Neurofarmacologia da neurotransmiss£o GABA©rgica e glutamat©rgica Prof. Aux. Sub....

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  • Neurofarmacologia da neurotransmisso GABArgica e glutamatrgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010
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  • O sistema GABArgico Olsen, 2002
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  • O receptor GABA A
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  • Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutncia de cloro
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  • Eletrofisiologia do receptor GABA A : Hiperpolarizao versus shunting
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  • Eletrofisiologia do receptor GABA A : Stios sinpticos e extra-sinpticos
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  • O receptor GABA A
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  • Domnios funcionais Insensvel a BZDs Altamente sensvel a alfaxolona Altamente sensvel a BZDs Sensvel a alfaxolona Sensveis a BZDs Sensveis a alfaxolona
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  • Domnios funcionais 4 3 (atv. tnica) 1 2 2 (atv. fsica)
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  • Exemplo de seletividade ao domnio: Gaboxadol No receptor 1 2 2, um agonista parcial. No receptor 4 3 , age como um superagonista (160% de eficcia). O gaboxadol um sedativo-hipntico com efeito tnico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domnio 1 [efeito fsico])
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  • Exemplo de seletividade ao domnio: L-838,417 Agonista parcial seletivo a subunidades. No apresenta eficcia na subunidade 1. Efeitos: ansioltico no-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatrio. 1x21x2 2x22x2 3x23x2 4x24x2 5x25x2 Afinidade0.79 nM0.67 nM > 10.0002.25 nM
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  • Inibidores do metabolismo do GABA Tiagabina Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurnios e glia. A inibio da recaptao de GABA resulta em aumento da concentrao extracelular de GABA, que ir agir em stios sinpticos e extra-sinpticos. Utilizada no tratamento da epilepsia. -vinil GABA Inibidor irreversvel da GABA transaminase. Bloqueia a converso do GABA em semi-aldedo succnico, resultando em concentraes intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberao. Utilizada no tratamento da epilepsia
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  • Epilepsia: Nosologia e diagnstico Convulses parciais (foco epilptico) Convulses parciais simples Convulses parciais complexas Convulses parciais complexas, evoluindo para convulses generalizadas secundrias Convulses generalizadas Mal de ausncia Tpico (Pequeno mal) Atpico Mioclnica Clnica Tnica Tnico-clnica (Grande mal) Atnica
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  • Patofisiologia da epilepsia O nrn A encontra-se no foco epilptico, apresentando descargas despolarizantes paroxsmicas. A atividade no nrn A pode ativar outro nrn (B); quando vrias clulas se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG. Um nrn tbm ativa internrns GABArgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns A e B (inibio circundante). Quando fatores extrnsecos ou intrnsecos alteram esse equilbrio EXC-INH, a atividade epilptica se espalha.
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  • Atividade anormal dos canais na convulso tnico-clnica
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  • Convulses e excitotoxicidade
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  • Ao GABArgica dos anticonvulsivantes
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  • Anestesia geral Estado reversvel de inibio do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirrgicos que necessitam da eliminao da cs, da resposta dor, de mvmts defensivos involuntrios, e de reflexos autonmicos.
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  • Monoanestesia vs. anestesia balanceada
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  • Anestesia balanceada
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  • Anestsicos e analgsicos Anestsicos inalados
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  • Vias de eliminao de anestsicos volteis
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  • Anestsicos intravenosos
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  • Benzodiazepnicos Potencializam a ativao do receptor GABA A pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentrao-resposta para a esquerda.
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  • Benzodiazepnicos
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  • Afinidade dos benzodiazepnicos: Relevncia da subunidade Composto1x21x2 2x22x2 3x23x2 4x24x2 5x25x2 6x26x2 Clonazepam1.3 nM1.7 nM2.0 nM--> 10.000 Diazepam16.1 nM16.9 nM17 nM> 10.00014.9 nM>10.000 Triazolam1.8 nM1.2 nM3.0 nM-1.2 nM- Zolpidem17 nM291 nM257 nM> 10.000 -
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  • Eficcia de benzodiazepnicos: Relevncia da subunidade Composto1x21x2 2x22x2 3x23x2 4x24x2 5x25x2 Clordiazepxido--4%134% Diazepam156%89%211%-73% Triazolam81%109%90%-77% Zolpidem133%187%142%-22%-16% Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades
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  • Subunidade 2 e efeitos do diazepam Uma mutao pontual H101R no gene que codifica a subunidade 2 elimina o efeito ansioltico do diazepam. O mesmo no observado em mutaes 1 H101R, 3 H126R e 5 H105R. A mutao especfica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansioltico.
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  • Modulao alostrica de outros stios
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  • Barbitricos
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  • Stios de ao de BZDs e barbitricos na insnia
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  • Barbitricos: Ao sobre receptores GABA A e AMPA
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  • Receptor GABA B
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  • Modulao alostrica no receptor GABA B
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  • Baclofen Agonista seletivo dos receptores GABA B. Ao antiespstica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenas dos neurnios motores ou de leso da medula espinhal. Produz sedao, sonolncia e ataxia.
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  • GLUTAMATO
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  • Receptores ionotrpicos
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  • Receptores metabotrpicos
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  • Transduo de sinal nos mGluRs
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  • Glutamato e excitotoxicidade Ativao receptores Glu Aumento do [Ca 2+ ]i Ativao de DNAses, proteases, fosfatases e fosfolipases Leso intracelular da membrana Leso mitocondrial Leso por radicais livres Liberao de fatores pr-apoptticos
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  • Mecanismos da farmacoterapia da convulso