NEUROPATIA ATERO SCLEROSI NEFROPATIA CATARATTA RETINOPATIA.
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NEUROPATIA
ATERO
SCLEROSI
NEFROPATIA
CATARATTA
RETINOPATIA
DefinizioneLa R.D. è una complicanza
vascolare altamente specifica sia del tipo I che del tipo II di Diabete
Mellito
Fattori di rischioDurata del diabete : dopo i 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti hanno una qualche forma di RD
Ipertensione arteriosa
Iperlipidemia
Proteinuria e creatinemia elevata
Malattia cardiovascolare
Gravidanza e postpartum fino ad un anno
FisiopatologiaPerdita della funzionalità dei periciti dei capillari.
Sfiancamento della parete dei capillari e formazione di microaneurismi.
Obliterazione di capillari e arteriole.
Rottura barriera ematoretinica e aumento della permeabilità vascolare dei capillari.
Proliferazione di neovasi e di tessuto fibroso.
Coartazione del vitreo con trazione del tessuto fibrotico emorragia vitreale e distacco retinico.
Lesioni retinicheAlterazione dell'autoregolazione del
flusso sanguigno (presente nei soggetti con DM anche senza retinopatia) per
perdita dei periciti.
Lesioni retinicheMicroaneurismi
(ectasie sacculari della parete dei
capillari)
Emorragie intraretiniche
(puntiformi e a fiamma)
Lesioni retiniche
Alterazioni microvascolari intraretiniche
(IRMA): vasi con proliferazione
endoteliale che formano shunt attraverso aree
di non perfusione
Lesioni retinicheAlterazioni del calibro delle vene (dilatazione, aspetto moniliforme,
formazione di anse) adiacenti ad aree di non perfusione
Lesioni retinicheRetinopatia diabetica proliferante :
proliferazione di tubuli di cellule endoteliali intorno al disco ottico o ai margini delle aree di non perfusione.
Lesioni retinicheI neovasi si propagano sulla superficie
della retina e lungo i tralci vitreali, sono molto fragili e possono esitare in
emorragie vitreali
Lesioni retinicheLa NV retinica ha tendenza a divenire fibrotica e a contrarsi partendo dal disco otttico e circondando le arcate vascolari
↓
Trazione sulla
regione maculare
e distacco retinico
Lesioni retiniche
L'interessamento della macula può essere presente qualunque sia il grado di retinopatia
Edema maculare
Lesioni retiniche
Mancata perfusione dei capillari parafoveali
Ristagno di liquido intraretinico con o senza essudati lipidici ed alterazioni cistoidi
Emorragia maculare
Edema maculare
Lesioni retiniche
Trazione per proliferazione di tessuto fibroso
→ distacco maculare
→ foro maculare
Edema maculare
Gradi della RDRetinopatia diabetica non proliferante (RDNP)
RDNP lieveAlmeno 1 microaneurisma
RDNP moderataEmorragie e microaneurismi
Essudati molli, irregolarità del calibro venoso, IRMA
RDNP graveEmorragie e microaneurismi in tutti e 4 i quadranti oppure
IRMA in almeno 1 quadrante oppure
Vene moniliformi in almeno 2 quadranti
RDNP molto grave2 o più delle caratteristiche precedenti
Gradi della RD
Retinopatia diabetica proliferante (RDP)RDP iniziale
Neovasi
RDP ad alto rischio
NVD ≥ 1/3 - ½ dell'area del disco ottico oppure
NVD ed emorragie preretiniche o vitreali oppure
NVND ≥ ½ dell'area discale ed emorragie preretiniche e vitreali
ETDRS : 1991
Gradi della RD
Edema maculare clinicamente significativo (EMCS)Ispessimento della retina localizzato a meno di 500 micron dal centro della macula oppure
Essudati duri con ispessimento della retina adiacente localizzati a meno di 500 micron dal centro della macula oppure
Una zona di ispessimento di 1 diametro papillare o più, localizzata a mento di 1 diametro papillare dal centro della macula
ETDRS : 1991
Diagnosi
Visita oculistica completaFotografia del fundus oculiFluorangiografia retinicaOCT
PrevenzioneLa terapia intensiva riduce in modo clinicamente significativo la RD del 35-74%; la RDNP grave, la RDP e la necessità di un trattamento laser del 45%; l'inizio di qualsiasi
forma di RD del 27%*.
