MEDICINSKA FAKULTETA

UNIVERZE V MARIBORU

Nevarnosti in ugotavljanje

hipervitaminoz askorbinske kisline in

vitamina D

Avtor: Boštjan Muminović

Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in

pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom

prof. dr. Ivana Malešiča.

Maribor, 2016

2

Izvleček Vitamina C in D sta izjemno pogosto uporabljena kot prehransko dopolnilo pri zdravih

ljudeh z raznovrstno prehrano, kljub nedokazani učinkovitosti. Jemanje vitaminov je

v večini primerih dolgoročno in ni nadzorovano s strani strokovnjakov, kar pa ima

lahko za posledico toksične učinke zaradi presnove in kopičenja odvečnih produktov v

telesu. V tem delu so izpostavljene nevarnosti hipervitaminoz vitamina C in D, kako

jih ugotavljamo ter kakšen vpliv imajo previsoki vnosi teh snovi na organe in organske

sisteme.

Zaključki. Pri številnih bolezenskih stanjih je potrebna terapija z askorbinsko kislino.

Vsekakor je pred pričetkom terapije koristna laboratorijska ugotovitev pomanjkanja

askorbinske kisline v telesu. Na žalost pri nas trenutno nobeden laboratorij klinične

biokemije rutinsko ne določa vitamina C.

Maksimalna dovoljena koncentracija acetilsalicilne kisline v serumu je 193 µmol/L,

zato je pri dolgotrajni terapiji potrebno nadzorovati raven vitamina C v serumu,

predvsem pri bolnikih, ki so na kronični intermitentni hemodializi.

Terapija z vitaminom D v kombinaciji s preparati Ca je zelo nevarna, zato je pri

katerikoli indicirani uporabi nujno laboratorijsko spremljanje.

Dolgotrajno zdravljenje s pripravki vitamina D je lahko nevarno, saj ne poznamo

antidota ob pretiranem vnosu. Rutinska kontrola, ki nam govori o dejanskem stanju

vitamina D v telesu, je določanje 25(OH)D, kar je sicer precej drago. Če pa slednje ni

možno, pa je potrebno pri dolgotrajni terapiji vsaj kontrolirati serumske

koncentracije kalcija.

Ključne besede: vitamin C, D, hipervitaminoza, prehranski dodatek, toksični učinki

3

Abstract Vitamins C and D are very common as an dietary supplement in healthy people who

have good nutrition habits, even though actual beneficial properties of these

products has not been demonstrated. Usage of these dietary supplements is, in most

cases, chronic and uncontrolled by a professional, which can bear consequences

because of buildup of metabolites in the human body. This article will interpret

dangers of hypervitaminosis of vitamins C and D, how to determine them and the

effects of hypervitaminosis on the human body.

Conclusions. Several diseases require ascorbic acid treatment. Furthermore, before

starting the treatment is it advisable to confirm lack of vitamin C with laboratory

analysis. Unfortunately, no local clinical biochemistry laboratory is routinely

evaluating concentrations of vitamin C.

Maximal allowed concentration for ascorbic acid in human serum is 193 µmol/L. For

this reason serum concentrations of vitamin C should be supervised in case of long-

term intake, especially in patients on chronic intermittent haemodialysis.

The combination of treatment with vitamin D and calcium is very dangerous;

therefore, laboratory monitoring is important when such treatment is indicated.

Long-term treatment with vitamin D supplements can be dangerous because we do

not have the antidote for excess intake. Routine check-up method, which shows the

actual condition of vitamin D in the body, is evaluating the 25(OH)D, but this method

is actually quite expensive. If the latter is not possible, it is important that, in case

of chronic intake of vitamin D, we establish the serum calcium concentrations.

Key words: vitamin C, D, hypervitaminosis, dietary supplement, toxicity

4

Kazalo

Izvleček .......................................................................................................................................... 2

Abstract ......................................................................................................................................... 3

1. Uvod ...................................................................................................................................... 5

1.1. Askorbinska kislina - vitamin C ...................................................................................... 5

1.1.1. Fiziologija vitamina C ............................................................................................. 7

1.1.1.1. Absorpcija ...................................................................................................... 7

1.1.1.2. Metabolizem askorbinske kisline .................................................................. 8

1.1.1.3. Izločanje askorbinske kisline ......................................................................... 8

1.1.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba askorbinske kisline .............................. 8

1.2. Vitamin D ..................................................................................................................... 10

1.2.1. Fiziologija vitamina D .......................................................................................... 12

1.2.1.1. Absorpcija .................................................................................................... 12

1.2.1.2. Metabolizem vitamina D ............................................................................. 13

1.2.1.3. Izločanje vitamina D .................................................................................... 13

1.2.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba vitamina D ......................................... 14

2. Laboratorijsko določanje vitamina C in D v krvi .................................................................. 16

3. Razprava .............................................................................................................................. 18

3.1. Toksičnost vitamina C .................................................................................................. 18

3.2. Toksičnost vitamina D ................................................................................................. 19

4. Prikaz vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na kronični intermitentni

hemodializi po terapiji ................................................................................................................. 21

5. Literatura ............................................................................................................................. 22

6. Zahvala ................................................................................................................................ 27

7. Seznam okrajšav .................................................................................................................. 28

Kazalo slik

Slika 1: Biosinteza adrenalina in noradrenalina. ........................................................................... 9

Slika 2: Metabolizem železa. ....................................................................................................... 10

Slika 3: Metabolizem vitamina D. ................................................................................................ 14

Slika 4: Homeostaza kalcija. ........................................................................................................ 15

Kazalo tabel

Tabela 1: Vitamin D in njegovi metaboliti v plazmi. .................................................................... 12

Tabela 2: Priporočeni dnevni vnosi ter tolerirana zgornja meja vitamina C in D ........................ 16

Tabela 3: Vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na dializi po terapiji. ...................... 21

5

1. Uvod Vitamini so esencialne organske molekule, ki jih ne moremo sintetizirati sami, a jih

nujno potrebujemo za metabolizem. Večina vitaminov je prekurzorjev koencimov,

nekateri pa so prekurzorji hormonov ali pa delujejo kot antioksidanti [1]. Dodatki

vitaminov (zelo pogosto C in D) so iz dneva v dan bolj popularni. Oglase videvamo v

trgovinah, na televiziji, časopisih in nenazdanje tudi internetu. Kjerkoli pridemo v

stik z vitamini v obliki prehrambenih dodatkov, vidimo le pozitivne učinke, kjer nam

mediji zagotavljajo boljše zdravje in kvalitetnejše življenje, saj delujejo po

zmotnem principu »čimveč, tem boljše«. Popularno uživanje prehrambenih dodatkov

izvira iz dejstva, da le-te tretiramo kot varne snovi, ki naj ne bi dosegale toksičnih

vrednosti v telesu. Iz tega razloga niso izpostavljeni nikakršnim varnostnim testom,

specifičnim za registrirana zdravila. Zato nimajo farmacevtskega statusa »zdravilo«,

temveč so pomožne snovi z nazivom »prehramben dodatek«. Kupimo pa jih lahko

brez recepta v lekarni [2,3]. Torej so na voljo vsem. Žal se koncentracije vitaminov

pri teh osebah ne določajo, a bi se morale, da ne bi prišlo do hipervitaminoz

(preobilja vitaminov v telesu in motnje, ki iz tega izvirajo). Dnevne potrebe po

vitaminih pri ljudeh se razlikujejo, saj so odvisne od stanja metabolizma

posameznika, spola, starosti, fizioloških stanj kot so nosečnost, dojenje, fizična

aktivnost in prehrana [1,4,5]. Raznovrstna prehrana zagotovi dnevne potrebe po

vitaminih pri zdravih posameznikih, a je potrebno upoštevati izgube vitamina C, ki se

pojavijo zaradi načina skladiščenja in priprave hrane (kuhanje, oksidacija, alkalno

okolje, itd.) [1,6,7,8,9,10,11]. Koncentracije vitaminov se redko določajo v kliničnih

preiskavah. Slednje bi morali izvajati pogosteje, saj pri hipovitaminozah še ponavadi

ni kliničnih znakov, ti so opazni šele pri avitaminozah. Koristno bi bilo tudi spremljati

koncentracije vitaminov pri vitaminski terapiji, saj bi se s tem izognili

hipervitaminozam [12].

