NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL [email protected]...

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NEUROPEPTIDESvs

INFLAMMATIONMarc Pouliot

CRRI, CHUL

[email protected]

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La réaction inflammatoireMCB-63801

Référence:“INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates”

Gallin & Snyderman, third edition

mailto:[email protected]


are needed to see this picture.•INFLAMMATION •DOULEUR



Plan de cours

1. Inflammation-Signes caractéristiques

2. Neuropeptides-Généralités-Fonctions centrales/périphériques

3. Inflammation neurogénique-Définition-Mécanisme-Boucle douleur-inflammation-Nociceptine



1. L’inflammation

Menant à une perte de fonction

•SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION:-Rougeur-Chaleur-Enflure-Douleur

Système de défense non-spécifique de l’organisme-Réparation des lésions-Protection contre les agents pathogènes



LÉSION DES TISSUS

Libération des médiateurs chimiques(histamine, complément, kinines,

prostaglandines, etc.)

Vasodilatation des artérioles

Augmentation de la perméabilité capillaire

Fuite de liquides hors des capillaires

(formation d’exsudat)

Hypérémie locale(augmentation du débit sanguin vers le siège

de la lésion)

Chaleur Rougeur

Libération de facteurs qui activent la libération des

leucocytes

Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes

dans la circulation sanguine)

Migration vers le siègede la lésion

Margination(accolement des leucocytes aux

parois des capillaires)

Diapédèse(passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires)

Élimination des débrisde la région infectée

Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles

puis par les macrophagocytes)

Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la

région (chimiotactisme)

Douleur Tuméfaction

Fuite des protéines de coagulation

Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel

Augmentation de l’oxygène et des nutriments

Augmentation de la vitesse du

métabolisme due à l’élévation de la

température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité

de l’articulation

Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole

la région infectée)

Une plaque de fibrine temporaire forme une structure

en vue de la réparation

GUÉRISON

LÉSION DES TISSUS

Libération des médiateurs chimiques(histamine, complément, kinines,

prostaglandines, etc.)

Vasodilatation des artérioles

Augmentation de la perméabilité capillaire

Fuite de liquides hors des capillaires

(formation d’exsudat)

Hypérémie locale(augmentation du débit sanguin vers le siège

de la lésion)

Chaleur RougeurRalentissement du débit sanguin

Libération de facteurs qui activent la libération des

leucocytes

Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes

dans la circulation sanguine)

Migration vers le siègede la lésion

Margination(accolement des leucocytes aux

parois des capillaires)

Diapédèse(passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires)

Élimination des débrisde la région infectée

Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles

puis par les macrophagocytes)

Formation possible de pus

Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la

région (chimiotactisme)

Douleur Tuméfaction

Fuite des protéines de coagulation

Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel

Augmentation de l’oxygène et des nutriments

Augmentation de la vitesse du

métabolisme due à l’élévation de la

température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité

de l’articulation

Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole

la région infectée)

Une plaque de fibrine temporaire forme une structure

en vue de la réparation

GUÉRISON



Signes cardinaux de l’inflammation

Lésion d’un tissu

Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…)

Augmentation de laperméabilité vasculaire

(fuite de liquides, exsudat)

Enflure

Douleur

Vasodilatation

Rougeur

Chaleur

Résolution

Attraction desleucocytes

Phagocytoseet nettoyage



INFLAMMATION DOULEUR

Moelle épinière

En périphérie, les terminaisons libres des nerfsafférents transmettent la douleurvers le système nerveux central

Ganglion dela racine dorsale

Peau,Vaisseaux sanguins

Organes internes

Activation des nocicepteurssuit le dommage/infection

Lésion/Infection



De: “ Principles of neural science”, 3rd ed.

PotassiumSerotoninBradykininHistamineProstaglandinsLeukotrienesSubstance P

Damaged cellsPlateletsPlasma kininogenMast cellsAA-damaged cellsAA-damaged cellsPrimary affferent

Tryptophan hydroxylaseKallikrein

Cyclooxygenase5-lipoxygenase

ActivationActivationActivationActivationSensitizationSensitizationSensitization

Substance Source Enzyme involved in synthesis

Effect on primary afferent fibers

Quelques agents endogènes qui activentou sensibilisent les terminaisons nerveuses



Généralités

Petits messagers peptidiques sécrétés par lesystème nerveux permettant aux tissus(nerveux et autres) de communiquer entre eux.

Régulent plusieurs aspects de la physiologie:humeurs, température corporelle, tonus, etc...

Certains neuropeptides stimulent les sensationsde douleur (kinines)

2. Neuropeptides



Neuropeptides: Production-maturation

Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes

Transféré à l’appareil de Golgi

Emmagasiné dans de larges vésicules, ensembleavec des enzymes de maturation (endopeptidases),qui excisent les peptides bioactifs

Les neuropeptides sont emmagasinésdans les granules sécrétoires



Production-Maturation (suite)

Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP)

Neuropeptide mature: 10-40 aa

Sécrétion a habituellement des effets à long terme

Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés,amines et purines



Exemple d’épissage alternatif: lecalcitonin gene-related peptide (CGRP)



Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur



LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUERÀ L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT

LA RÉPONSE IMMUNE

Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilitévasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant

la production de cytokines par les cellules immunes

Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activationdes leucocytes sont communément regroupés dans le terme:

“INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE”

3. L’inflammation neurogénique



Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissuspériphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire

Substance PNeurokinine A

CGRPVIP

PACAPSomatostatine

GalanineNeurotensineBombesine

TachykininesOpioïdes

Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant lasubstance P, CGRP et la neurotensine, stimulent

la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme



La substance P libérée des terminaisons nerveuses peutstimuler les cellules du système immunitaire

Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes

Fibroblastes -Prolifération

Monocytes -TNF -Chimiotaxie

Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB4



NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATIONActivation des cellules immunes par les neuropeptides



NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATIONMaladies inflammatoires

•Dermatite

•Psoriasis

•Inflammation chronique du colon

•Conditions empirent avec le stress, anxiété

•Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires

•Arthrite



•Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé

aux protéines G

•NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins »

•De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant

partie de la famille des récepteurs à opioïdes

Récepteur de la nociceptine (NociR)



Quatre types de récepteurs à opioïdes

Récepteur

Ligand

-EndomorphineDermorphine

Encephaline

Dynorphine

NociR Nociceptine

OP1

OP2

OP3

OP4



Présent dans les tissus cérébraux Cortex

Corps amygdaloïdes Thalamus/Hypothalamus

Tronc cérébral

Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales

Douleur Homéostasie, émotions, mémoire

NociR (suite…)



Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR

Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux

La nociceptine



Granulocytes•55-70% des leucocytes circulants;

•Première ligne de défense contre l'infection;

•Souvent le type cellulaireretrouvé en plus grand nombre,le granulocyte participe à:

-ingérer et tuer les bactéries;-éliminer les débris;-coordination de la réponse immune.



•La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés chez les leucocytes circulants

•La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires

•Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires

Nociceptine vs Granulocytes

•Le système nociceptine/NociR peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire



Neuropeptides et inflammation,Exemples récents:

•Neuropeptide Y (stress):Rôle d’activation des cellules présentatrices d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stressA fundamental bimodal role for neuropeptideY1 receptor in the immune systemJulie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med.

•Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones):Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophilesBDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic painJeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017-1021



CONCLUSIONS

•La douleur peut participer à la réaction inflammatoire

•Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire

•Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation.



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