01. Előadás - A Fogorvosi Kezelések Osztályozása, Betegvizsgálat
Neurotranszmisszió · 2019-09-18 · 2019.09.18. 2 Kulcspontok 1. A szinapszis fogalma,...
Transcript of Neurotranszmisszió · 2019-09-18 · 2019.09.18. 2 Kulcspontok 1. A szinapszis fogalma,...
2019.09.18.
1
Neurotranszmisszió
Prof. Dr. Kéri Szabolcs
SZTE ÁOK, Élettani Intézet, 2019
Miért fontos a szinapszisokkal foglalkozni?
Szinaptopátia: olyan idegrendszert érintő betegségek, amelyekben a szinapszisok zavara elsődleges fontosságú
2019.09.18.
2
Kulcspontok
1. A szinapszis fogalma, osztályozása
2. Jelátvitel a szinapszisokban
3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása
4. A jelentősebb transzmitterrendszerek szerveződése és funkciója
5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd szignalizáció és volumentranszmisszió
1. A szinapszis fogalma, osztályozása
2019.09.18.
3
A szinapszisok definíciója és osztályozása
Szinapszis: Az axonok nem folytatólagosak, csak érintkeznek a dendritekkel vagy a neuronok sejttestével. A neuronokat összekötő kapcsolódási pontokat hívjuk szinapszisoknak. A. KÉMIAI (neurotranszmitter - receptor)B. ELEKTROMOS (gap junction = réskapcsolat)
I. A kapcsolódás típusa alapján:• Axodendritikus• Axosomaticus• Axoaxonális• Axomyelinitikus
II. A transzmitter típusa és funkciója alapján:1. Excitatoros (Gray I: aszimmetrikus, glutamát,
szferikus vezikulák)2. Inhibitoros (Gray II: szimmetrikus, GABA, ovális
vezikulák)3. Modulátoros (monoaminok, kis dense core
vezikulák)4. Peptid (nagy dense core vezikulák)
Posztszinaptikusdenzitás (PSD)
Gray IISzimmetrikus GABA
Gray IAszimmetrikus Glutamát
Tiszta vezikulák
Dense core vezikulák
Axodendritikus
Axosomaticus
Axoaxonális
Axospinosusszinapszis
Spine (tüske)
Shaftszinapszis
Posztszinaptikusdenzitás (PSD)
Dendrit
Sejttest Axon
2019.09.18.
4
A szinapszisok molekuláris diverzitása
2. Jelátvitel a szinapszisokban
2019.09.18.
5
Az elektromos szinapszis jellemzői, összehasonlítás a kémiai szinapszissal
ELEKTROMOS• Connexon pórus (6 connexin hemichannel)• Kis molekulák passzív, kétirányú diffúziója• Gyors: minimális szinaptikus késés• Neuronaktivitás szinkronizálása• Gliahálózatok• Másodlagos hírvivők átjuttatása (cAMP)
KÉMIAI• Nincs póruskapcsolat a membránok között(transzmitter és receptor kell)• Szinaptikus késés: 1-1,5 ms
• Egyirányú (pre → posztszinaptikus)(DE: retrográd transzmisszió)
A kémiai neurotranszmisszió időben egymást követő folyamatai
1. Vezikulában tárolt transzmitter2. Akciós potenciál eléri a preszinaptikus terminált3. Feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílása4. Kalcium beáramlása5. Kalcium hatására vezikulafúzió6. Transzmitter felszabadulása a szinaptikus résbe7. Transzmitter kötődése a posztszinaptikus
membrán receptoraihoz8. Ioncsatorna megnyílása/másodlagos hírvivő
aktivációja9. A posztszinaptikus áram excitatoros vagy
inhibitoros posztszinaptikus potenciált (EPSP, IPSP) okoz
10. Neurotranszmitter eltávolítása a szinaptikus résből (glia, preszinaptikus visszavétel, enzimatikus lebontás)
11. A vezikula leválása a preszinaptikus membránról (recirkuláció)
ASTROGLIA: háromosztatú- tripartite -
szinapszis része
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.8.9.
10.
11.
Gliasejt
2019.09.18.