1.1. Askorbinska kislina - vitamin C

Dnevne potrebe po vitaminih pri ljudeh se razlikujejo [5]. Po količini potrebuje

človek, od vseh vitaminov, daleč največ askorbinske kisline [6]. Pred spoznanjem

same askorbinske kisline, so se ljudje seznanili s simptomi in znaki, ki se pojavijo ob

njenem pomanjkanju. Severnoevropski mornarji so jo poznali pod imenom skorbut.

Do slednjega je prišlo zaradi pomanjkanja vitamina C, zato ker na ladji niso imeli

svežega sadja in zelenjave. Jaques Cartier je leta 1535 spoznal, da lahko skorbut

ozdravimo s pitjem limoninega soka. To ugotovitev je James Lind kasneje tudi

znanstveno potrdil. Albert Szent-Györgyi je leta 1928 iz zelja izoliral redukcijsko

snov, a je ni poznal. Nekaj let kasneje sta Waugh in King spoznala, da je ta snov

6

enaka tisti iz limoninega soka, ki preprečuje skorbut. Kmalu za tem so spoznali tudi

kemijsko strukturo te snovi in jo poimenovali askorbinska kislina, kasneje pa tudi

vitamin C [5].

Biološko aktivna oblika vitamina C je L-askorbinska kislina, ki je močan

reducent in se reverzibilno oksidira do dehidro-askorbinske kisline (DHA). Slednja ima

majhno fiziološko aktivnost, a je, kot reducent, enakovredna L-askorbinski kislini

[10]. Rastline in večina živali lahko vitamin C sintetizirajo same iz glukoze preko

vmesnih produktov, kot so D-glukuronska kislina, L-gluonska kislina in L-

glukonolakton. S pomočjo L-glukonolakton oksidaze pretvorijo L-glukonolakton v

vitamin C oziroma askorbinsko kislino. Slednjega procesa nekateri sesalci, vključno z

ljudmi, niso zmožni, zato je zanje edini vir vitamina C sveže sadje in zelenjava

(citrusi, jagode, melone, paradižnik, brokoli, itn), pozimi pa sta to krompir in zelje

[5,6,7,10].

Potrebna količina askorbinske kisline, ki preprečuje klinične znake skorbuta,

znaša 10 mg/d, kar je najverjetneje v bližini minimalnih potreb za posameznika.

Pomembno je poudariti, da 10 mg/d ni zadostna količina za vzdrževanje primerne

koncentracije askorbinske kisline v tkivih organizma [10]. V literaturi avtorji navajajo

različne vrednosti dnevnih potreb človeka po askorbinski kislini. Večina jih priporoča

med 1,0 in 1,2 mg na kilogram telesne teže oziroma približno 75mg/d za ženske in

90mg/d za moške [5,10]. Potrebe so višje pri kadilcih, nosečnicah in doječih materah

ter tudi kroničnih boleznih, pri uporabi kortikosteroidov in antikoncipiensov [5,6].

Znižane vrednosti askorbinske kisline v serumu so ugotovljene pri različnih vnetjih,

virozah, po možganski kapi, pri alkoholnem hepatitisu, cirozi in karcinomu jeter,

virusnem hepatitisu, sladkorni bolezni in arterijski bolezni koronarnih žil. Povečana

potreba po askorbinski kislini se pojavi pri stresu in različnih travmah, ker pride do

padca koncentracije v plazmi. Večina vitamina C se v teh primerih mobilizira iz

celega telesa v nadledvično žlezo ali pa na področje travme. Če se v slednjih stanjih

odločimo za nadomeščanje askorbinske kisline, je vsekakor koristna in pomembna

predhodna laboratorijska ugotovitev pomanjkanja le-tega v telesu [5].

Za dojenčke je izjemno pomembno s kakšnim mlekom jih hranimo, saj

materino mleko vsebuje več vitamina C kot kravje mleko. Zato je zelo priporočeno

dojenje otroka vsaj do 1. leta starosti. Materino mleko vsebuje v povprečju približno

50mg/L vitamina C. Dojeni otroci dobivajo na začetku dohranjevanja, med 4. in 6.

mesecem življenja, dovolj askorbinske kisline. Tovarniško pripravljeni mlečni

nadomestki, ki se uporabljajo v primeru ko mati nima mleka, so obogateni z

vitaminom C v zadostni količini. V primeru, da dojenčka hranimo s kravjim mlekom,

7

moramo v prvih mesecih življenja vitamin C dodajati v obliki farmacevtskih

pripravkov, kot dopolnilo, v odmerku 30 mg/d. Običajna mešana prehrana

(dohranjevanje), s katero pričnemo med 4. in 6. mesecem otrokovega življenja,

zagotavlja otroku zadostno količino vitamina C [13].

1.1.1. Fiziologija vitamina C

1.1.1.1. Absorpcija

Askorbinska kislina se absorbira v črevesju s kombinacijo od natrija odvisnim

transportom pri nizkih koncentracijah in s preprosto difuzijo pri visokih

koncentracijah. Pri normalni prehrani absorpcija znaša 70-90% (do 180mg/d). Če se

vitamin C jemlje 1g/d, absorpcija pade na 50-70%, če povečamo dozo na 5g/d, se

absorpcija zmanjša na 20% [6,10]. Po absorpciji se vitamin C razporedi po tkivih.

Višje koncentracije so v skorji nadledvične žleze, hipofizi, corpusu luteumu in

priželjcu, nižje pa v maščobnem tkivu in mišicah [10]. Absorpcija askorbinske kisline

je lahko pri različnih bolezenskih stanjih zmanjšana. Motena je zlasti pri diareji,

peptičnem ulkusu ter resekciji želodca. Posledično lahko koncentracija askorbinske

kisline v levkocitih pade za 50% [5]. Koncentracije askorbinske kisline v krvi so višje

kot v krvni plazmi, saj v slednji narašča koncentracija hitreje, kot v celicah in je

odvisna od zaužitega vitamina C. Pri manjšem vnosu vitamina C s hrano pade

koncentracija v plazmi takoj, a koncentracija v levkocitih ostane še nekaj časa

nespremenjena [14].

Referenčne vrednosti askorbinske kisline so odvisne od časa meritve, saj

uživamo v različnih letnih časih različno hrano, kar pa vpliva na koncentracijo

vitamina C v serumu. Referenčni interval za skupni vitamin C (askorbinska kislina in

dehidroaskorbinska kislina) v plazmi, določen s spektrofotometrijsko metodo, znaša

23-85 µmol/L [15]. Leta 1999 sta Malešič in Meško, v svojem članku objavila

referenčne vrednosti askorbinske kisline, določene zdravim ljudem v mesecu

februarju in marcu, ki so znašale 27,6-93,6 µmol/L. Starostniki imajo nižje vrednosti.

Deficit je izrazit pri koncentracijah, ki so manjše od 11 µmol/L [5].

