Neurofarmacologia Do Sistema Dopaminrgico

7/26/2019 Neurofarmacologia Do Sistema Dopaminrgico

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Neurofarmacologia do

sistema dopaminrgicoProf. Aux. Sub. Caio Maximino

Farmacologia I MedicinaUFPA !. Semestre"#$$


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Programa Farmac%foros da dopamina

&u'mica e metabolismo da dopamina

Classi(ca)*o+ distribui)*o e propriedades moleculares dos receptoresdopaminrgicos

Mecanismos de transdu)*o associados aos receptores ,Argicos

Farmacologia molecular dos receptores ,Argicos.

-ariantes de splicing+ polimor(smos de nucleot'deo nico e outros polimor(smoscom conse/01ncias funcionais.

,opamina e doen)a de Par2inson3 es/ui4ofrenia3 s'ndrome de 5ourette3 5,A63 abusode drogas.

Narcolepsia

Farmacogentica dos agentes dopaminrgicos


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Farmac%foros da dopamina

Catecol 7til amina

Feniletilamina

8xida)*o

6idrossolubilidade

9tbmde:idoao

taman;odamolc

ula


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&u'mica e metabolismo7n4ima limitadora

Al:os de sulfotransferase


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C8M5 = MA8>?


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7stresse oxidati:o emetabolismo da dopamina

A principal :ia de degrada)*o da ,A a desamina)*ooxidati:a pelas MA8s+ o /ue resulta na produ)*o en4im@ticade 6#8#+ /ue reage com 'ons ferrosos ou cpricos por rea)esde Fenton para formar radicais ;idroxila altamente reati:os9B86en4imaticamente com o 8#para formar /uinonas e semi/uinonas+ com a produ)*o desuper%xido+ per%dixo de ;idrog1nio+ e ;idroxilas.

A substncia negra rica em ferro+ /ue pode+ na forma

ferrosa+ catali4ar a forma)*o de radicais ;idroxila a partir da6#8#.

A SN tambm apresenta neuromelanina resultante da auto>oxida)*o da ,A+ o /ue gera /uinonas t%xicas e 7D8s.


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A)es end%crina+ sin@ptica e extra>sin@ptica

7nd%crinaE libera)*o de ,A na circula)*o. ibera)*o tGnica da ,A do n. ar/ueado do ;ipot@lamo

regula a secre)*o de prolactina na pituit@ria anterior. ibera)*o f@sica de ,A na a. postrema estimula

receptores na 4ona de disparo /uimioceptora 9n@useasin@ptica 9par@crina


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St

andaert=Ialanter+#$$J+P

rincpiosdeFa

rmacologia+


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5ransmiss*o :olumtrica no c.estriado

Molietal.+

NNJ+?rainDes

De:#KEOK>PQ


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Deceptores ,Argicos

St


rincpiosdeFa

rmacologia+


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8ligomeri4a)*o

Rena2in+ #$$


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Sistemas de segundosmensageiros

Sub-famlia

Sub-tipo

Gs Gi/o Gq Gt Efeito

, , T AMPc

,L T AMPc

,# ,# AMPcT IPOT Mitog1nese

,O T Mitog1nese

, AMPc

T Mitog1nese

Pode ocorrer ;eterooligomeri4a)*o extensa3 p. ex.+ rcpts ,#expressam liga)*o preferencial V i"o+ mas /uando co>expressos comreceptores canabin%ides expressam liga)*o preferencial V s


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ocali4a)*o dos receptores

St


rincpiosdeFarmacologia+


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Dela)es estrutura>a(nidade

A por)*o amina prim@ria da ,A encontra>se protonada /uando se liga ao s'tioortostrico no receptor.

7sse estado protonado permite /ue a por)*o amina forme uma liga)*o iGnica dealta energia com um radical @cido asp@rtico /ue est@ presente no receptor.

As ;idroxilas do grupo catecol formam pontes de ;idrog1nio com tr1s das serinasdo receptor 9SL.#+ SL.O+ SL.K


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-ariantes de splicingEDeceptor ,#

8 receptor ,#apresentaduas isoformas+ ,#S9WcurtaX< e ,#9WlongaX


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Deceptor ,OE Polimor(smos esplicing

Uma :ariante do receptor ,O+ D3nf+ n*o apresenta um grupo C>terminal.

,Onf n*o tem a(nidade por ligantes ,Argicos+ mas redu4 adensidade de receptores /uando est@ co>expressado com o

receptor WnormalX.

,Onf pre:ine o tr@(co do receptor ,OWnormalX para amembrana plasm@tica.

,Onf est@ sobre>regulado no crebro de es/ui4ofr1nicos.

Um polimor(smo Serl[ no dom'nio N>terminal est@ associadoa um aumento na propens*o a desen:ol:er discinesia tardiaem pacientes tradados com antipsic%ticos t'picos.


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,ADPP>O# e sinali4a)*odopaminrgica

reengard et al.+


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Neuro/u'mica da ,AESum@rio


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,oen)a de Par2inson

5remor em repousoE caracter'stica patognomGnica dotranstorno+ mas n*o necess@ria para o diagn%stico.

Digide4E resist1ncia ao mo:imento passi:o dos

membros.

?radicinesiaE lentid*o e diminui)*o nos mo:imentos.

Instabilidade posturalE perda de e/uil'brio+ de:ido V

fra/ue4a+ rigide4 e bradicinesia.

,em1nciaE Perda cogniti:a3 manifesta)*o n*o>motoracardeal da doen)a.


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,opamina e doen)a dePar2inson

Standaert=Ialanter+#$$J+P

rincpiosdeFarmacologia+


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,opamina e doen)a dePar2inson

Conforme os neurGnios ,Argicos come)am a degenerar+ ;@ umaredu)*o na recapta)*o de dopamina. Somada V redundnciainerente de receptores e terminals ,Argicos+ permite /ue afun)*o estriatal se manten;a no in'cio da doen)a.

Ap%s a instaura)*o de leses maiores+ os terminais ,Argicos

remanescentes aumentam a /uantidade de transmissorsinteti4ado e liberado+ em parte de:ido a um aumento nalibera)*o de ,A em resposta V despolari4a)*o.

Uma :e4 liberada+ uma por)*o da ,A difunde>se para o espa)oextra>sin@ptico+ onde suas a)es s*o prolongadas de:ido V

aus1ncia de s'tios de recapta)*o.

8 aumento na s'ntese e libera)*o de ,A pode aumentar aconcentra)*o de metab%litos reati:os formados a partir da ,A+contribuindo para o progresso da doen)a.


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8utros N5s e doen)a dePar2inson

8s eferentes :entral>laterais da SNpc s*o mais afetadosdo /ue os eferentes dorsais.

8s neurGnios ,Argicos da @rea tegmental :entral e do;ipot@lamo s*o relati:amente poupados+ e as :ias,Argicas descendentes s*o completamente poupadas.

5ambm pode ocorrer perda de outros gruposaminrgicos+ como os neurGnios N7rgicos do lococerleo+ algumas clulas do sistema simp@tico+ e os

neurGnios L>65rgicos dos ncleos da rafe.

5ambm ;@ perda de neurGnios colinrgicos no n. basalde Me[nert+ o /ue pode ser respons@:el pela dem1ncia.


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Corpos de Lewy

Comumente arredondados+ masa forma pode :ariar3 L>#$ \m dedimetro.

Ncleo eosinof'lico+ ;alosp@lidos.

8 ;alo apresenta (lamentos

radiais de Q>J nm de dimetro3esses (lamentos podem sermarcados com anticorpos paraprote'nas de neuro(lamentos+em forma fosforilada ou n*o>fosforilada.

7xpressam prote'nas en:ol:idas

na degrada)*o protica+ como aubi/uitina.

Expressam -sinuclena+ umaprote'na /ue parece estaren:ol:ida na plasticidade emresposta ao dano.