6
A preszinaptikus vezikulák fúziójának mechanizmusa
• Vezikulafúzióban fontos proteinek:� Vezikuláris: synaptobrevin, synaptotagmin
� Preszinaptikus membrán: SNAP-25, syntaxin
� Botulinum toxin (BOTOX) és tetanus toxin:
preszinaptikus proteinek degradációja
• N-típusú feszültségérzékeny preszinaptikus kalciumcsatornák (omega-konotoxin gátolja)
• Kvantált transzmitterfelszabadulás (1 vezikula transzmittermennyisége = 1 kvantum)
• Szinaptikus potenciáció: magas frekvenciájú preszinaptikus akciós potenciálok – fokozott válasz� Kalcium-kalmodulin dependens protein kináz II –
synapsin: új vezikulák dokkolása
1. Vezikula dokkolása – aktív zóna
2. SNARE-komplexkialakulása
3. Kalcium-synaptotagmin kötés
4. Membránfúzió, pórus létrejötte SNARE = SNAP Receptor
(Soluble NSF [N-ethymaleimide-sensitive factor] Attachment Protein Receptor)
A lokális potenciálok ionális háttere: posztszinaptikus potenciálok
EPSP (excitatoros posztszinaptikus potenciál)• A posztszinaptikus membrán lokális,
gradált depolarizációja
• Na+ vagy Ca2+ beáramlása a posztszinaptikus terminálba
• Serkentő transzmitterek: glutamát, acetilkolin
IPSP (inhibitoros posztszinaptikus potenciál)• A posztszinaptikus membrán lokális,
gradált hiperpolarizációja
• Cl- beáramlása (GABA-A receptor) vagy K+ kiáramlása
• Gátló transzmitterek: GABA, glicin
Serkentőtranszmitter
Depolarizáció
Elektrotónusos terjedés
Gátló transzmitter
Hiperpolarizáció
Klorid/káliumcsatorna
Elektrotónusos áramok
Posztszinaptikusneuron
Axondomb
EPSP + IPSPösszegződése
2019.09.18.
7
Térbeli (spatialis) szummáció: számos dendritegyidejű elektrotónusos depolarizációja (EPSP 1-3)eljut a sejttestre és összegződik az axondombon →küszöb elérése, akciós potenciál az axonon (APA)
Depolarizáló áramok
Összegzett EPSP
Akciós potenciál
Időbeli (temporalis) szummáció: az időbenegymást követő, nem lecsengett EPSP-kösszeadódnak → küszöb elérése, akciós potenciálaz axonon (APA)
Depolarizáló áramok
Összegzett EPSP
Akciós potenciál
Sejttest: - ganglion spinale- agyidegek érződúcai (pl. Gasser-dúc)
Receptorsejtek, idegvégződés: gradált receptorpotenciál
Perifériás nyúlvány (dendron)
Centrális nyúlvány
Axonterminális(gerincvelő dorsalis szarv)
Transzmitterfelszabadulás:glutamát, aszpartát, Substance P, CGRP, egyéb peptidek, NO
Dorsalis szarv
Szinap-szis
Receptor
Spinalisganglion
Sejt-test
Axon
A primer szenzoros neuron
2019.09.18.
8
Extracellularistér
Intracellularistér
Ioncsatornákzárva
Membránfeszülés, ioncsatornák
nyílnak
Mechanoszenzitív kationcsatornáka szenzoros idegvégződésnél
Receptorpotenciál: az inger erősségét követő,fokozatos (gradált),lokális, dekrementummalterjedő depolarizáció → küszöb elérése →akciós potenciál
Küszöb
Gyenge inger Közepes inger Erős inger
Receptorpotenciál
Receptorpotenciál
Receptorpotenciál
Akcióspotenciál
Szenzoros idegvégződés
A receptorpotenciál ionális háttere
3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása
2019.09.18.
9
A klasszikus neurotranszmitterek jellemzői
• Jelen van a preszinaptikus terminálban
• Preszinaptikus depolarizáció hatására kalcium-függő úton felszabadul
• Specifikus receptorok jelen vannak a posztszinaptikus membránban
• Specifikus mechanizmusok terminálják a hatását (reuptake transzporter a preszinaptikus membránban, lebontó enzim, glia)
• Dale-elv: a neuron minden axonvégződéséből ugyanaz a transzmitter szabadul fel
• Kotranszmitter: nagyfrekvenciájú ingerlés alatt felszabaduló peptidek, elnyújtott EPSP
• acetilkolin - vasoactive intestinal polypeptide (VIP)
• noradrenalin - neuropeptid Y (NPY)
• glutamát - substance P (SP)/calcitonin-gene related peptide (CGRP)
A neurotranszmitterek osztályozása
1. Acetilkolin
2. Aminosavak (glutamát, glicin, GABA)
3. Biogén aminok (dopamin, noradrenalin, adrenalin, hisztamin, szerotonin)
4. Peptidek (endogén opiátok [endorfinok, enkefalinok, dinorfinok], SP, CGRP, VIP)
5. Gázok (NO, CO, H2S)
6. Lipidek (endocannabinoidok, prosztaglandinok)
7. Purinszármazékok (adensoin, ADP, ATP)
2019.09.18.