8

1.1.1.2. Metabolizem askorbinske kisline

Glavni presnovki askorbinske kisline so DHA, 2,3 –diketoglukonska kislina in

oksalna kislina. Razmerje med askorbinsko kislino in DHA je odvisno od redoks stanja

v tkivih. Po aplikaciji askorbinske kisline doseže najvišjo koncentracijo v krvi po štirih

urah, medtem ko DHA doseže po aplikaciji najvišjo koncentracijo v krvi po dveh urah

[5]. Celice kot so hepatociti, nevtrofilci, mononuklearni fagociti, osteoblasti in

eritrociti lahko sprejemajo DHA in jo reciklirajo v askorbat, kar vzdržuje

koncentracijo vitamina C v telesu vse do 2g [10]. Nerecikliran DHA se ireverzibilno

spremeni v 2,3-diketogulonično kislino in nato v oksalno kislino, ki se izloči z urinom

[5]. Askorbinska kislina je tudi glavni vir endogenih oksalatov pri ljudeh in živalih.

Približno 35-50% dnevne produkcije oksalata izvira iz askorbinske kisline [16].

Biološka razpolovna doba vitamina C v posamezniku variira od 8-40 dni s povprečjem

16 dni [5,10].

1.1.1.3. Izločanje askorbinske kisline

Askorbinska kislina in vsi njeni metaboliti se izločajo s sečem. Po navadi se

prične izločati pri aplikaciji 100 mg askorbinske kisline. Pri aplikaciji enkratne doze

500 mg ali več vitamina C, se njegova biološka razpoložljivost zmanjša, odvečni

absorbiran del pa se izloči iz telesa z urinom. Zato odmerki askorbinske kisline večji

od 400 mg/d nimajo dokazane koristi. Izloček oksalata je povečan pri aplikaciji 1000

mg vitamina C na dan, v primerjavi z nižjimi vrednostmi [17]. Izločanje askorbinske

kisline, z vsemi njenimi metaboliti, lahko zvečajo tudi nekatere zdravilne učinkovine,

kot so: acetilsalicilna kislina, aminopirin, hidantoin in barbiturati. Pri ledvični

odpovedi je izločanje askorbinske kisline zmanjšano. Izločanje vitamina C z blatom je

zanemarljivo [5].

1.1.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba askorbinske kisline

Askorbinska kislina je izjemno pomemben antioksidant ekstracelularne tekočine,

citosola in plazme. Organizem varuje pred reaktivnimi prostimi radikali. Učinkovito

odstranjuje hipoklorite, hidroksilne radikale, vodikov peroksid in superokside. Lahko

zaščiti biomembrane pred peroksidativno poškodbo [5]. Vitamin C je esencialen za

sintezo hidroksiprolina, ki je sestavni del kolagena. Nastali kolagen pa je čvrstejši in

močnejši [4,5]. Askorbinska kislina sodeluje pri biosintezi kortikosteroidov in

aldosterona. Prav tako ima vlogo pri biosintezi in razgradnji adrenalina in

noradrenalina (potek teh reakcij prikazuje slika 1) z dopamin beta-hidroksilazo.

9

Vitamin C je prav tako pomemben pri vzdrževanju vezivnega tkiva in celjenju ran,

ima tudi vlogo pri tvorbi kosti (kostno tkivo vsebuje organski matriks, ki vsebuje

kolagen), hrustanca in vzdrževanju kapilarne stene. Železo se v tankem črevesju

lahko absorbira le v dvovalentni obliki. Vitamin C deluje tudi kot neencimski

reducent, saj pospešuje absorpcijo železa tako, da ga reducira v dvovalentno obliko v

želodcu (kar prikazuje slika 2). Prav tako ščiti vitamin A, E in nekatere vitamine B

pred oksidacijo. Vitamin E ščiti tako, da reducira tokoferoksilne radikale [5,10,18].

Askorbinska kislina sodeluje tudi pri oksidativnem odprtju obroča homogentizinske

kisline v meleilacetocetno kislino. Seč je pri avitaminozi vitamina C temen, ker se

izloča homogentizinska kislina, katere oksidacijski produkti so temni [12]. Za

nastanek in razvoj ateroskleroze so ključnega pomena oksidirani lipoproteini nizke

gostote (LDL). Snovi z antioksidativnimi lastnostmi, predvsem vitamin C, inhibirajo

oksidacijo lipidov in tako predstavljajo preventivno zaščito pred razvojem

ateroskleroze [19]. Prav tako bi naj enkratna predhodna aplikacija askorbinske kisline

(3g 6ur pred posegom), pri bolnikih z elektivno perkutano koronarno intervencijo,

zmanjšala periproceduralno poškodbo miokarda [20].

Vloga askorbinske kisline pri biosintezi in razgradnji adrenalina in noradrenalina [5]. Slika 1: Biosinteza adrenalina in noradrenalina.

10

Na levi strani slike opazimo, kako se trovalentno železo reducira v dvovalentno obliko

s pomočjo askorbinske kisline, kar omogoča vstop Fe2+ v kri in vezavo na transferin

[1].

1.2. Vitamin D

Izjemno pomembno dejstvo je, da vitamin D spada v skupino maščobotopnih

vitaminov, kar pomeni, da se absorbira, transportira in skladišči v telesu v adipoznem

tkivu za daljše obdobje. Razpolovna doba vitamina D in njegovih metabolitov je

prikazana v tabeli 1. Za razliko od vodotopnih vitaminov, kot sta vitamin C in B, pa

maščobotopni vitamini ne delujejo kot koencimi [21]. Vitamin D je vitamin, ki

nastane endogeno, v koži, pod vplivom ultravijolične svetlobe (UV) in z absorpcijo iz

hrane v prebavilih. Vitamin D se nato v telesu metabolizira s hidroksilacijo vitamina

D2 in D3 v aktivno obliko; 1,25-dihidroksiholekalciferol [1,25-(OH)2-D], poimenovan z

Slika 2: Metabolizem železa.

11

drugo besedo kalcitriol, ki se veže na intracelične receptorje in stimulira ali zavre

transkripcijo genov deoksiribonukleinske kisline (DNA). Vitamin D igra pomembno

vlogo pri uravnavanju plazemskih koncentracij kalcija (Ca) in fosfata (PO4) [22,23]. S

hrano pridobimo največ vitamina D iz ribjega olja, jeter in jajčnega rumenjaka.

Mleko ni dober vir vitamina D, razen če ga mi obogatimo z njim. Materino mleko ga

prav tako vsebuje premalo, zato je priporočeno dodajanje vitamina D dojenim

otrokom [21,23,24].

Vitamin D dajemo otrokom v obliki farmacevtskega pripravka (tablete ali

kapljice), neprekinjeno od prvega meseca do konca prvega leta življenja, vsak dan v

odmerku 400 IU (tj. kontinuirana profilaksa). V drugem in tretjem letu dajemo isti

odmerek, a le v zimskih mesecih. Pri nedonošenih otrocih in/ali dvojčkih, ki se rodijo

z manjšimi zalogami Ca in vitamina D ter hitro rastejo, se profilaksa rahitisa prične

že v drugem tednu življenja, običajno z nekoliko večjim odmerkom vitamina D, in

sicer 1000 IU/d [13]. Pri nekaterih dojenčkih se lahko pojavi hiperreaktivnost na

nizke doze vitamina D. Do toksičnih vrednosti vitamina D lahko, pri majhnih otrocih,

pripelje nenamerno zaužitje »tablet«, ki so namenjene odraslim, zato je potrebno

pazljivo rokovanje z zdravili [22].