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7stresse oxidati:o ePar2inson

8 crebro de pacientes par2insonianos apresenta umaredu)*o nos n':eis de @cidos graxos poliinsaturados9i.e.+ menos substrato dispon':el para peroxida)*olip'dica< e um aumento nos n':eis de malondialde'do9intermedi@rio no processo de peroxida)*o lip'dica< e

no ;iperper%xido lip'dico de colesterol 9marcadorprecoce do processo de peroxida)*o;idr%xi>desoxiguanosina 9'ndice de genotoxicidade mediadapor oxiradicais< est*o aumentadas no caudado e SN depacientes par2insonianos.

,iminui)*o nos n':eis de glutationa redu4ida na SN depacientes par2insonianos.


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,rogas antipar2insonianas

>,8PA

e:odopaE precursor da ,A3 cru4a a?673 rapidamente con:ertida emdopamina pela amino@cido

descarboxilase do trato gastrointestinal9solu)*oE co>administra)*o comcarbidopa ]inibidor AA,C^


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Agonistas dopaminrgicos ,eri:ados do espor*o de centeioE bromocriptina 9agonista

,#deri:ados


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Inibidores do metabolismo da,A

SelegilinaE Inibidor seleti:o 9em doses baixas< daMA8>?3 e:ita os efeitos t%xicos da tiramina deorigem diettica e de outras aminassimpatomimticas3 produ4 anfetamina+potencialmente t%xica.

DasagilinaE Inibidor seleti:o MA8>? /ue noprodu4 anfetamina

5olcapona = entacaponaE Inibem a C8M5 central9tolcapona< e perifericamente 9entacapona,8PA3 atolcapona ;epatot%xica.


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,rogas n*o>dopaminrgicas

AmantadinaE antiretro:iral /ueblo/ueia receptores NM,A+ redu4indoa discinesia indu4ida pela le:odopa.

5riexifenidil = ben4tropinaEAntagonistas muscar'nicos3 redu4em

o tGnus colinrgico no SNC+ regulandoa intera)*o AC;>,A no estriado.


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. &ual das seguintes alternati:as :erdadeira em rela)*o V carbidopa`

A. Dedu4 a ati:idade da dopa>descarboxilase no SNC.

?. Dedu4 a dose de >dopa necess@ria

para produ4ir um efeito terap1utico.C. Dedu4 a se:eridade das discinesias

associadas V >dopa.

,. Dedu4 a lat1ncia dos efeitosterap1uticos da >dopa.


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#. &ual das seguintes alternati:asrepresenta o efeito ad:ersolimitante mais comum da >dopa`

A. ,epress*o.

?. ,iscinesia.

C. N@usea.,. 6ipotens*o ortost@tica.


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O. A entancapona inibeA. Deceptores ,#.

?. C8M5.

C. MA8>?.

,. Deceptores muscar'nicos.


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K"$"#$$ Antipsic%ticos e drogas usadas emdoen)as degenerati:as

Rraepelin+ ?leuler e acaracteri4a)*o das psicoses


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7s/ui4ofreniaE Critriosdiagn%sticos

A. ,ois ou mais dosseguintes sintomas+ cadaum deles presente porum per'odo signi(cati:ode tempo+ durante m1sE. ,el'rios#. Alucina)esO. Fala desorgani4ada. Comportamento

grosseiramentedesorgani4ado oucatatGnico

L. Sintomas negati:os9embotamento afeti:o+alogia ou a:oli)*o


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,imenses da psicose

Sta;l+ #$$$


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Sintomas positi:os enegati:os

ltera!"es da percep!o#Alucina)es :isual+auditi:as+ olfat%rias+ t@teis+ou :iscerais3 distor)escorporais.

$elrios# de grande4a+ depersegui)*o+ ou niilistas. ltera!"es do

pensamento#Pensamentodesorgani4ado ou possess*ode pensamento.

ltera!"es na capacidadede insi%&t'

Comportamentodesor%ani(adooucatat)nico'

ltera!"es da emo!o#7mbotamento afeti:o+baixa reati:idade.

*obre(a da fala'

+oli!o'

nedonia'

$,cit de aten!osustentada


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Curso temporal daes/ui4ofrenia

9Stefan et al.+ #$$


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Pato(siologia da es/ui4ofreniaEAnormalidades estruturais

9Stefan et al.+ #$$


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Pato(siologia da es/ui4ofreniaE7spa)amento de minicolunas

9Casano:a et al+ #$$LO$$ ms< pareceindexar a constru)*o derepresenta)es coerentes deobHetos+ en/uanto o segundo picoindexa a prepara)*o e a execu)*ode uma resposta motora.

7m es/ui4ofr1nicos+ o in'cio doprimeiro pico tem atraso+ ocorrendoentre OL$>$$ ms e tendofre/01ncia entre #$>#L 64.

Agonistas ,A diminuem oscila)es no ncleo subtalmico e aumentamoscila)es no c%rtex e em redessubcorticais 9?ron et al.+ #$$3S;arott et al.+ #$$L65rgicos.


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Antipsic%ticos at'picos

Sta;l+ #$$$


51/78


Sta;l+ #$$$


52/78


Sta;l+ #$$$


53/78


Sta;l+ #$$$


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Antagonistas"agonistas in:ersos ,#"antagonistas L>65#AEasenapina+ clo4apina+ lurasidona+ melperona+ olan4apina+risperidona+ N>desmetilclo4apina 9agonista parcial ,#eagonista pleno muscar'nicodesmetilclo4apina 9tbm agonista L>65#A e agonistamuscar'nicodesmetilclo4apina9tbm agonista L>65#Ae agonista muscar'nico


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Farmacocintica dosantipsic%ticos.iodisponibilidade oral 01

2olume dedistribui!ol/3%1

t4/5

Clorproma4ina O# 9$>Q$< # 9$>OL< O$ 9L>L > # 9>OK > L

6aloperidol L>QL L>#$ $>#

Disperidona KK + O+#

Clo4apina LL L+ #


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lutamato e es/ui4ofrenia

Rim et al 9J$


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lutamato+ dopamina ees/ui4ofrenia

A ati:a)*o do c%rtex pr>frontal inibe a libera)*ode dopamina no estriado :entral atra:s de uma:ia indireta 9tal:e4 A?Argica


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Inama)*o e es/ui4ofrenia


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S'ndrome de 5ourette

ConHunto de ti/ues motores e :ocais+ caracteri4ados porlocali4a)*o anatGmica+ fre/01ncia+ intensidade e complexidade.

rupos musculares faciais e do torso superior s*o mais comunsem ti/ues motores+ mas /ual/uer grupo muscular pode estaren:ol:ido.

5i/ues simplesE mo:imentos ou sons bre:es e circunscritos /ues*o WfragmentosX de comportamento ou fala+ ao in:s dese/01ncias signi(cati:as.

5i/ues complexasE a)es mais elaboradas e sustentadas ou sons

ling0isticamente signi(cati:os+ muitas :e4es com apar1ncia dee:ento intencional.

Somente $ dos pacientes expressam ti/ues :ocais comcontedo obsceno 9coprolalia


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Pato(siologia da S'ndrome de5ourette

6ipoati:idade da al)a cortico>estriatal>t@lamo>cortical parece ser abase.

Aumento na densidade de empacotamento dos neurGnios no corpoestriado.

Dedu)*o na efer1ncia estriato>palidal WdiretaX+ com redu)*o naimunoreati:idade tipo dinor(na nos ncleos lenticulares.

Aumento na iner:a)*o dopaminrgica do corpo estriado+ comaumento na densidade de transportadores de dopamina.

Dedu)*o na efer1ncia dopaminrgica do ncleo subtalmico eredu)*o no contedo de glutamato do ncleo lenticular.

,iminui)*o na capta)*o de glicose no c%rtex orbitofrontal+ caudado+para>;ipocampo.


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5ratamento

Antagonistas dopaminrgicos 9em especial os dealta pot1ncia< s*o os agentes supressores deti/ue mais r@pidos e potentes.