10
A neurotranszmitter-receptorok osztályozása: ionotróp és metabotróp receptorok
Ionotróp: ligandfüggő ioncsatorna Metabotróp: G-proteinhez kapcsolt receptor
1. Transzmitter kötődése
2. Csatornanyílása
3. Ion beáramlása a posztszinaptikusrészbe
Posztszinaptikus
Szinaptikus rés
1. Transzmitter kötődése
2. G-protein aktiválódása
3. G-protein alegység vagy messenger modulálja az ioncsatornát
4. Ioncsatorna megnyílása
5. Ionbeáramlása
7-transz-membránalegység
4. A jelentősebb transzmitterrendszerek
szerveződése és funkciója
2019.09.18.
11
Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció
Acetilkolin • N. basalis Meynerti• Vegetatív neuronok• Motoros véglemez
• Ionotróp: nikotinos• Metabotróp:
muszkarinos (M1-M4)
• Figyelem, memória• Szimpatikus
preganglionaris• Paraszimpatikus pre-
/postganglionaris
Glutamát • Neocortex piramissejtjei (legelterjedtebb transzmitter)
• Ionotróp: NMDA, AMPA, kainát
• Metabotróp: mGluR1-R8
• Általános excitatoros transzmitter
• Tanulás, plaszticitás• Neurodegeneráció
GABA (gamma-amino-vajsav)
• Neocortex interneuronjai• Purkinje-sejtek
(cerebellum)• Striatum
• Ionotróp: GABA-A/C• Metabotróp: GABA-B
• Általános inhibitoros transzmitter
• Kérgi oszcillációk• Szorongás, vigilitás
Glicin • Gerincvelő• Agytörzs
• Ionotróp: GlyR • Gerincvelő gátló transzmittere
Acetilkolin és az aminosav transzmitterek
Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció
Noradrenalin • Locus coeruleus• Szimpatikus
postganglionaris neuronok
• Metabotróp: Alfa 1-2Béta 1-3
• Figyelem, vigilitás, szorongás (alarm reakció)
• Szimpatikus vegetatív hatás
Dopamin • Substantia nigra (pars compacta)
• Ventralis tegmentalis area
• Metabotróp: D1-D5 • Jutalom, motiváció• Mozgásszabályozás• Magasabb kognitív
működések
Szerotonin • Raphe magcsoport • Metabotróp: 5-HT1-7(5-HT3 kivételével)
• Ionotróp: 5-HT3
• Érzelmi funkciók• Alvás, étvágy• Neuroendokrin
funkciók
Hisztamin • N. tuberomammalis(posterior hypothalamus)
• Metabotróp: H1-4• Ionotróp: HisCl
(histamine-gated chloridechannel)
• Alvás-ébrenlét, vigilitás
• Étvágy
Biogén aminok (monoaminok)
2019.09.18.
12
DA
Thal/BG Limbikus
Cortex
5HT – szerotonin, NE – noradrenalin, DA – dopaminThal/BG – thalamus/basalis ganglion
Az agytörzsi monoaminerg rendszerek funkcionális szerveződése
Három fő célpont:
1. Thalamus/basalis ganglionok: vigilitás, mozgásszabályozás
2. Limbikus rendszer (hippocampus, amygdala): memória, érzelmek
3. Prefrontalis cortex: magasabb szintű kogníció
Dopaminerg neuronok: hisztológia és PET
Funkció: jel/zaj arány növelése a glutamáterg/GABA-erg szinapszisoknál
Agytörzsi monoaminerg központok vizualizálása emberben (neuromelanin-szenzitív MRI)
DOPAMINSubstantia nigraVentralis tegmentalisarea (VTA)
NORADRENALINLocus coeruleus
2019.09.18.
