị ảnh hưởng bởi DHP-1

Điều chỉnh liều khi suy gan

Không cần

% bài xuất dưới dạng không đổi qua thận

60-70 70 44

Điều chỉnh liều khi suy thận (ClCr (ml/phút)

Có<70

Có<50

Có<30

Cơ chế đề khángCơ chế đề khángĐề kháng tự nhiên•Enterococcus faecium: ái lực yếu với PBP5 •MRSA (methicillin-resistant S. aureus): ái lực yếu với PBP2a Đề kháng từ môi trường•P. aeruginosa: mất hoạt tính của porin (vd: OprD) + tăng efflux (đối với MERO, DORI). •VK G(-): sản xuất carbapenemase (3 nhóm A, B, D)•Carbapenemase: phân hủy tất cả penicilin, cephalosporin, carbapenem và aztreonam.

Tỉ lệ đề khángTỉ lệ đề kháng

•Enterobacteria sinh carbapenemase (CRE): 0-1%

•P. aeruginosa: kháng IMI (25%), kháng MERO (18%), piperaciline-tazobactam (15%), ceftazidime (19%)

•A. baumannii: kháng IMI (40%), kháng MERO (35%), piperaciline-tazobactam (57%), ceftazidime (63%)

Chỉ địnhChỉ định

Thông số

IMI/CIS MERO ERTA DORI

Phổ tác dụng

Cầu khuẩn G(+) > MERO

Trực khuẩn G(-) > IMI

Kém trên P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterococcus nhạy vancomycin (VSE)

Tương tự MERO

Chỉ định

Ổ bụngHô hấp dưới (mắc phải tại BV)Phụ khoaMáuNiệu kbc & bcDa và mô mềmNội tâm mạc

Ổ bụngHô hấp dưới (mắc phải tại BV)Phụ khoaMáuNiệu Da và mô mềmNội tâm mạcViêm màng não

Ổ bụng bcVP mắc phải cộng đồngPhụ khoaMáuNiệu bcDa và mô mềm bc-

Ổ bụng bcVP mắc phải tại BV

Niệu bc

Dùng khi NK vừa – nặng và không đáp ứng với các KS khác

Viêm màng não cấpĐối tượng

Tác nhân Fist-line IV Second-line IV

Đường uống thay thế

Người bình thường(kinh nghiệm)

N. meningitidis H. influenzaeS. pneumoniae

(Ceftriaxone hoặc

ceftazidim) ± vancomycin

Meropenem hoặc

Cefotaxim hoặc

Ceftizoxime

Chloramphenicol

NK hệ TKTW(đặc hiệu)

S. aureusS. epidemidis

MSSA/MSSE: meropenem

hoặc ceftizoxime

MRSA/MRSE: linezolid

Cefepim hoặc

cefotaxim

Vancomycin

Linezolid

Minocyclin hoặc linezolid

G(-) đa kháng P. aeruginosa

Meropenem ± colistin

Meropenem ± aminosid

MSSA: S. areus nhạy với methicillinMSSE: S. epidermidis nhạy với methicillin

MRSA: S. areus kháng với methicillinMRSE: S. epidermidis kháng với methicillin

NK huyết do NK tiết niệuĐối tượng

Tác nhân Fist-line IV Second-line IV

Đường uống thay thế

Kinh nghiệm

P. aeruginosaEnterobacterKlebsiellaSerratia

Meropenem hoặc

ciprofloxacin hoặc

levofloxacin hoặc

cefepim

Doripenem hoặc

piperacillin hoặc

aztreonam hoặc

amikacin hoặc

ciprofloxacin

Levofloxacin hoặc

Ciprofloxacin

Đặc hiệu

Trực khuẩn G(-) đa kháng

meropenem hoặc

ceftolozan/tazobactam

Colistin

Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE)

Ceftoazidim/avibactam

hoặc tigecyclin

Colistin

Liều lượng – Cách dùngLiều lượng – Cách dùngThông số IMI MERO ERTA DORILiều thường dùng/24h