Il controllo ottimale
della PA riduce il
rischio di progressione
della RD.
* DCCT : Diabetes Control and Complications Trial, 1995
PrevenzionePrima visita oculistica : perché
Il motivo principale per cui eseguire lo screening della retinopatia diabetica e
seguire il paziente nel tempo è la dimostrata* efficacia del trattamento laser nel prevenire un grave deficit
visivo
* DRS : Diabetic Retinopaty StudyETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopaty Study DRVS : Diabetic Retinopaty Vitrectomy StudyDCCT : Diabetic Control and Complication Trial
PrevenzionePrima visita oculistica : quando
Diabete tipo I : 3-5 anni dopo la diagnosi
Diabete tipo II : alla diagnosi
Gravidanza : prima o precocemente nel primo trimestre ; successivamente ogni tre mesi fino ad un anno dopo il parto
TrattamentoLa fotocoagulazione laser è efficace nel
ridurre il rischio di grave perdita visiva da RDP ad alto rischio (DRS, 1976)
La fotocoagulazione laser riduce il rischio di moderata perdita di visus ; è indicata quando
la RD si avvicina allo stadio ad alto rischio(ETDRS, 1991)
La fotocoagulazione laser focale dell'EMCS è efficace nell'arrestare la progressione e ridurre l'edema maculare (ETDRS, 1995)
Negli iocchi con NV molto grave la vitrectomia precoce aumenta la possibilità di
mantenere un visus ≥ 5/10 (DRVS, 1990)
TrattamentoProtocollo terapeutico
Iniziale FC panretinica quando la RD si avvicina o raggiunge lo stadio ad alto
rischio
TrattamentoProtocollo terapeutico
Controlli ogni 4 mesi dopo il trattamento
Ritrattamento di lesioni persistenti o recidivanti
TrattamentoProtocollo terapeutico
Trattamento focale dell'Edema Maculare (prima della FC panretinica,
se programmata)
Nefropatia Diabetica
DefinizionePresenza di proteinuria persistente (> 0,300 mg/die) in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropa-tie,infezione urinaria o insufficienza cardiaca.Epidemiologia1) Diabete Mellito Insulino Dipendente (tipo 1)Presente nel 40% circa dei pazienti, la nefropatia ra-ramente si sviluppa prima di 10 anni dalla insorgen-za del diabete; raggiunge un picco dopo 15-20 anni; raramente si sviluppa dopo 30 a. dalla diagnosi di diabete
Nefropatia Diabetica
2) Diabete Mellito Non Insulino Dpendente (tipo 2)
Presente nel 15% circa dei pazienti, la insorgenza di
nefropatia aumenta con la durata della malattia dia-
betica. Il rischio di nefropatia è comunque molto basso
in un soggetto normoalbuminurico dopo 30 anni di
diabete.
Nefropatia Diabetica
Storia Naturale e Quadro Clinico (Diabete Insulino Dipendente)1)Ipertrofia-IperfunzioneNelle fasi iniziali della malattia diabetica,prima dell’inizio della terapia insulinica: segni di iperfiltrazio-ne (aumento VFG fino a 40%), microalbuminuria, aumento volume dei reni, ipertrofia glomerulare.Queste modificazioni scompaiono dopo terapia insu-linica, persistendo solo discreto aumento VFG
Nefropatia Diabetica
2)Nefropatia subclinica (silente)• Dopo 2-3 anni dall’inizio del diabete comparsa di
microalbuminuria* da sforzo• Persiste aumento VFG, • Dimostrati aumento del mesangio e ispessimento
delle membrane basali glomerulari.
