Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace v léčbě symptomů · a Data are compiled from in...
Transcript of Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace v léčbě symptomů · a Data are compiled from in...
Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace
v léčbě symptomůJ. Gregorová
Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Bulovce, Praha, Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU, Brno , Ústav farmakologie 2. Lékařská fakulta UK, Praha
ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP
IX. celostátní konference paliativní medicíny8.−9. září 2017, Brno
• lékové kombinace zvyšují riziko výskytu a projevu lékových interakcílékové interakce jako příčina ovlivnění biotransformace léčiv
→ zvýšení plazmatických hladin léčiv→ snížení plazmatických hladin léčiv
• lékové kombinace jako příčina duplicitní medikace→ kombinace, které neškodí, ale nemají žádný pozitivní farmakologický přínos→ kombinace, které škodí
některé duplicity jsou nenápadné
Co nás čeká?
podhodnocovány, bagatelizovány → „to jsme neviděli“
nekriticky přijímány → jejich existence je považována za kontraindikaci
lékové kombinace → riziko výskytu a projevu lékových interakcí
existují
je otázka, jak je umíme měřit, hodnotit, jak je umíme interpretovat
práce s plazmatickými hladinami léčiv
lékové interakce
lékové interakce → farmakologické
farmakodynamické
farmakokinetickéna úrovni absorpce z trávicího systémuna úrovni distribucena úrovni biotransformacena úrovni exkrece → renální a/nebo hepatální
lékové interakce na úrovni biotransformace
enzymy cytochromu P450
CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2
další enzymatické systémy, které se podílejí na biotransformaci léčiv
substrát − léčivo, které je metabolizováno
inhibitor − léčivo, které tlumí biotransformaci
induktor − léčivo, které potencuje biotransformaci
inhibitor, induktor může být slabý, středně silný nebo silný
důležité jsou farmakokinetické vlastnosti konkrétního léčiva
důležitá je genetika
lékové interakce na úrovni biotransformace
buprenorfin substrát 3A4, minoritní cesta biotransformace 30 %
léková interakce nebude klinicky významná, pokud je léčivo používáno v terapii bolesti
léková interakce: dexametazon + buprenorfin
oxykodon substrát 3A4, extenzivní metabolismus − 50 (80) %
léková interakce bude klinicky významná
léková interakce: dexametazon + oxykodon
Rifampin decreased the area under the oxycodone concentration-time curve of intravenous and oral oxycodone by 53% and 86%, respectively (P < 0.001). Oral bioavailability of oxycodone was decreased from 69% to 21% (P < 0.001). Rifampin greatly increased the plasma metabolite-to-parent drug ratios for noroxycodone and noroxymorphone (P < 0.001). Pharmacologic effects of oral oxycodone were attenuated.Anesthesiology 2009; 110:1371–8.
fentanyl substrát 3A4, extenzivní metabolismus, pouze 10 % se vylučuje v nezměněné formě
léková interakce bude klinicky významná
léková interakce: dexametazon + fentanyl
Ritonavir silný inhibitor snížení clearance fentanylu o 67 %, zvýšení plazmatických hladin a NÚ fentanylu.
a Data are compiled from in vitro and in vivo evidence.
b These drugs may have the most clinically significant interactions with opioids due to strength of CYP450 inhibition or induction and frequency of administration.
c Weak or questionable inhibitors.
Adapted from Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx. Published 2007. Accessed July 1, 2011.
a Data are compiled from in vitro and in vivo evidence.
b These drugs may have the most clinically significant interactions with opioids due to strength of CYP450 inhibition or induction and frequency of administration.
c Weak or questionable inhibitors.
Adapted from Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx. Published 2007. Accessed July 1, 2011.
léková interakce bude klinicky významná
Kdy k lékové interakci dojde?
Kdy můžeme očekávat příznaky z vysazení?
Kdy můžeme očekávat předávkování?
problematičtější je časový dopad indukce
induktor je léčivo, které zvyšuje aktivitu biotransformačního procesu a urychluje tak metabolismus souběžně podávaných léčiv
za indukci jsou nejčastěji zodpovědné nukleární receptory, jejichž ovlivnění vede k následné syntéze proteinů a zvýšenému množství biotransformačních enzymů
nástup indukce je proto v obecné rovině na rozdíl od inhibice opožděný
začátek i trvání induktivního účinku závisí na biologickém poločasu induktoru − čím je kratší, tím rychleji nastupuje i odeznívá, a na jeho dávce (a tím i na dosažení kritické intracelulární koncentrace)
pro představu
poločas rifampicinu je velmi krátký 3−5 hodin a indukce se objevuje do 24 hodin po podání první dávky
poločas fenobarbitalu je dlouhý 3−5 dní a objevení indukce vyžaduje asi týden
plný rozvoj indukce může trvat několik dní, u rifampicinu je udáváno 5−7 dní, u léčiv s delším poločasem je to 10−14 dní, ale může to být i déle
poločas dexametazonu je 36 hodin
po vysazení induktoru bude indukce – zvýšené množství biodegradačních enzymů přetrvávat
doba, kdy dojde k plnému odeznění indukce, závisí kromě biologického poločasu léčiva také na poločasu biotransformačního enzymu, jehož zvýšené množství, ke kterému došlo v důsledku indukce, musí klesnout na původní hodnotu, např. poločas CYP3A4 je 1−3 dny
Kdy indukce odezní?
klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4
pozor na ekvianalgetické tabulky, které jsou vztaženy k dávkám a nikoli k plazmatickým hladinám
po jejich přidání do medikace může dojít během 10−14 dní ke snížení účinku některých léčiv
mají potenciál k farmakokinetickým interakcím s antidepresivy a antipsychotiky, které mohou být klinicky významné
lékové interakce → dexametazon, fenytoin a karbamazepin
antidepresivum cytochrom P450vliv dexametazonu, fenytoinu a
karbamazepinu na účinek antidepresivaamitriptylin substrát 3A4, 2C19 snížení účinku antidepresiva
trazodon substrát 3A4 snížení účinku antidepresiva
mirtazapin substrát 1A2, 3A4, 2D6 snížení účinku antidepresiva
sertralin substrát 2C19 snížení účinku antidepresiva
antipsychotikum cytochrom P450vliv dexametazonu, fenytoinu a
karbamazepinu na účinek antipsychotikalevomepromazin substrát1A2, 3A4 snížení účinku antipsychotika
haloperidol substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika
risperidon substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika
quetiapin substrát 3A4 snížení účinku antipsychotika
lékové interakce → dexametazon, fenytoin a karbamazepin
řada zástupců nesteroidních antiflogistik je metabolizována enzymem 2C9, proto jsou možné klinicky významné lékové interakce např.
fenytoin → snížení účinku nesteroidního antiflogistika
lékové interakce → fenytoin
kombinace morfin/oxykodon je studována u akutní pooperační bolesti s malými dávkami účinných látek → při použití ekvianalgetických dávek je v kombinaci ↓ výskyt NÚ, než při monoterapii
→ v terapii chronické nádorové bolesti jsou ale podávány vyšší dávky těchto opioidů a jsou podávány déle
jednoznačný přínos kombinací dvou opioidů v terapii chronické nádorové bolesti nebyl stále prokázán
kombinace morfin + oxykodon u chronické bolesti
Mercandante 2014
Gingio
Guajacuran
Gabanox 100
Mirtazapin 45
Lenuxin 10 (escitalopram)
Nantarid 100 (quetiapin)
Xanax 0,5
Tramadol 100mg
1–0–1
2–0–2
0–0–1
0–0½
1–1–0
0–0–½
0–0−1
nenápadné duplicity
Kde je duplicita?Co mám vysadit?
mirtazapin
quetiapin a a aa aa n aa n n a
D2 5HT1 5HT2 alfa1 alfa2 H1 M SRI NRI
mirtazapin /quetiapin
nenápadné duplicity
Gingio
Guajacuran
Gabanox 100
Mirtazapin 45
Lenuxin 10 (escitalopram)
Nantarid 100 (quetiapin)
Xanax 0,5
Tramadol 100mg
1 – 0 – 1
2 – 0 – 2
0 – 0 – 1
0 – 0 – ½
1 – 1 – 0
0 – 0 – ½
0 – 0 - 1
tricyklická antidepresivaduloxetin, venlafaxin
blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu
nenápadné duplicity → v terapii neuropatické bolesti
risperidon
olanzapin
haloperidol
chlorprotixen
levomepromazin
Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění – zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.
nenápadné duplicity → ovlivnění chuti k jídlu → antipsychotika
mirtazapin
mianserin dosulepinamitriptylin
Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění – zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.
nenápadné duplicity → ovlivnění chuti k jídlu → antidepresiva
lékové kombinace → serotoninový syndrom
Fentanyl 50ug/24hNeurontin 600Olwexya 150AmitriptylinNeurol 1mgSumatriptanIbalgin 400Buscopan … při koliceStilnoxNolpaza 40Micardis plusBetaloc ZOK 25
GanatonPerinalon 4 … při vzestupu tlakuLetrox 75Xyzal 5Novalgin
Co tady zvyšuje serotonin?