Cirkulirajoče vrednosti 25(OH)D so višje poleti in nižje pozimi, a le pri

»ogroženih skupinah«, kot so starejši, vegetarijanci in pri osebah odvisnih od

alkohola. Najpogostejši vzrok pomanjkanja vitamina D je malabsorpcija maščob, ter

tudi huda obolenja ledvic ali jeter (pri slednjih zato, ker ne pride do hidroksilacije

vitamina D3 ali D2 do kalcifediola) [18]. Nižje vrednosti serumske koncentracije

25(OH)D so prisotne pri premajhni izpostavljenosti soncu, nezadostnem vnosu

vitamina D s hrano, malabsorpciji, hepatocelularni bolezeni, pri povečanemu

katabolizmu zaradi antikonvulzantne terapije ter pri preveliki izgubi zaradi

nefrotskega sindroma. Medtem pa nižje koncentracije 1,25(OH)2D opazimo pri

stanjih, kot so: ledvična odpoved, hiperfosfatemija, hipomagnezemija,

hipoparatiroidizem in pri pseudoparatiroidizmu. Referenčne vrednosti vitamina D so

odvisne od metode s katero jih določamo.

Reprezentativne vrednosti so: 25(OH)D - (25-162 nmol/L) ter 1,25(OH)2D - (36-

144 pmol/L) [21]. Priporočeni dnevni vnosi vitamina D, za osebe stare 70 let ali

manj, znašajo 600 IU (1µg vitamina D = 40 internacionalnih enot - IU) ter 800 IU/d za

starejše od 70 let [25]. Priporočene zgornje vrednosti dolgotrajnega jemanja

vitamina D so 1000 IU za otroke mlajše od 1. leta starosti ter 2000 IU za starejše

otroke in odrasle. Hipervitaminoza lahko nastane zaradi prevelikega vnosta

sintetičnih analogov vitamina D (25(OH)D, 1,25(OH)2D). Intoksikacija z vitaminom D

12

ne more nastati kot posledica preveliki izpostavljenosti soncu, najverjetneje zaradi

tega, ker lahko UV žarki spremenijo D3 in njegove prekurzorje v neaktivne

metabolite. Čeprav vitamin D poveča absorbcijo Ca v črevesju, je dominanten

mehanizem hiperkalcemije močno povečana resorpcija kostnine [26]. Zemljepisna

širina, letni čas, staranje, uporaba sončnih krem in pigmentacija kože vplivajo na

produkcijo vitamina D3 v koži [21,22,24]. Koncentracije cirkulirajočih metabolitov

vitamina D variirajo s starostjo in so zvišani med nosečnostjo. Koncentracija

1,25(OH)2D je mnogo višja med nosečnostjo in v otroški dobi v primerjavi z odraslimi

osebami. Četudi obstajajo dognanja, da se koncentracija 25(OH)D in 1,25(OH)2D v

krvi z leti znižuje, bi le-to naj bila posledica slabe prehrane in zmanjšane

izpostavljenosti soncu. Koncentracije teh metabolitov se s starostjo niso spreminjale

v študijah, ki so bile omejene na zdrave in fizično aktivne posameznike [21,27].

Tabela 1: Vitamin D in njegovi metaboliti v plazmi [21].

Snov Koncentracija Prosta oblika (%) Razpolovna doba

Vitamin D (nmol/L) <0.5-52 / 1-2 dni

25(OH)D (nmol/L) 25-162 0.03 2-3 tedne

1,25(OH)2D

(pmol/L)

36-144 0.4 4-6 ur

1.2.1. Fiziologija vitamina D

1.2.1.1. Absorpcija

Vitamin D po navadi uživamo per os. Zadostna absorpcija v črevesju je

zagotovljena v večini primerih zdravih posameznikov. D2 kot D3 se absorbirata v

tankem črevesu, pri čemer se D3 lahko absorbira v večji meri. Vitamin D se nato, po

prehodu skozi intestinalno steno, najprej pojavi v hilomikronih v limfnem sistemu.

Žolč je esencialen za zadovoljivo absorpcijo vitamina D; za slednje je odgovorna

deoksiholna kislina, ki se nahaja v samem žolču. Zatorej disfunkcija žolčnega sistema

in/ali jeter negativno vpliva na absorpcijo vitamina D [22]. Metaboliti vitamina D

(25(OH)D, 24,25(OH)2D, 1,25(OH)2D in vitamin D) se s pomočjo vitamin D vezuječega

proteina (DBP) (85-88%) in albuminov (12-15%) transportirajo v jetra. DBP ima zelo

veliko afiniteto za metabolite vitamina D. Zelo malo ga lahko najdemo v nevezani

obliki. Pod optimalnimi pogoji najdemo zato le 0.03% 25(OH)D in 0.4% 1,25(OH)2D v

prosti obliki. DBP in albumini nastanejo v jetrih, pri čemer se lahko ti proteini

13

izgubijo pri nefrotskem sindromu. Zatorej imajo osebe z boleznimi jeter, črevesja in

ledvic, nizko celokupno vrednost 25(OH)D in 1,25(OH)2D, a lahko koncentracije

prostega vitamina D ostanejo normalne [28]. Prehrambeni vir vitamina D, ki se

nahaja v rastlinah je ergokalciferol (D2), holekalciferol (D3) pa se nahaja v živalskih

tkivih. Vitamin D2 in D3 se razlikujeta le v dodatni dvojni vezi in metilni skupini, ki jo

ima D2 [22,23].

1.2.1.2. Metabolizem vitamina D

Endogeni prekurzor vitamina D3 je 7-dehidroholesterol (vmesni produkt pri

sintezi holesterola), ki se pretvori v holekalciferol (vitamin D3) v dermisu in

epidermisu oseb izpostavljenim soncu (vpliv UV) [22,23].

S pomočjo DBP in albuminov se ob vstopu skozi gastrointestinalno bariero v kri

vitamin D2 ali D3 transportira v jetra, kjer se le-ta hidroksilira in nastane 25-

hidroksiholekalciferol (25(OH)D oziroma kalcifediol). Slednji je ob fizioloških

koncentracijah biološko neaktiven. Hidroksilacijo v jetrih izvede D-25-hidroksilaza

(P450 citokrom) [28]. 25(OH)D se veže na DBP, ta pa ga po krvnem obtoku

transportira v ledvice, le-te pa so mesto dokončne aktivacije vitamina D (takšno

mesto so tudi makrofagi, a so dominantno mesto aktivacije ledvice). Regulacija

pretvorbe vitamina D v aktivno obliko 1,25-(OH)2-D, se odvija v ledvicah, kjer Ca, P,

parathormon (PTH) in 1,25-(OH)2-D, uravnavajo proizvodnjo 1,25-(OH)2-D, kar

prikazuje slika 3. Produkt končne aktivacije je aktivna oblika vitamina D, imenovana

kalcitriol [1,25-(OH)2-D] [21,22]. Kalcitriol nastane v ledvicah iz 25(OH)D s pomočjo

encima 25(OH)D-1α hidroksilaza (CYP27B1). Mutacija gena za ta encim vodi v redko

avtosomno bolezen imenovano rahitis zaradi pomanjkanja psevdovitamina D

(Pseudovitamin D deficiency rickets) [28].

1.2.1.3. Izločanje vitamina D

Primarna pot izločanja vitamina D je žolč. Zanemarljivo majhno vrednost

metabolitov vitamina D najdemo v urinu. Vitamin D s svojimi metaboliti preide v

enterohepatično kroženje, kar mu omogoča, da se ponovno reabsorbira v telo. Prav

zaradi tega pacienti, ki so imeli operacijo, kjer so opravili bypass oziroma obvod

črevesja ali tisti, ki imajo krajše ali vneto tanko črevo, niso zmožni reabsorbirati

vitamina D in zato ne morejo ohranjati normalne serumske koncentracije [22].

Vitamin D je maščobotopen vitamin, kar pomeni, da se vsa zaužita koncentracija,

tudi presežek, skladišči v telesu. Ob intoksikaciji z vitaminom D ne poznamo

antidota, zato zdravljenje izgleda v veliki meri posredno, koncentracije pa lahko

14

ostanejo zvišane tudi mesece. Osredotočimo se na terapijo hiperkalcemije.