13
Néhány kiemelt neurotranszmitter keletkezése, inaktivációs mechanizmusa és receptorai
Glükóz → glutamin ↔ glutamát ↔ GABA
Glutamát dekarboxiláz (GAD) + B6 vitamin
GABA → szukcinát, gamma-hidroxibutirát(GHB - „Gina”)
Reuptake elimináció univerzális mechanizmusa konvencionális transzmittereknél:• Preszinaptikus: Na+-hoz kapcsolt másodlagos
aktív szimport• Vezikulába bejutás: H+-hoz kapcsolt másodlagos
aktív antiport
1. A glutamát – GABA rendszer
Glia
Glutamin
Glutamát
Glutamát
Glutamin
Reuptake: Monoaminok Acetilkolin
GABA Glutamát
2019.09.18.
14
A glutamát-GABA rendszer legfontosabb ionotróp receptorai
Gátló, klorid-ioncsatorna Serkentő, nem szelektív kationcsatorna
GABAGABA
Benzodiazepin
Inhalációsanesztetikumok
Etanol
Glutamát
Glicin
NMDA – N-metil-D-aszpartát, PCP – fenciklidin (angyalpor)
GluN1 (NR1), GluN2 (NR2) és GluN3 (NR3) alegységek, heterotetramer
2. Acetilkolin és a katekolaminok (noradrenalin, adrenalin, dopamin)
3. Szerotonin (indolamin)
• Keletkezés: triptofán → 5-hidroxi-triptofán → 5-hidroxi-triptamin
• Elimináció: reuptake (SERT – szerotonin transzporter), Monoamino-Oxidáz-A (MAO-A)
(antidepresszív szerek)
• Fő metabolit: 5-hidroxi-indolacetát
4. Hisztamin
• Keletkezés: hisztidin → hisztamin
• Elimináció: Szinaptikus Hisztamin-N-Metiltranszferáz
2019.09.18.
15
Ionotróp receptorKation• Nikotinos acetilkolin
• Glutamát: NMDA, AMPA• Szerotonin: 5-HT3Anion (klorid)• GABA-A/C
• GlyR• HisCl
cAMP↑ (Gs)Noradrenalin: béta1-3
Dopamin: D1,D5Hisztamin: H25-HT4-7
cAMP↓ (Gi)Noradrenalin: alfa2
Acetilkolin: M2
Dopamin: D2GABA-BmGLU5-HT1
IP3/DAG (Gq)M1
Alfa1
mGLUH15-HT2
cGMP ↑NO
Neurotranszmitter-receptorok jelátviteli útjai
Metabotróp receptor
5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd
szignalizáció és volumentranszmisszió
2019.09.18.
16
Az intraneuronalis (axonalis) transzportfolyamatok
Sejttest Axon
Szinapszis
KINESIN: anterográd
transzport• Szinaptikus alkotók (pl.
vezikulák)• Peptidtranszmitterek• Citoszkeleton alkotói
DYNEIN: retrográd
transzport• Degradációs maradványok• Neurotrofikus szignálok• Neuroinvazív vírusok (pl.
herpes simplex)
Mikrotubulushoz kapcsolódófehérjék (pl. tau) – neurodegeneráció (pl. Alzheimer-kór)
Oligodendroglia
Axon
AMPA NMDA
Axomyelinitikus szinapszis
2019.09.18.
17
Klasszikus és retrográd neurotranszmisszió
1. CB1 receptor: endokannabinoid (EC) szignál (anandamid, 2-arachidonoilglicerol)
2. NGF (nerve growth factor): retrográd trofikus szignál
3. NO (nitrogén monoxid)• L-Arginin - citrullin átalakulás NO-szintáz
(NOS1) hatására• cGMP – protein kináz G indukciója• S-nitroziláció (poszttranszlációs
modifikáció, pl. cisztein)• NMDA-moduláció• Direkt hatás a DNS-re• Szabadgyök
Endo-kannabinoid
NO NGF
Klasszikus Retrográd
Nem szinaptikus neurotranszmisszió: volumentranszmisszió
• Neurotranszmitter A és B diffúzióval eljut és hat a saját szinapszisától (1) távoli helyeken, ha van receptora (2-es nyíl)• Extraszinaptikus receptorok, gyógyszerek hatása• Példa: dopamin (DA) hatása a prefrontalis cortexben,(magasabb szintű kognitív működés és a motiváció/figyelemkapcsolata)