neurobiologia neurogenetica dislexia.pdf

ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurologa. 2010;xxx(xx):xxx-xxx

NEUROLOGAwww.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Neurobiologa y neurogentica de la dislexia

A. Bentez-Burraco

Departamento de Filologa Espanola, rea de Lingstica, Facultad de Filologa, Universidad de Oviedo, Oviedo, Espana

Recibido el 22 de abril de 2009; aceptado el 22 de diciembre de 2009

PALABRAS CLAVEComorbilidad;Dislexia;Neurobiologa;Neurogentica;Modelos animales

ResumenIntroduccin: La dislexia es un trastorno cognitivo que lleva aparejada una competencia lec-tora reducida y que suele ser comrbido con otros que tienen como caracterstica distintiva undficit en la capacidad de aprendizaje y de adquisicin de competencias especficas (fundamen-talmente, trastorno especfico del lenguaje, de los sonidos del habla o por dficit de atencine hiperactividad).Desarrollo: En el caso de la dislexia, el dficit nuclear parece corresponderse con una disfun-cin del componente fonolgico de la memoria de trabajo verbal. El cerebro de los individuosdislxicos presenta diversos tipos de malformaciones estructurales, as como patrones anmalosde actividad cerebral durante las tareas de lectura y deletreo, que conciernen, entre otras, alas reas que integran el dispositivo de procesamiento cuya actividad se ha asociado con estasactividades en la poblacin no dislxica. Los genes identificados hasta la fecha cuya mutacinparece constituir un componente causal (o un factor de riesgo) significativo en relacin con eltrastorno codifican protenas que intervienen en la regulacin de la migracin de determina-dos linajes neuronales o del proceso de axonognesis. La disminucin del grado de expresinde los correspondientes genes ortlogos produce en el cerebro de los organismos modelo deltrastorno alteraciones estructurales y funcionales semejantes a las observadas en los individuosdislxicos. Dichas alteraciones originan, a su vez, dficit auditivos y cognitivos que recapitulansatisfactoriamente los descritos en dichos individuos.Conclusiones: En conjunto, resulta plausible la hiptesis de que la dislexia vendra a ser, endiferentes niveles de complejidad biolgica (gentico, bioqumico, fisiolgico, cognitivo), yen mayor o menor grado, un extremo del continuo de desarrollo que representa la capacidadde lectura en la poblacin general; al mismo tiempo, algunos de los elementos que integranestos niveles (en particular varios de, los genes relacionados con el trastorno, as como algunas de las estructuras neuronales cuyo desarrollo est regulado, en buena medida, por losCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologa y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,doi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

programas que conforman dichos genes) podran formar parte simultneamente de los corres-pondientes a otras capacidades cognitivas, cuya disfuncin da lugar a trastornos de diferentenaturaleza clnica. 2009 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

Correos electrnicos: [email protected], [email protected].

0213-4853/$ see front matter 2009 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010http://www.elsevier.es/neurologiamailto:[email protected]:[email protected]/10.1016/j.nrl.2009.12.010

ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-29; No. of Pages 192 A. Bentez-Burraco

KEYWORDSAnimal models;Comorbidity;Dyslexia;Neurobiology;Neurogenetics

Neurobiology and neurogenetics of dyslexia

AbstractIntroduction: Dyslexia is a learning disability in which reading (but not any other) impairmentis the most prominent symptom. There seems to be a high comorbidity among dyslexia andother learning disabilities, such as SLI, SSD or ADHD.Development: The nulear deficit in dyslexia appears to correspond to an impairment in pho-nological processing. Structural and functional studies in dyslexic readers converge to indicatethe presence of malformations in the brain areas corresponding to the reading systems, butalso a failure of these systems to function properly during reading. Genes linked (or associated)to dyslexia have been shown to be involved in neuronal migration and axon guidance duringthe formation of the cortex. In the developing cerebral neocortex of rats, local loss of functionof most of these genes not only results in abnormal neuronal migration and neocortical andhippocampal malformations, but also in deficits related to auditory processing and learning.While the structural malformations resemble neuronal migration abnormalities observed in thebrains of individuals with developmental dyslexia, processing/learning deficits also resembledeficits described in individuals affected by the disease.Conclusions: On the whole, dyslexia seems to be on a continuum with typical reading at dif-ferent biological levels (genetic, biochemical, physiological, cognitive). Furthermore, certainelements belonging to some of these levels (mainly some of the genes linked or associatedto the disease, but also some of the neuronal structures whose development is regulatedby these genes) would simultaneously belong to those of other cognitive abilities, which giverise to diseases of a different nature (i.e. non- dyslexic impairments) when they are impaired.