2-3 g 3 1 1,5

Số lần/ngày 3-4 3-4 1 3-4Đường dùng (phút)

TTM (20-60)

- TTM (15-30)- bolus IV (3-5)

- TTM (30)- TB (2-4)

TTM (60)

Dung môi tương hợp

NaCl 0,9%D5%, 10%

NaCl 0,9%G5%,10%

NCPT, NaCl 0,9%Không dùng Dextrose

V dung môi (ml)

100 50-20010 (bolus IV)

50TB: 3,2 ml lidocain 1% hay 2%

Dung dịch: không màu hoặc vàng nhạt là bình thường

Yếu tố cân nhắc khi điều chỉnh liều

Imi/Cilas Mero Erta

Mức độ nặng của NK

+ + +

Tuổi (NL, TE) + + +

Cân nặng NL: >70kgTE: >40kg

- -

ClCr (ml/phút) < 70 <50 <30

Yếu tố cân nhắc khi điều chỉnh liều

Đối tượng đặc biệtĐối tượng đặc biệtThông số IMI MERO ERTA DORINguy cơ đề kháng

Cao (P. aeruginosa, tăng mắc MRSA)

Thấp Thấp Thấp

Dị ứng chéo với nhóm penicillin/beta-lactam

Thấp (1%) dùng CP an toàn cho BN có tiền sử dị ứng penicillin

Nguy cơ dị ứng ThấpPhụ nữ có thai C B BPhụ nữ cho con bú

Qua sữa. Dừng cho con bú.

Tác dụng có hại của thuốcTác dụng có hại của thuốcThông số IMI MERO ERTANhẹ, tự hết

Viêm tại chổ, tiêu chảy, rash, nôn, buồn nôn, đau bụng, táo bón, pruritis, đau đầu. Dừng điều trị 1-2%

Viêm đại tràng có màng giả

Thận trọng kê ở BN bị viêm đại tràngNếu bị tiêu chảy cần nghi ngờ BN bị Viêm đại tràng có màng giả do KS (C. difficile)

Co giật Nguy cơ cao bị co giật (2%)YTNC: chức năng thận, bệnh TKTW trước đó, NK, đột quỵ, tiền sử co giật, liều cao (1g/6h)

Hiếm Thấp (0,2%)

Xử lý: Điều trị bằng thuốc, giảm liều hoặc ngừng thuốc Xét nghiệm

tăng thoáng qua men gan: ALAT, ASAT, phosphatase kiềm, lactase dehydrogenaseTăng ure, creatinin huyết thanh (<1%)Tăng tiểu cầu, tăng BC ưa oesin (<2%)

Giảm bạch cầu trung tính

Tương tác thuốc Thuốc Hậu quả Xử lý Probenecid Tăng nồng độ CP Ganciclovir Tăng nguy cơ co giật Không dùng cùngValproic Giảm nồng độ của

valproic tăng nguy cơ gây co giật

- Không nên phối hợp (dùng KS khác)-Tăng liều valproic-Bổ sung thuốc chống co giật/động kinh

Cyclosporin Tăng nồng độ cyclosporin

Ertapenem: in vitro không bị chuyển hóa qua CYP P 450 hay P-glycoprotein không tương tác thuốc liên quan đến các enzyme

Tài liệu tham khảo• Burke et al. (2016). Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh

nghiệm. NXB Khoa học và kỹ thuật.• Bệnh viện Chợ Rẫy (2016). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh.

NXB Y học.• Pharmacist’s letter (2007). Comparison of carbapenem

antibiotics. • Zhanel et al. (2007). Comparative review of the carbapenems.

Drugs. • Mouton et al. (2000). Comparative pharmacokinetics of the

carbapenems: clinical implication. Clin Pharmacokinet.• Kristina et al. (2011). Carbapenems: past, present and future.

Antimicrobial agents and chemotherapy. • Amerinet (2007). Undated comparison of cabapenem

antimicrobials. PharmAdvisor.

New star war: who will win ?

With the help of health care providers (doctors, pharmacists, nurses,) and patients ?

Cảm ơn mọi người đã chú ý lắng nghe !