Fentanyl 50ug/24hNeurontin 600Olwexya 150AmitriptylinNeurol 1mgSumatriptanIbalgin 400Buscopan … při koliceStilnoxNolpaza 40Micardis plusBetaloc ZOK 25
GanatonPerinalon 4 … při vzestupu tlakuLetrox 75Xyzal 5Novalgin
lékové kombinace → serotoninový syndrom
inhibice zpětného vychytávání serotoninuFluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin; venlafaxin, duloxetin;amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin;trazodon; fentanyl, dextromethorfan; kokain; třezalka tečkovaná; tramadol; metadon; MDMA (extáze).inhibice metabolismu serotoninuLinezolid;selegilin.
zvýšené uvolňování serotoninuAmfetaminy; L-dopa; MDMA (extáze);etanol;kokain;litium.agonismus na serotoninových receptorechBuspiron;triptany; valproová kyselina, karbamazepin;fentanyl; LSD.
serotoninový syndrom
fentanyl
rizikové faktory
současná léčba medikací prodlužující QTc interval
elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval
• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc
interval• léková interakce
lékové kombinace a QTc interval
léčiva prodlužující QTc interval
haloperidol 4,7 ms
olanzapin 6,4 ms
risperidon10,0 ms
quetiapin14,5 ms
ziprasidon20,6 ms
chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon
rizikové faktory
současná léčba medikací prodlužující QTc interval
elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval
• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc
interval• léková interakce
kombinace léčiv a QTc interval
léčiva prodlužující QTc interval
haloperidol 4,7 ms
olanzapin 6,4 ms
risperidon10,0 ms
quetiapin14,5 ms
ziprasidon20,6 ms
chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon
rizikové faktory
současná léčba medikací prodlužující QTc interval
elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval
• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc
interval• léková interakce
kombinace léčiv a QTc interval
léčiva prodlužující QTc interval
haloperidol 4,7 ms
olanzapin 6,4 ms
risperidon10,0 ms
quetiapin14,5 ms
ziprasidon20,6 ms
chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon
rizikové faktory
současná léčba medikací prodlužující QTc interval
elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval
• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc
interval• léková interakce
kombinace léčiv a QTc interval
léčiva prodlužující QTc interval
haloperidol 4,7 ms
olanzapin 6,4 ms
risperidon10,0 ms
quetiapin14,5 ms
ziprasidon20,6 ms
chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon
Pacient 1934FIS permanentní, IM?, mnohočetný myelom Fentanyl 75ug/hodSevredol 20 mgFortecortin 4mg 1 – 1 – 0Helicid 20Degan tbl 1 – 1 – 1Corvaton forte 1 / 2 – 0 – 1 / 2Prothiaden 75 0− 0− 1 Potřebuje pacient fentanyl?
Case 1 dopad lékové kombinace
Pacientka 1929mnohočetný myelom Fentanyl 100 ug/hodSevredol 10 mgDegan 1 amp 3x denněHaloperidol 1 amp na nocFortecortin 4 mg 1 – 0 – 0Neurontin tbl 100 – 0 – 300Tritico 100 mg večerDigoxin tbl 0,125 1 – 0 – 0Helicid 20
Potřebuje pacient fentanyl a trazodon?
Case 2 dopad lékové kombinace
Pacient 1951ca prostaty; 03/14 plicní embolie; deprese; v.s. pokus o sebevraždu nebo předávkování kombinace léky + alkohol; abusus alkohol?; PMK; nastavená medikace z psychiatrie, PMK – občas projevy krvácenícyproteron (Androcur); denosumabv pátek vyšetření – onkologie – rozhodnutí o dalším případném postupu Buprenorfin70 ug/hod ---- 52,5 ug/hodFraxiparin 0,6 s.c. po 24 hodFuron 40 1 / 2 – 0 – 0Verospiron 25 1 – 0 – 0Trittico 150 0 – 0 – 1Neurol tbl 0,5 – 0 – 0,5Olanzapin 5 tbl 0 – 0 – 1 – 1Hypnogen 0 – 0 – 1Algifen gtt Jaký efekt může mít trazodon vedle olanzapinu?
Case 3 dopad lékové kombinace
Pacient 1964
tumor mozku; 2014 operace; organický psychosyndrom; epi – záchvat; parox končetin; otoky DK; 120/80; TF 78; jídlo 20%; FR 500ml1 amp haloperidolu s.c. večer ..... v nociDormicum s.c.Dexona 8mg ránoDepakine chrono 1000mg – 0 – 1000mgRivotril tbl 1mg – 2mg – 2mg – 2mgQuetiapin 25 tbl 2 – 2 – 2Mirtazapin 45mg 0 – 0 – 1Hypnogen tbl 1 večerTiapridal gtt 0 – 0 – 20 – 20Moduretic 1 – 0 – 0 ob den
Lékové interakce i nenápadné duplicity?
Case 4 dopad lékové kombinace
Pacient 1957ca plic; meta mozek 6/14; organický psychosyndrom; kachexie; ICHS; IM 2010; agrese; 120/75; chuť k jídla 70% Mo 1amp s.c.Apaurin při epiDormicum s.c. dle potřebyHelicid 20 1 – 0 – 0Betaloc zok 25 1 – 0 – 0Tegretol 200 1 – 0 – 1Tiapridal 100 – 100 – 100mgHypnogen 1 tableta večerTramal gtt 3 x 40 gtt
Proč pacient nespí po Hypnogenu?
Case 5 dopad lékové kombinace
děkuji za [email protected]
ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP
IX. celostátní konference paliativní medicíny8.−9. září 2017, Brno