NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA
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NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA
Jose G SpecialiProf. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)
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Migrânea
• Hipersensibilidade (herdada)• Sensibilização - periférica
- central
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Migrânea hemiplégica familiar (MHF)• Há 3 loci conhecidos para a MHF
– MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios)
– MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)
– FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios)
FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+
channel chr 19
FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase
chr 1q23
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Dismodulação cortical
- Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q
(Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5)
- Presença de depressão alastrante cortical
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DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA
Estímulos exógenos ou endógenos
Hiperexitabilidade encefálicaPredisposição genética
premonitórios aura dor sintomas gastro-intestinais
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RemissãoSem sintomas após período
de tempo variável
PersistênciaRelativa estabilidade clinica sem fatores de risco para
progressão
Progressão
Clinica-Evolução para migrânea
crônicaFuncional- Modificações na PAG- Sensibilização centralAnatômica- Lesões no cérebro- Lesões fora do cérebro
Migrânea
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Sensibilização Central
• Sensibilização leva à:– Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos– E recrutamento de aferências nociceptivas
silenciosas
– Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.
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Sensibilização Central
• Alterações no processamento cortical da dor
• Estruturas do tronco cerebral– Substância periaquedutal (região ventro-lateral):
canais de cálcio tipo P/Q– Núcleo mediano da rafe– “Locus Coeruleus”
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TRATAMENTO PROFILÁTICO
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• O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea:– dismodulação nociceptiva– sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois
eixos.
• Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.
TRATAMENTO PROFILÁTICO
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J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
• 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo
• Apenas 5% deles recebem tratamento adequado• Tratamento preventivo não é fácil pois:
– cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros
– as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA
– tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência
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DIFICULDADES do PACIENTE • o paciente migranoso é habitualmente jovem,
sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração
• o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’
J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
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TRATAMENTO PROFILÁTICO
J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
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TRATAMENTO PROFILÁTICO
SIM
MIGRÂNEAINDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA.
NÃO
TRATAMENTO AGUDO
(quanto à intensidade)
BETABLOQUEADOR
TRICÍCLICO
FLUNARIZINA
DIVALPROATO de SÓDIO
TOPIRAMATO
1. dismodulação nociceptiva2. sensibilização central
INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL
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Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine
Comorbid Condition
Drug Efficacy
Adverse Events
Relative Contraindication Relative Indication
Beta blockers 4+ 2+ Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes
Hypertension, angina
AntiserotoninPizotifen
Methysergide4+4+
2+4+
ObesityAngina, vascular disease
Orthostatic hypotension
Calcium channel blockers
VerapamilFlunarizine
2+4+
1+2+
Constipation, hypotensionParkinson's disease, depression
Aura, hypertension, angina, asthma
Dizziness, vertigo
AntidepressantsTCAsSSRIsMAOIs
4+2+4+
2+1+4+
Mania, urinary retention, heart blockMania
Unreliable patient
Depression, anxiety, insomnia, pain
Depression, OCDRefractory depression
AnticonvulsantsDivalproex/valproate
GabapentinTopiramate
4+2+4+
2+2+2+
Liver disease, bleeding disordersLiver disease, bleeding disorders
Kidney stones
Mania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxiety
NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+
(lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.
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• Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum:
• Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos
• No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração
• Sua ação até certo ponto é dose dependente
Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4
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• O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea
• Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina
• As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas
• Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration
NEUROMODULADORESJ. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña
REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
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CONCLUSÕES
• Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea
• Atuam na modulação da instabilidade neurono-glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise
• E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos