Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e

glutamatérgica

Prof. Aux. Sub. Caio Maximino2010

O sistema GABAérgico

Olsen, 2002

O receptor GABAA

O receptor GABAA

Eletrofisiologia do receptor GABAA: Condutância de cloro

Eletrofisiologia do receptor GABAA: Hiperpolarização versus shunting

Eletrofisiologia do receptor GABAA: Sítios sinápticos e extra-sinápticos

O receptor GABAA

Domínios funcionais

•Insensível a BZDs•Altamente sensível a alfaxolona

•Altamente sensível a BZDs•Sensível a alfaxolona

•Sensíveis a BZDs•Sensíveis a alfaxolona

Domínios funcionais

α4β3δ (atv. tônica)α1β2γ2 (atv. fásica)

Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol

• No receptor α1β2γ2, é um agonista parcial.

• No receptor α4β3δ, age como um superagonista (160% de eficácia).

• O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α1 [efeito fásico])

Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417

• Agonista parcial seletivo a subunidades.

• Não apresenta eficácia na subunidade α1.

• Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório.

α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2

Afinidade 0.79 nM 0.67 nM 0.67 nM > 10.000 2.25 nM

Inibidores do metabolismo do GABA

Tiagabina• Inibidor competitivo do GAT-1

GABA em neurônios e glia.

• A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos.

• Utilizada no tratamento da epilepsia.

γ-vinil GABA• Inibidor irreversível da GABA

transaminase.

• Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação.

• Utilizada no tratamento da epilepsia

Epilepsia: Nosologia e diagnóstico

• Convulsões parciais (foco epiléptico)– Convulsões parciais simples– Convulsões parciais complexas– Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões

generalizadas secundárias• Convulsões generalizadas

– Mal de ausência• Típico (Pequeno mal)• Atípico

– Mioclônica– Clônica– Tônica– Tônico-clônica (Grande mal)– Atônica

Patofisiologia da epilepsia• O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico,

apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas.

• A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG.

• Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante).

• Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.

Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica

Convulsões e excitotoxicidade

Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes

Anestesia geral

• Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.

Monoanestesia vs. anestesia balanceada

Anestesia balanceada

Anestésicos e analgésicos

Anestésicos inalados

Anestésicos inalados

Vias de eliminação de anestésicos voláteis

Anestésicos intravenosos

Benzodiazepínicos

• Potencializam a ativação do receptor GABAA pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.

Benzodiazepínicos

Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α

Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2 α6βxγ2

Clonazepam 1.3 nM 1.7 nM 2.0 nM - - > 10.000

Diazepam 16.1 nM 16.9 nM 17 nM > 10.000 14.9 nM >10.000

Triazolam 1.8 nM 1.2 nM 3.0 nM - 1.2 nM -

Zolpidem 17 nM 291 nM 257 nM > 10.000 > 10.000 -

Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α

Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2

Clordiazepóxido - - 4% 134%

Diazepam 156% 89% 211% - 73%

Triazolam 81% 109% 90% - 77%

Zolpidem 133% 187% 142% -22% -16%

Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades

Subunidade α2 e efeitos do diazepam

• Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam.

• O mesmo não é observado em mutações α1H101R, α3H126R e α5H105R.

• A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.

Modulação alostérica de outros sítios

Barbitúricos

Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia

Barbitúricos: Ação sobre receptores GABAA e AMPA

Receptor GABAB

Modulação alostérica no receptor GABAB

Modulação alostérica no receptor GABAB

Baclofen

• Agonista seletivo dos receptores GABAB.

• Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal.

• Produz sedação, sonolência e ataxia.

GLUTAMATO

Receptores ionotrópicos

Receptores ionotrópicos

Receptores metabotrópicos

Transdução de sinal nos mGluRs

Glutamato e excitotoxicidade

Mecanismos da farmacoterapia da convulsão