Pomembna je rehidracija, s tem znižamo serumski Ca, saj razredčimo kri. Uporabijo

se še diuretiki zanke, ter glukokortikoidi, ki zmanjšajo absorpcijo Ca iz črevesja tako,

da zavirajo aktivnost 1,25(OH)D. Kalcitonin znižuje koncentracijo serumskega Ca

tako, da zavira resorpcijo iz kosti, a njegova uporaba pri intoksikaciji z vitaminom D

drastično ne spremeni poteka. Dosti bolj učinkoviti pri zaviranju resorpcije kostnine

so bisfosfonati (delujejo na osteoklaste). Prav tako se lahko izvede hemodializa za

zniževanje Ca. Vključno z omenjenimi urkepi je izjemno pomembno, da odstranimo

vir odvečnega vitamina D, prav tako je priporočljivo izogibanje multivitaminskim

pripravkom ter sončni svetlobi [26].

Slika 3: Metabolizem vitamina D [28].

1.2.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba vitamina D

Glavna funkcija kalcitriola je vzdrževanje zadostne plazemske koncentracije

ionizirajočega kalcija (Ca2+) in fosfatnega iona (PO43-) preko ledvic, črevesja, kosti in

paratiroidnih žlez. Koncentracijo regulira s povečanim privzemom Ca2+ iz črevesja

(primarno iz duodenuma), prav tako poveča absorpcijo PO4 (v jejunumu in ileumu),

zmanjša izgubo Ca2+ skozi ledvice (s povečano reabsorpcijo) ter stimulira resorpcijo

(demineralizacijo) kosti [21,23]. Proces 1-alfa-hidroksilacije je v ledvicah natančno

reguliran. Visoka koncentracija PTH in nizka plazemska koncentracija PO4 proces

hidroksilacije pospešujeta in vice versa. Koncentracija PTH je tem višja, čim manj je

Ca2+ v plazmi. Sam kalcitriol preko negativne povratne zanke zmanjša nadaljnjo

hidroksilacijo. Kalcitriol pospešuje absorpcijo Ca2+ in PO43- iz hrane ter v fizioloških

odmerkih posredno pripomore k primerni mineralizaciji kosti, kar je razvidno iz slike

15

4. Neposredno pa deluje na osteoblaste in spodbuja tvorbo osteokalcina. V visokih

koncentracijah pa kalcitriol spodbuja osteoklastično resorpcijo kosti in sproščanje

kalcijevih in fosfatnih ionov v zunajcelični prostor, torej deluje podobno kot PTH

[29,30]. Osteoklastično resorpcijo kosti kalcitriol omogoča tako, da povzroči

diferenciacijo monocitnih zarodnih celic v kostnem mozgu v osteoklaste in stimulira

osteoblaste, da pričnejo s proizvodnjo citokinov ter ostalih faktorjev, ki vplivajo na

aktivnost osteoklastov. 1,25(OH)2D prav tako deluje neposredno na paratiroidne žleze

in zavre sintezo in izločanje PTH [21]. Dodatne značilnosti delovanja 1,25(OH)2D

vključujejo regulacijo celične proliferacije in diferenciacije, regulacijo izločanja

hormonov in uravnavanje imunskega sistema preko proliferacije limfocitov. Zaradi

teh spoznanj so pričeli razvijati številne analoge 1,25(OH)2D v upanju, da bi lahko

ozdravili hiperproliferativne bolezni, kot sta psoriaza in rak, brez hkratnega dviga

serumske koncentracije Ca. Psoriazo zato učinkovito zdravimo z različnimi analogi

vitamina D, kot je na primer kalcipotriol (calcipotriene) [22,28]. Terapevtska

uporaba vitamina D ima jasno določene meje in moramo pred vsako administracijo

imeti utemeljen razlog za aplikacijo. Zatorej terapevtsko uporabo razdelimo v štiri

glavne skupine, ki so: (1) profilaksa in zdravljenje nutritivnega rahitisa, (2)

zdravljenje metaboličnega rahitisa in osteomalacije; še posebej pri začetku kronične

ledvične odpovedi, (3) zdravljenje hipoparatiroidizma ter (4) preprečevanje in

zdravljenje osteoporoze [22].

Slika 4: Homeostaza kalcija [1].

Legenda:

+ spodbuja,- zavira.

16

Tabela 2: Priporočeni dnevni vnosi ter tolerirana zgornja meja vnosa vitamina C in D [10,31].

Starost Priporočeni

dnevni vnosi

vitamina C

(mg/d)

Priporočeni

dnevni vnosi

vitamina D

(µg/d)a,b

Tolerirana

zgornja

meja vnosa

vitamina C

(mg/d)

Tolerirana

zgornja

meja vnosa

vitamina D

(µg/d)

Dojenčki 0-12

mesecev

40-50 5 ni določeno 25

Otroci 1-3 leta 15 5 400 50

Otroci 4-8 leta 25 5 650 50

Moški 14-18 let 75 5 1800 50

Moški 19-50 let 90 5 2000 50

Moški 51-70 let 90 10 2000 50

Moški >70 let 90 15 2000 50

Ženske 14-18 let 65 5 1800 50

Ženske 19-50 let 75 5 2000 50

Ženske 51-71 let 75 10 2000 50

Ženske >70 let 75 15 2000 50

Nosečnost 85 5 1800-2000 50

Laktacija 120 5 1800-2000 50

Opis tabele 2: Priporočeni dnevni vnosi predstavljajo povprečno zaužito koncentracijo na dan,

ki zagotovi prehrambenim potrebam večine (97-98%) zdrave populacije.

a V obliki holekalciferola, pri čemer velja, da je 1 µg holekalciferola enako 40 IU vitamina D.

b Te vrednosti veljajo za ljudi, ki niso zadosti izpostavljeni sončni svetlobi.

Zgornja tolerirana meja je maksimalna vrednost vnešenega nutrienta na dan, ki verjetno ne

bo imela neželenih učinkov na zdravje pri splošni populaciji.

2. Laboratorijsko določanje vitamina C in D v krvi Vitaminski status lahko določamo laboratorijsko v serumu, plazmi ali levkocitih na

različne načine, kot so: tekočinska kromatografija visoke ločljivosti (HPLC),

fotometrično ali fluorometrično. Askorbinsko kislino merimo laboratorijsko v serumu,

urinu ali v tkivih, redkeje pa se poslužimo merjenja njegovih metabolitov. Zanesljiv

pokazatelj vnosa vitamina C je serumska koncentracija askorbinske kisline, ki jo

praviloma izmerimo fotometrično. Askorbinska kislina oksidira v dehidroaskorbinsko

kislino ta pa reagira z 2,4-dinitrofenilhidrazinom. Nastane rdeče obarvan bis-

17

hidrazon. Bolj specifičen način določanja askorbinske kisline so metode z uporabo

encima askorbat-oksidaze, ki pretvori askorbat v dehidroaskorbat, slednji pa se nato

veže z o-fenilen diaminom. Nastane produkt, ki ga izmerimo fluorometrično.

Prednost HPLC metode je večja specifičnost, a je izvedba zamudna. Vrednosti

vitamina C v levkocitih so boljši pokazatelj askorbinske kisline v tkivih, vendar so

analitično težje določljive. Izločanje z urinom se ni pokazalo kot koristno za

določanje vitaminskega statusa, so pa koncentracije askorbinske kisline, v urinu,

koristne pri klinični diagnozi skorbuta [15,21].