e Ne

I

Ltebdshtnucldcdmcrdcvttd3dldagsc

prue

qthuclvdhmfltdlftdppddc

2009 Sociedad Espanola d

ntroduccin

a habilidad que entrana ser capaz de leer textos escri-os se adquiere merced a un proceso de ensenanza y dentrenamiento especficos que habitualmente se prolongaastante en el tiempo, si bien termina alcanzando un consi-erable grado de automatismo. No obstante, un porcentajeignificativo de ninos no logra adquirir normalmente dichaabilidad, a pesar de haber pasado por el proceso de ins-ruccin habitual y de contar con una capacidad intelectivaormal en otros aspectos. La dislexia es, consecuentemente,n trastorno del aprendizaje que se caracteriza por una difi-ultad manifiesta en reconocer de forma precisa y/o fluidaas palabras escritas, as como por una merma significativae la capacidad de decodificarlas y deletrearlas1. Conse-uentemente, la competencia adquirida finalmente en estasestrezas por el individuo dislxico no se correlaciona delodo habitual con la edad, el nivel de inteligencia, lasapacidades cognitivas generales y/o el estmulo educativoecibido por el nino durante su desarrollo2. En general, lasificultades en la lectura son persistentes y no desapare-en con el tiempo, aunque, como resulta evidente, puedenerse paliadas hasta cierto punto si se aplica la pertinenteerapia correctora3. En conjunto, la prevalencia del tras-orno se ha estimado en alrededor del 20% de los individuose una poblacin dada, si bien se considera que hasta un0-35% de ellos podra contar realmente con una capaci-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

ad lectora inferior a la considerada como bsica (a saber,a que entrana una comprensin efectiva de lo ledo)4. Laislexia se ha documentado como un trastorno asociadotodos los sistemas de escritura empleados por las len-

uas humanas, incluidos no slo los de carcter alfabtico oilbico, sino tambin los de naturaleza logogrfica5. En elaso concreto de los sistemas alfabticos, se ha descrito su

yccdmhc

urologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

resencia tanto en las lenguas cuya ortografa es transpa-ente, esto es, existe una correspondencia prcticamentenvoca entre fonemas y grafemas, como en aquellas otrasn que no sucede as6.De modo cada vez ms habitual se tiende a considerar

ue la dislexia (y en general, las dificultades en la lec-ura), antes que en una categora discreta (que por lo demsara de la propia capacidad de lectura una habilidad conna distribucin bimodal), consistira en un intervalo parti-ular dentro del continuo que constituira la competenciaectora, intervalo que se delimitara convencionalmente enirtud de determinadas medidas de carcter estadstico; deicho continuo tambin formaran parte los individuos quean alcanzado una competencia lectora plena, pero igual-ente aquellos que no logran leer habitualmente de formauida7. Esta concepcin dimensional de la capacidad de lec-ura supone que el grado de afectacin de los individuosislxicos puede ser variable, de modo que, en principio,os agrupamientos que puedan hacerse a este respecto enuncin de criterios pedaggicos o teraputicos sern sus-ancialmente arbitrarios y, en principio tambin, carentese validez biolgica4. No obstante, y tal como se discuteosteriormente, la concepcin dimensional del trastornoarece casar satisfactoriamente con los resultados derivadose su anlisis gentico. Por otro lado, los resultados obteni-os en los tests psicomtricos utilizados convencionalmenteon fines diagnsticos, y que evalan diversos parmetrosa y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