Alterazioni reversibili con controllo ottimale dellaglicemia
*Microalbuminuria = escrezione urinaria > 30 mg
< 300 mg/die (> 20 < 200 g/min)
Nefropatia Diabetica
3) Nefropatia diabetica incipienteIn media dopo 10-15 anni dall’inizio del diabete riscontro di microalbuminuria persistente, predittiva di sviluppo di nefropatia diabetica clinica in oltre l’80% dei casi.• VFG aumentato o normale• Pressione arteriosa aumentata o normale• Aumento matrice mesangiale e ispessimento
membrane basali
Nefropatia Diabetica
4) Nefropatia Clinica• Proteinuria dosabile persistente con frequente sin-
drome nefrosica• Riduzione progressiva VFG (in media 1 ml/min/mese)• Ipertensione arteriosa• Glomerulosclerosi diabetica• Arteriolosclerosi
Nefropatia Diabetica
5) Insufficienza renale cronica• Riduzione costante VFG• Ipertensione arteriosa• Uremia terminale (3-20 anni dopo l’inizio della
nefropatia clinica)
Nefropatia DiabeticaMorfologia
Glomeruli• Glomerulosclerosi diffusa• Glomerulosclerosi nodulare• Lesioni essudative (fibrin cap)• Gocce capsulari (capsular drop
Nefropatia DiabeticaMorfologia
Tubuli• Atrofia tubulare• Membrane basali ispessite e slaminate• Degenerazione vacuolareArteriole• Depositi ialini• ArteriolosclerosiInterstizio• Fibrosi interstiziale• Infiltrati infiammatori
Nefropatia Diabetica
• Glomerulosclerosi diffusa. Accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosino-• filo, PAS-positivo. Aumento spessore pareti capilla-• ri. Riduzione pervietà lumi capillari. Ispessimento• capsula di Bowman PAS 150x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e lungo la parete dellaarteriola. PAS 250x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e lungo la parete dellaarteriola.Microaneurisma (freccia) PAS 350x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi nodulareAccumulo di materiale omogeneo, eosinofilo,PAS-positivo, a forma rotondeggiante nodulare associato nelle aree mesan-giali. Formazione di microaneurismi
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi nodulare. Grossi noduli di materiale
amorfo. Anse aneurismatiche alla periferia. PAS 250x
Nefropatia Diabetica
Lesione essudativa (fibrin cap) in un capillare (freccia). Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PAS-positivo fra membrana basale ed endotelio
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa. Gocce capsulari (capsular drop)Accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra membrana basale ed epitelio parietale della capsuladi Bowman
Nefropatia Diabetica
Estesi depositi di materiale ialino nella parete dei
piccoli vasi. Ematossilina-eosina 250x
Nefropatia Diabetica
ImmunofluorescenzaPositività diffusa per IgG di tipo lineare* lungo le pareti capillari, la capsula di Bowman e le membrane tubulariPositività per IgM e C3 delle lesioni essudative***da aumento permeabilità per alterazioni strutturali delle membrane**analoghi a quelli della GSSF
Neuropatia
presenza di sintomi e/o segni di disfunzione nervosa
periferica nei pazienti diabetici dopo esclusione di
altre cause.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
Neuropatia diabetica
I pazienti diabetici possono sviluppare diverse forme di neuropatia:
polineuropatia sensitivo-motoria distale e simmetrica, neuropatia autonomica, mononeuropatia.
La forma più comune è la polineuropatia sensitivo-motoria distale e simmetrica che interessa il 30% dei diabetici.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
Incidence of Diabetic Neuropathyas a proportion of all diabetics 20 years after diagnosis
No neuropathy 10%
Asymptomatic 40%
Symptomatic 50%
CLASSIFICAZIONENeuropatie focali e multifocali:• Mononeuropatie (craniali e focali degli arti)• Radiculopatie toracoaddominali• Amiotrofia o radiculoplessopatia l/s
Polineruropatie simmetriche:• Sensitivomotoria cronica• Dolorosa acuta• Autonomica
Neuropatie non diabetiche associate al diabete:• Neuropatie da intrappolamento• Stenosi spinali• CIDP (poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante cronica)
Neuropatia diabetica
Negli USA il rischio di ulcerazioni del piede correlati con la neuropatia è stimata del 3% dei
pazienti/anno.
E’ stimato inoltre, che il 40% delle amputazioni non traumatiche sono dovute al diabete.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO
• Compenso glicemico – HbA1c
• Retinopatia e nefropatia diabetica
• Neuropatia autonomica
• Ipertensione arteriosa (> DM tipo 1)
• Età
• Fumo (> DM tipo 1)
• Altezza/ BMI/ dislipidemia/ macroangiopatia/ ipoinsulinemia/ grave chetoacidosi
Neuropatie asimmetriche e focali
Mononeuropatie:
• 15% delle neuropatie diabetiche
• Isolate o multiple
• Insorgenza acuta in età medio-avanzata
• Clinica: dolore, deficit motorio con scarso impegno sensitivo, areflessia.