Pri določanju vitamina D merimo 25(OH)D in 1,25(OH)2D, saj imajo le meritve teh

dveh klinično vrednost. Metoda mora meriti obe vrsti metabolitov; D2 in D3, saj se

slednja metabolizirata vse do biološko aktivne oblike 1,25(OH) 2D. Večina metod za

določanje metabolitov vitamina D poteka v treh stopnjah, le-te so: deproteinizacija

oziroma ekstrakcija, ki omogoča sproščanje metabolitov iz DBP in jih deloma očisti,

purifikacija s kolonsko kromatografijo poskrbi za ločitev različnih oblik vitamina D,

lipidov in motečih substanc. V zadnji stopnji, imenovani kvantifikacija, pa določimo

koncentracije. 25(OH)D se določa z merjenjem UV absorpcije po ločitvi s HPLC ali pa

s kompetitivno vezavo (RIA – radioimmunoassay). Pri RIA se uporablja antiserum, ki

ekvimolarno reagira z obema metabolitoma vitamina D. S HPLC metodo določamo

25(OH)D z uporabo kromatografije in silicija, kar kvantificiramo pod UV svetlobo z

absorpcijo 254 ali 265 nm [21]. Najnovejše metode ne zahtevajo predhodne

kromatografije, temveč se uporabi izokratična elucija za ločitev D3 od D2 in določi z

UV fotodiodo [21,31]. Pri določanju prehranskega stanja vitamina D je najboljše

meriti 25(OH)D, za razliko od vitamina D. To pa zato, ker je 25(OH)D glavna

cirkulirajoča oblika vitamina D, 25(OH)D manj variira iz dneva v dan ob

izpostavljanju UV žarkom sonca in vnosu s hrano, 25(OH)D ima daljšo razpolovno

dobo (glej tabelo 1) ter zato, ker je izvedba meritve 25(OH)D relativno enostavna v

primerjavi s tehnično zahtevnejšimi metodami merjenja koncentracije vitamina D.

25(OH)D je zato zelo koristen za oceno hipokalcemije, prehranskega stanja vitamina

D, kostnih bolezni in ostalih bolezni metabolizma mineralov [21].

18

3. Razprava

3.1. Toksičnost vitamina C

Toksičnost vitamina C je relativno majhna. Pri aplikaciji 2-4g/d se lahko pojavi

iritacija gastrointestinalnega sistema. Najpogosteje se kaže kot trebušni krči in

diareja, ki pa je posledica osmoze zaradi neabsorbirane askorbinske kisline [10].

Zaenkrat ni znanih nobenih dokazov, ki bi nakazovali na kancerogenost ali

teratogenost vitamina C. Glavni izpostavljeni organi toksičnim učinkom vitamina C so

gastrointestinalni trakt, ledvice in hematološki sistem [33]. Pri posameznikih, ki

imajo pomanjkanje glukoze-6-fosfat dehidrogenaze, se ob visokih dozah vitamina C

lahko pojavi hemolitična anemija [34].

Objavljene so številne študije, ki dokazujejo ali zavračajo povezavo med tvorbo

oksalata in povečano pojavnostjo ledvičnih kamnov. V slednji študiji obstaja

pozitivna povezava med askorbinsko kislino in ledvičnimi kamni, saj so moški, ki so

imeli vnos vitamina C nad 218mg/d, imeli 31% večjo verjetnost za razvoj kamnov, kot

tisti, ki so vnašali manj kot 105mg/d [35]. Nekatere druge študije temu nasprotujejo.

Tsao in Salimi (1984) sta izpostavila, da so testirani imeli normalne vrednosti oksalata

v krvi ob dvoletnem uživanju 3-10g askorbinske kisline na dan, ter normalen izloček

oksalata v urinu pri petih od šest preiskovancev, ki so zaužili 10g/d vitamina C [36].

Gerster (1997) je izpostavil, da četudi večina nastalega oksalata v urinu izvira iz

metabolizirane askorbinske kisline, večji vnos askorbinske kisline ne poveča tveganja

za nastanek oksalatnih ledvičnih kamnov, zaradi fizioloških regulatornih mehanizmov.

Slednji so gastrointestinalna absorpcija in ledvično tubulna reabsorpcija askorbinske

kisline. Avtor opozarja, da pacienti s ponavljajočo tvorbo ledvičnih kamnov in tisti, ki

imajo ledvično okvaro z motnjo v metabolizmu askorbinske kisline ali oksalata,

morajo omejiti dnevni vnos vitamina C na 100mg/dan [37]. Pomanjkanje povezav

med ledvičnimi kamni in izločanjem oksalata, pri zdravih posameznikih, je morda

plod dejstva, da se z večanjem količine zaužitega vitamina C absorpcija le-tega

drastično zmanjša. Posledično se le omejena količina, približno tretjina,

absorbiranega vitamina C metabolizira v oksalat in izloči z urinom. Odvečni del

vitamina C, ki pa se absorbira v telo, zaradi prevelikega vnosa, se izloči kot

askorbinska kislina in ne kot njen metabolit [10,38].

Askorbinska kislina poveča absorpcijo Fe2+ v gastrointestinalnem traktu ter regulira

privzem celičnega železa in njegov metabolizem. Slednje omogoča s stimulacijo

sinteze feritina, inhibira lizosomsko degradacijo feritina in zmanjša iztok celičnega

železa. Prav tako askorbinska kislina, ki kroži po celični membrani, stimulira privzem

19

železa iz nizko molekularnih železo-citratnih kompleksov, slednjih pa je veliko v

plazmi pozameznikov z motnjami v presežku železa. Takšen privzem železa je zelo

pomemben pri nalaganju železa v tkivih pri dedni hemokromatozi in β-talasemiji

[39]. Vitamin C ima vpliv na status zalog železa v telesu, a ne more privesti do

kopičenja toksičnih vrednosti le-tega pri zdravih ljudeh [40]. Vitamin C bi naj

zniževal nivo vitamina B12, a so to trditev zavrgli v raziskavi opravljeni na 40

pacientih z mielomeningokelami. 10 jih je prejemalo 1.8g/d askorbinske kisline,

drugih 10 1.5g/d/več let. Preostali otroci so bili kontrolna skupina. Raziskava je

pokazala, da se koncentracije vitamina B12 niso drastično razlikovale med kontrolno

skupino in med tistimi, ki so prejemali visoke doze askorbinske kisline dnevno. Zato

je majhna verjetnost, da bi visoke doze vitamina C kakorkoli vplivale na raven

vitamina B12 v krvi [41,42]. Obsežen pregled člankov, izdan leta 2000 DRI (Dietary

Reference Intakes), prav tako ni našel povezave med povečanimi dozami zaužitega

vitamina C in nizkimi vrednostmi vitamina B12 [38].

3.2. Toksičnost vitamina D

Vedno večje zanimanje o vitaminu D, kot prehranskemu dopolnilu, je privedlo do

porasta v uporabi le-tega in posledično do večjega tveganja hipervitaminoze ter tudi

možnih toksičnih učinkov na organizem. Znaki intoksikacije organizma z vitaminom D

so povezani s hiperkalcemijo, saj vitamin D povzroči povečano resorpcijo kalcija iz

gastrointestinalnega trakta ter stimulira demineralizacijo kosti. Znaki hiperkalcemije

so zaprtje, letargija, zmedenost, poliurija in polidipsija. Posledično lahko privede do

povečane kalcifikacije mehkih tkiv, kar vodi v konjuktivitis, ektopične kalcifikacije,

hipertezijo in srčne aritmije [43,44,45,46]. Leta 2013 je bila objavljena študija, kjer

so morske prašičke hranili s hrano, ki je vsebovala več kot 150x večjo dozo vitamina