,e:e se pesar a necessidade de supress*o doti/ue+ por causa dos efeitos colaterais e de:idoao risco de discinesia /uando o tratamento descontinuado.

8s antipsic%ticos at'picos 9risperidona e4ipradisona< apresentam resultados mel;ores+com efeitos colaterais menos indeseH@:eis.


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5,A6

S'ndrome infantil caracteri4ada por umcomponente ;iperati:o+ um componenteimpulsi:o e"ou um componente inatento.

Associado a polimor(smos nos genesDRD4 9receptor ,< e DAT 9transportadorde dopaminanatal e ;ipoxia fetal.

5,A6 e :ias fronto


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5,A6 e :ias fronto>subcorticais

7studos neuropsicol%gicos implicaramos c%rtices pr>frontais dorsolateral eorbitofrontal e as regies /ue seproHetam para eles.

8 modelo de 5,A6 em primatasimplica redes neurais fronto>estriatais.

7studos no rato S6D implicaram ocaudado+ o putame+ o ncleoacumbente+ e o c%rtex frontal.

7studos de neuroimagem estruturalimplicaram o c%rtex frontal9normalmente s% o ;emisfrio direito


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5,A6 e dopamina

S'ndrome infantil composta de impulsi:idade+ ;iperati:idadee"ou falta de aten)*o.

5r1s lin;as de e:id1ncia associam as catecolaminas e o 5,A6E 8 tratamento feito com estimulantes+ principalmente

metilfenidato+ ,>anfetamina e pemolina. 7studos com leses em modelos com camundongos e macacos

implicam as :ias ,Argicas. 8 rato S6D 9Wspontaneousl[ ;[pertensi:eX< apresentam d(cits

em sistemas catecolaminrgicos. Camundongos R8 p" ,#+ ,O e , apresentam ;iperati:idade. 7studos de associa)*o implicam o papel dos genes DRD4e DAT.

h pro:@:el /ue o efeito dos estimulantes seHa causado por umaumento nas inu1ncias inibit%rias do c%rtex frontal sobre asestruturas subcorticais.


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Cloridrato de metilfenidato

Dapidamente absor:ido no tratogastrointestinal.

J$ da dose :.o. metaboli4ada em@cido rital'nico e excretada na urina9excre)*o independente de p6


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Abuso e depend1ncia desubstncias


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CAD5 9cocaine> and


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CAD5 9cocaine andamp;etamine>regulated

transcript< Pept'deo end%geno3 modulador da dopamina

mesol'mbica.

Presentes em neurGnios do n. ar/ueado do ;ipot@lamo.

mDNA aumentado ap%s a administra)*o aguda decoca'na e anfetamina 9;ence t;e name


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CAD5

,omingue4 et al.+ #$$


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Narcolepsia 9American Sleep


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Narcolepsia 9American Sleep,isorders Association+ anfetamina L>$$mg

$># ;s Irritabilidade+ altera)es de ;umor+ doresde cabe)a+ palpita)es+ tremores+ suorexcessi:o+ insGnia

Cloridrato de

metanfetamina

L>J$ mg >L ;s Idem3 mais efeitos centrais do /ue

perifricosCloridrato demetilfenidato

O$>$$mg

O> ;s Idem3 mel;or 'ndice terap1utico emrela)*o V anfetamina3 dura)*o mais curtada a)*o

Pemolina OQ.L>L$mg

K>J ;s Menos efeitos simpatomimticos3 menosefeito estimulante3 bioacumula)*o3potencial ;epatot%xico

Ma4indol #>K mg OO>LL ;s 7feito estimulante central mais fraco3anorexia+ boca seca+ irritabilidade+ dores ecabe)a+ sintomas I3 menor potencial deabuso

Catecolaminas e


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Catecolaminas ealimenta)*o

Controle ;ipotalmico da


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Controle ;ipotalmico daingesta de alimentos

Controle ;ipotalmico da


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Controle ;ipotalmico daingesta de alimentos

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