habilidades en relacin con la capacidad de lectura (con-iencia fonolgica, capacidad de decodificacin fonolgica,apacidad de codificacin ortogrfica, capacidad de lecturae vocablos nicos, patrn de organizacin de los liste-as, capacidad de deletreo), parecen senalar que podraaber diversos subtipos de dislexia8, cuyas diferencias tras-enderan, por consiguiente, los componentes meramente

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

IN

pcsostdmemeasmaidaosdndombednfdlrdaesc

N

Ae

Emste

pgm

ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica de la dislexia

fenotpicos o clnicos del trastorno, revistiendo tambin uncarcter neurolgico y gentico9.

Numerosas evidencias parecen indicar, asimismo, que ladislexia tendra un origen eminentemente neurobiolgico yestara causada, en particular, por un desarrollo anormal yuna disfuncin de determinados circuitos neuronales. A suvez, dichas anomalas estructurales y funcionales estaranoriginadas, en buena medida, por la mutacin de ciertosgenes10. El presente trabajo se plantea como primer obje-tivo llevar a cabo una sucinta revisin de las principalesalteraciones neuronales de tipo estructural y funcional enel cerebro de los individuos dislxicos. Un objetivo adicio-nal ser discutir las evidencias ms relevantes que parecencorroborar la idea de que dichas anomalas tendran unorigen fundamentalmente gentico (lo que no implica des-valorizar el relevante papel desempenado por los factoresambientales en la aparicin y la evolucin del trastorno);consecuentemente, la parte principal del artculo se dedicaa diseccionar la naturaleza y la funcin de los genes identi-ficados hasta la fecha que pueden considerarse candidatosprincipales (y no simplemente como meros factores deriesgo) para la aparicin del trastorno. Un ltimo objetivodel trabajo, que se presentar a modo de conclusin de todolo discutido en l, consistir en tratar de valorar las implica-ciones que el anlisis neurolgico y gentico de la dislexiatiene para una comprensin ms precisa de su naturalezabiolgica (y, por extensin, de la cognicin humana), ascomo para unos mejores diagnstico y tratamiento de estacompleja afeccin. En atencin a estos objetivos y comoconsecuencia de la propia naturaleza de revisin del art-culo, se ha prestado especial cuidado a la bsqueda y laseleccin de la bibliografa consultada para su redaccin,para lo cual se han seguido dos criterios fundamentales: a)su directa vinculacin con (y su especial relevancia en loque atane a) dichos objetivos y cuanto se trata en el tra-bajo (como no podra ser de otro modo), pero especialmenteb) su actualidad, de manera que se ha atendido preferen-temente a las publicaciones ms recientes y los ltimosavances producidos en relacin con los objetivos del tra-bajo y las diferentes cuestiones tratadas en l, lo cual hacobrado una especial importancia en lo concerniente a labsqueda, la identificacin y la caracterizacin molecular yfuncional de genes relacionados con el trastorno.

Origen de la dislexia

Se han propuesto diversas teoras acerca del origen de ladislexia11,12. As, se ha senalado que el dficit nuclear deltrastorno podra consistir en una incapacidad para procesar(y discriminar) impulsos sensoriales (lingsticos o no lings-ticos) de tipo acstico que se sucedan a gran velocidad13.Del mismo modo, y teniendo presente que la lectura esuna actividad eminentemente visual, por cuanto precisadel correcto procesamiento del aspecto y la forma de loscaracteres que constituyen la forma escrita de la lengua8,Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

se ha propuesto que la dislexia podra estar causada enbuena medida por un dficit en la capacidad de procesa-miento de estmulos de ndole visual14. Por otro lado, yteniendo en cuenta el grado de automatismo que terminacaracterizando con el tiempo la capacidad de lectura (en