• Patogenesi: verosimilmente ischemica
Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486
Neuropatie asimmetriche e focali
Mononeuropatie: (2)• Forma tipica interessamento oculomotore:
oftalmoplegia acuta con diplopia, preceduta 3-7 gg prima da dolore ipsilaterale
• Il risparmio della funzione pupillare la distingue dalle altre cause di oftalmoplegia ( aneurisma, neoplasia)
• Risoluzione quadro clinico: 6-12 settimane per i nervi cranici, qualche mese per i periferici, possibili deficit residui.
Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486
Neuropatie asimmetriche e focali
Neuropatie da intrappolamento:
• Molto frequenti
• Sedi di intrappolamento: tunnel carpale (n. mediano), tunnel cubitale (n. ulnare), testa peroneale (n. peroniero), tunnel tarsale (n. tibiale posteriore)
Vinik A et al, Diabetes care 2004; 27:1783-1788
Neuropatie asimmetriche e focali
Radiculopatie:• Clinica: dolore (urente, costrittivo, trafittivo o
sordo), disestesia e iperestesia in aree del torace o dell’addome
• Monoradiculopatie: esordio acuto, si risolvono in 3-4 mesi
• Poliradiculopatie: esordio graduale, più frequenti recidive, durano più a lungo (1-2 anni)
Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238
Neuropatie asimmetriche e focali
Radiculopatie:
• Sintomatologia può simulare patologie viscerali
• Emg muscoli paraspinali grande utilià diagnostica
• Patogenesi: verosimilmente ischemica
Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238
Neuropatie asimmetriche e focali
Amiotrofia:• Rara• Esordio insidioso: astenia, ipotrofia muscolatura
prossimale arti inferiori, dolore, iporeflessia rotulea e/o achillea nell’arto colpito, scarse alterazioni sensitive.
• La forma può estendersi controlateralmente• Associazione con calo ponderale e
polineuropatia sensitivomotoria.
Neuropatie asimmetriche e focali
Amiotrofia:
• Risoluzione in 3-18 mesi
• Diagnosi: esclusione discopatie e neuropatie neoplastiche
• Emg: essenziale per la diagnosi (denervazione cronica dei muscoli pelvifemorali)
Polineuropatia diabetica: epidemiologia
Polineuropatia diabetica: epidemiologia
• Prevalenza: 10-90 % dei pazienti affetti da DM tipo 1 e 2 (Dick, 1988); media: 30% (Fedele, 1997)
• Malgrado l’elevata prevalenza e l’impatto clinico della neuropatia diabetica, questa complicanza del diabete è quella meno diagnosticata e più spesso misconosciuta.
EPIDEMIOLOGIA
• Discrepanza dovuta a differenze metodologiche (sets di criteri neurofisiologici e clinici adottati, test diagnostici e tipo di misure) e demografiche (tipo di campione, età, durata di malattia) (Tesfaye et al., 1996)
Polineuropatia diabetica: istopatologia
• Degenerazione assonale con perdita di fibre mieliniche e amieliniche
• Demielinizzazione segmentaria
• Ispessimento della parete dei vasa nervorum
Mizisin AP, Textbook of diabetic neuropathy, 2003; 83-87
Sural Nerve Biopsies in Man
Axon Counts in Human Sural Nerves
NEUROPATOLOGIANEUROPATOLOGIA
Perdita assonale Degenerazione walleriana
Axon Loss inDiabetic Neuropathy
Polineuropatia diabetica: istopatologia
• Rigenerazione assonale, >nelle fibre amieliniche
• L’entità della rigenerazione assonale è inversamente proporzionale a quella della perdita di fibre.
Diabetic Peripheral Nerve Damage
NEUROPATOLOGIANEUROPATOLOGIA
Rigenerazione assonale
Polineuropatia diabetica: istopatologia
Alterazioni precoci sono quelle microangiopatiche endonevriali, anormalità delle cellule di Schwann e
degenerazione delle fibre amieliniche.
Malik RA, Diabetologia 2005; 48: 578-85
La perdita di fibre correla con la gravità clinica e la distribuzione distale corrisponde alla localizzazione del
deficit della funzione nervosa.