D3, kot je priporočeno. Rezultat je bil pričakovano fatalen, saj so bile vidne

posledice hiperkalciemije, kot so srčne aritmije, razjede na želodcu in ishemična

ledvična bolezen [47]. Posebno pozornost je potrebno nameniti uvoženim in/ali

nereguliranim zdravilom oziroma prehrambenim dodatkom. Slednje potrjuje primer

dvoletnega otroka, ki so ga v bolnico pripeljali zaradi trebušnih kolik in zaprtja,

nakar so ugotovili, da so serumske koncentracije kalcija 3,59 mmol/L. Vzrok je bil v

prevelikem odmerku vitamina D. Otrok je dobil dnevno eno ampulo, namesto 2

kapljici. 1 ampula je vsebovala 600 000 IU vitamina D. Hiperkalcemija je vztrajala

nadalnjnjih 14 dni z zapletom, saj se je pojavila hipertenzija [48]. Prav tako je

pomembno ozaveščanje o zdravilcih, ki ponujajo tako imenovana naravna zdravila, ki

pa niso regulirana tako kot »prava« zdravila in je zato velika verjetnost o napačnih

20

koncentracijah zdravilnih učinkovin v pripravku, kar pa hitro privede do negativnih

izidov. Podobno se je zgodilo 39 letni ženski, ki je prejemala vitamin D, v obliki

prehrabenega dodatka, od svojega zdravilca. Koncentracija vitamina D v tem

pripravku je bila 78 krat višja, kot je bilo označeno na etiketi. Slednje je pojasnilo

klinično sliko za katero je trpela gospa: glavoboli, slabost, izguba apetita ter izguba

telesne teže. Ugotovljena je bila laboratorijsko določena zvišana vrednost

serumskega Ca ob zmanjšani funkciji ledvic [49]. Najpogostejši vzroki z vitaminom D

inducirane hiperkalcemije, so napake v doziranju različnih oblik vitamina D,

predvsem 1,25(OH)2D. Slednji je indiciran pri hipoparatiroidizmu, renalni osteopatiji

in malabsorpciji. Vitaminski preparati, z vitaminom D, se pogosto uporabljajo tudi za

zdravljenje osteoporoze. Hiperkalcemija pri osteoporotičnih pacientih lahko nastopi

že pri vnosu 0.5µg kalcitriola 2x/d ob hkratnem vnosu 0.5g Ca/d. Prav tako lahko

nastopi hiperkalcemija pri pacientih s psoriazo z zgoraj navedeno terapijo. Zaradi

nepravilnega doziranja in nekotrolirane terapije raste pojavnost hiperkalcemij.

Polovična razpolovna doba hiperkalcemije pri predoziranju traja približno tri tedne

[50]. Hipervitamonoza vitamina D je še posebej nevarna pri pacientih, ki prejemajo

preparate digitalisa, ker hiperkalcemija poveča toksičnost te terapije [22].

21

4. Prikaz vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na

kronični intermitentni hemodializi po terapiji

25 bolnikov, ki so se zdravili v splošni bolnišnici Ptuj na Odseku za dializo, so po vsaki

izvedeni hemodializi dobivali, poleg druge terapije, še 1000 mg askorbinske kisline

intravenozno, po tedanjih strokovnih priporočilih. Pri rednem mesečnem pregledu

vzorcev krvi teh bolnikov, so v laboratoriju ugotovili določene analitične težave,

predvsem pri določanju urata. V literaturi so opisani vplivi askorbinske kisline na

številne klinično biokemijske preiskave. Zato so se odločili določiti vrednosti

askorbinske kisline v serumu teh bolnikov. Kri za določanje je bila odvzeta

neposredno pred naslednjo dializo. Rezultati so prikazani v tabeli 3. [51].

Tabela 3: Vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na dializi po terapiji.

Referenčne vrednosti po metodi 27,6-93,6 µmol/L

Makismalna dovoljena terapevtska

koncentracija (MTK)

193 µmol/L

Število bolnikov 25

Območje vrednosti 166-434 µmol/L

Srednja vrednost 283,7 µmol/L

Število vrednosti nad MTK 21

Ni bilo ugotovljene korelacije med diurezo (0 - 2,0 L) in vrednostmi askorbinske

kisline v serumu. Ti rezultati dokazujejo, da se pri bolnikih z močno funkcijsko

okvaro ledvic, višek askorbinske kisline, kljub nizki molekulski masi, ne izloča preko

ledvic. Ta vitaminska terapija se pri dializnih bolinikih ne izvaja več, ker je dokazano

škodljiva. Izsledki te raziskave so bili prikazani tudi na Avstrijsko Jugoslovanskem

simpoziju v Gradcu leta 1989 [51].

22

5. Literatura 1. Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart,

Germany: Thieme; 2005. p. 360-368.

2. Rutkowski M, Grzegorczyk K. Adverse effects of antioxidative vitamins. Int J

Occup Med Environ Health. 2012;25(2):105-21.

3. Garcia-Cortez M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A, Medina-Caliz I, Andrade RJ.

Hepatotoxicity by Dietary Supplements: A Tabular Listing and Clinical

Characteristics. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(4):537.

4. Dietary Balances; Regulation of Feeding; Obesity and Starvation; Vitamins and

Minerals. In: Guyton AC, Hall JE. (eds.) Guyton and Hall textbook of medical

physiology. 12th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier inc; 2011. p. 843-

855.

5. Malešič I, Meško M. Vrednosti askorbinske kisline v krvnem serumu zdravih

ljudi in bolnikov. Farm Vestn. 1999;50: 419-416.

6. Marcus R, Coulston AM. Water-Soluble Vitamins: The Vitamin B Complex and

Ascorbic Acid. In: Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. (eds.)

Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed.

New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1753-1771.

7. Domitrović R. Vitamin C u prevenciji i liječenju bolesti. Biochemia Medica.

2006;16(2)89-228:107-125.

8. Sauberlich EH. Laboratory Tests fort he Assessment of Nutritional Status. 2nd

ed. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1999. Dostopno na:

https://books.google.si/books?hl=sl&lr=&id=nay1MOcFRSkC&oi=fnd&pg=PR17

&dq=Sauberlich+Vitamin+C+Laboratory+tests+for+assessment+of+nutritional+s

tatus&ots=QDZ8y0pfJC&sig=0aJcIy0q_CsTCC9pt_XZhMrZXiM&redir_esc=y#v=on

epage&q&f=false [Citirano 16. april 2016].

9. Harvard Health Publications, Harvard Medical School. Getting your vitamins

and minerals through diet. Dostopno na:

http://www.health.harvard.edu/womens-health/getting-your-vitamins-and-

minerals-through-diet [Citirano 16. april 2016].

10. Shenkin A, Baines M, Fell GS, Lyon TDG. Vitamins and Trace Elements. In:

Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. (eds.) TIETZ Textbook of Clinical Chemistry

and Molecular Diagnostics. 4th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Inc: 2006. p.

1075-1164.

11. Russel RM, Suter PM. Vitamin and Trace Mineral Deficiency and Excess. In:

Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo

23

J. (eds). Principles of Harrison's Internal Medicine. 17th ed. New York:

McGraw-Hill; 2008. p. 441-450.

12. Štraus B. Medicinska biokemija. 2nd ed. Zagreb: Medicinska naklada, 1992. p.

731-770.

13. Gjurić G. Prehrana. In: Mardešić D. (ed.) Pedijatrija. 7th ed. Zagreb: Školska

knjiga; 2003. p. 231-301.

14. Tangley CC. Analyses of Vitamin C in Biological Samples with an Emphasis on

Recent Chromatographic Techniques. Prog Clin Biol Res. 1988;259: 331-362.

15. Štraus B. Medicinska biokemija. Zagreb: Medicinska naklada; 2009. p. 387-

388.

16. Hodkinson A. Oxalic Acid in Biology and Medicine. London, New York:

Academic Press, 1977.

17. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, et al. Vitamin C

pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary

allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996;93: 3704-3709.

18. Chaney SG. Principles of Nutrition II: Micronutrients. In: Devlin TM. (ed.)

Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations. 6th ed. Canada: Wiley-

Liss; 2006. p. 1091-1120.

19. Ramirez J, Flowers N. Leucocyte Ascorbic Acid and its Relationship to

Coronary Artery Disease in Man. Am J Clin Nutr. 1980; 33:2079-2087.

20. Wang ZJ, Hu WK, Liu YY, Shi DM, Cheng WJ, Guo YH, et al. The effect of

intravenous vitamin C infusion on periprocedural myocardial injury for

patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. Can J

Cardiol. 2014;30(1): 96-101.

21. Endres DB, Rude RK. Mineral and Bone Metabolism. In: Burtis CA, Ashwood ER,

Bruns DE. (eds.) TIETZ Textbook of Clinical Chemistry and Molecular

Diagnostics. 4th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Inc: 2006. p. 1891-1965.

22. Marcus R. Agents Affecting Calcification and Bone Turnover: Calcium,

Phosphate, Parathyroid Hormone, Vitamin D, Calcitonin and Other

Compounds. In: Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. (eds.) Goodman

and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York:

McGraw-Hill; 2001. p. 1715-1743.

23. Ferrier DR. Vitamins. In: Harvey RA. (ed.) Lippincott's Illustrated Reviews:

Biochemistry. 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 373-

394.

24

24. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Bone and Mineral

Metabolism in Health and Disease. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL,

Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. (eds). Principles of Harrison's

Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 2365-2377.

25. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. The

2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the

Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know. J Clin Endocrinol Metab.

2011;96(1): 53-8.

26. Greenbaum LA. Rickets and Hypervitaminosis D. In: Kliegman RM, Stanton BF,

Schor NF, Geme JW, Behrman RE. (eds.) Nelson Textbook of Pediatrics. 19th

ed. Philadelphia: Elsevier Inc; 2011. p. 200-209.

27. Eastell R, Yergey AL, Vierira NE, Cedel SL, Kumar R, Riggs BL.

Interrelationship among vitamin D metabolism, true calcium absorption,

parathyroid function and age in women: evidence of an age-related intestinal

resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D action. J Bone Miner Res. 1991;6:125-

32.

28. Bikle D. Vitamin D Metabolism, Mechanism of Action and Clinical Applications.

In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman

JM, et al. Endotext [internet]. 2014;21(3): 319-329.

29. Preželj J. Motnje presnove kalcija in kostne bolezni. In: Košnik M, Mravlje F,

Štajer D, Koželj M, Černelč P. (eds.) Interna medicina. 4th ed. Ljubljana:

Littera Picta; 2011. p. 973-1008.

30. Crook MA. Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine. 8th ed. Boca Raton:

CRC Press; 2010. p. 95-115.

31. Otten JJ, Hellwig JP, Meyers LD. Dietary Reference Intakes The Essential

Gude to Nutrient Requirements. Dostopno na:

https://fnic.nal.usda.gov/sites/fnic.nal.usda.gov/files/uploads/DRIEssentialG

uideNutReq.pdf) [Citirano 25. julij 2016].

32. Turpeinen U, Hohenthal U, Stenman UH. Determination of 25-Hydroxyvitamin

D in Serum by HPLC and Immunoassay. Clinical Chemistry. 2003;49(9): 1521-4.

33. National Research Council. Recommended Dietary Allowences: 10th ed.

Washington, DC: The National Academies Press, 1989.

34. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysis induced by high dose

ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ.

1993;306(6881): 841-842.

25

35. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Dietary factors and the risk of incident

kidney stones in men: new insights after 14 years of follow-up. J Am Soc

Nephrol. 2004;15(12): 3225-32.

36. Tsao CS, Salimi SL. Effect of large intake of ascorbic acid on urinary and

plasma oxalic acid levels. Int J Vitamin Nutr Res. 1984;54(2-3): 245-9.

37. Gerster H. No contribution of ascorbic acid to renal calcium oxalate stones.

Ann Nutr Metab. 1997;41(5): 269-82.

38. Young V, Garza C. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E,

Selenium and Carotenoids. Washington, DC: National Academy Press, 2000.

Dostopno na:

http://fnic.nal.usda.gov/sites/fnic.nal.usda.gov/files/uploads/vitamin_C_full

_report.pdf [Citirano: 31. julij 2016].

39. Lane DJ, Richardson DR. The active role of vitamin C in mammalian iron

metabolism: much more than just enhanced iron absorption! Free Radic Biol

Med. 2014;75:69-83.

40. Cook JD, Watson SS, Simpson KM, Lipschitz DA, Skikne BS. The effect of high

ascorbic acid supplementation on body iron stores. Blood. 1984;64(3):721-6.

41. Ekvall S, Chen IVV, Bozian R. The effect of supplemental ascorbic acid on

serum vitamin B12 levels in myelomeningocele patients. Am J Clin Nutr.

1981;34(7):1356-61.

42. Newmark HL, Scheiner JM, Marcus M, Prabhudesai M. Ascorbic acid and

vitamin B12. NJEM. 1979;242(21):2319-20.

43. Whiting SJ, Calvo MS, Stephensen CB. Current Understanding of Vitamin D

Metabolism, Nutritional Status, and Role in Disease Prevention. In: Coulston

AM, Boushey CJ. (eds.) Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease.

2nd ed. London, UK: Elsevier Inc;2008. p. 807-832.

44. Mawer EB, Hann JT, Berry JL, Davies M. Vitamin D metabolism in patients

intoxicated with ergocalciferol. Clin Sci (Lond). 1985;68(2):135-41.

45. Pérez-Barrios C, Hernández-Álvarez E, Blanco-Navarro I, Pérez-Sacristán B,

Granado-Lorencio F. Prevelance of hypercalcemia related to hypervitaminosis

D in clinical practice. Clin Nutr. 2016. DOI: 10.1016/j.clnu.2016.02.017.

46. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J

Clin Nutr. 2007;85(1):6-18.

47. Jensen JA, Brice AK, Bagel JH, Mexas MH, Yoon SY, Wolfe JH.

Hypervitaminosis D in guinea pigs with α-mannosidosis. Comp Med.

2013;63(2):156-62.

26

48. Barrueto F Jr, Wang-Flores HH, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS. Acute

vitamin D intoxication in a child. Pediatrics. 2005;116(3):453-6.

49. Zigenhorn M, Westerman EM, Rietveld AP. Hypervitaminosis D due to a dietary

supplement. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9360.

50. Lothar T, Ansorg R, Arndt T, Barlage T. (eds.) Labor und Diagnose Indikation

und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. 6th

auflage. Frankfurt, 2005. p. 338-370.

51. Malešič I, Mršek J, Kasum S. Problematika određivanja mokraćne kiseline kod

dializnih pacienata. Österreichisch-Jugoslawisches Symposium über

Lebererkrankungen, Graz, 1989. Abstrakt Buch.

27

6. Zahvala Zahvaljujem se svojemu mentorju, prof. dr. Ivanu Malešiču, ki me je z zagnanostjo in

dobro voljo motiviral k delu ter mi konstantno omogočal širok nabor literature, s

katero sem si koval pot skozi pisanje raziskovalne naloge.

28

7. Seznam okrajšav 1,25-(OH)2D 1,25-dihidrooksiholekalciferol (kalcitriol)

25(OH)D kalcifediol

Ca kalcij

Ca2+ ioniziran kalcij

D2 ergokalciferol

D3 holekalciferol

d dnevni

DBP vitamin D vezujoč protein

DHA dehidro-askorbinska kislina

DNA deoksiribonukleotidna kislina

HPLC tekočinska kromatografija visoke ločljivosti

IU internacionalna enota

LDL lipoprotein nizke gostote

MTK maksimalna dovoljena terapevtska kocentracija

PO4 fosfat

PO4-3 fosfatni ion

PTH parathormon

RIA radioimunsko določanje

UV ultravijolična svetloba