m(mdl

PRESS3

articular, en los casos en que sta se basa en el estable-imiento de correspondencias entre fonemas y grafemas),e ha propuesto, asimismo, que la dislexia podra estarriginada (o que su aparicin podra venir condicionadaignificativamente) por una disfuncin cerebelar. Convieneener presente que el cerebelo, y al margen del papel queesempena en el control motor, parece formar parte de laemoria de trabajo verbal, que permite la manipulacin yl almacenamiento a corto plazo de informacin lingstica-ente relevante15, y que opera manteniendo presentes loslementos del lexicn que intervienen en la oracin graciassus propiedades fonticas, esto es, actuando como una

uerte de discurso silencioso y refrescando de esteodo las representaciones fonolgicas de dichos trminos16;s, en particular, cuando la carga de memoria verbal sencrementa por encima de la capacidad de trabajo de lasreas corticales (en consecuencia, se compromete la fiabili-ad del mecanismo del discurso silencioso), el cerebeloctuara comparando las representaciones fonolgicas derden acstico con el resultado articulatorio del discursoilencioso17. Finalmente, se ha senalado que el origen de laislexia podra encontrarse en una disfuncin de la va mag-ocelular (que interviene en la activacin y la redireccine los mecanismos atencionales en las regiones corticales derden superior), la cual dara lugar a diferentes dficit dendole sensorial, incluidos los de carcter auditivo y visualencionados con anterioridad (aunque, posiblemente, tam-in a una disfuncin cerebelar)18,19. La mayora de losspecialistas considera, sin embargo, que el dficit nuclearel trastorno correspondera a una disfuncin de los circuitoseuronales responsables de la capacidad de procesamientoonolgico12,20, la cual es el resultado de la coordinacin deiversas capacidades relacionadas, como la conciencia fono-gica o la capacidad de decodificacin, almacenamiento yecuperacin de los fonemas. Siempre que se advierte esteficit fonolgico, se constata tambin que se produce unprendizaje inadecuado de las correspondencias existentesntre fonemas y grafemas, de forma que la normal adqui-icin de la competencia lectora se ve indefectiblementeomprometida12,21.

eurobiologa de la dislexia

spectos neurobiolgicos de la capacidad lectoran la poblacin normal

n conjunto, los datos procedentes de los anlisis de neuroi-agen parecen indicar que una lectura fluida slo es posiblei se produce una correcta interaccin entre, cuando menos,res sistemas de procesamiento principales, localizados enl hemisferio cerebral izquierdo.El primero de dichos sistemas estara situado en la

orcin ventral de la regin occipitotemporal y estara inte-rado por diversas reas de las circunvoluciones temporaledial y occipital medial22,23. Esta regin se conoce, asi-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

ismo, como el rea visual de la forma de las palabrasVWFA, del ingls visual word form area)24,25 y recibe infor-acin procedente de las reas del crtex extraestriadoe ambos hemisferios implicadas en el procesamiento deos estmulos puramente visuales relacionados con la forma

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN4

epesedp

etmalficasgiBpseueygyeyifdccgecc

Ae

DadlhtamdlEuraraDl

lrledcdscbcactcd(oeisa

fi(ifpceelhvpemodrcdueemmmdqrcdaafa

ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 19

scrita de las palabras. Una funcin principal de esta reginarece ser la de garantizar una suerte de competencian el reconocimiento visual de las palabras escritas y lasecuencias que stas forman, en oposicin a otros tipos destmulos visuales, la cual permitira una rpida percepcine los textos escritos (y de sus componentes) durante elroceso de lectura26.Los dos sistemas restantes conformaran, en conjunto,

l denominado sistema fonolgico26. El primero de ellosendra una localizacin parietotemporal dorsal, y de l for-aran parte las circunvoluciones angular y supramarginal,s como las zonas posteriores de la porcin superior delbulo temporal22,23. Este sistema estara encargado espec-camente del anlisis de las palabras y parece funcionaromo una regin integradora en la que se producira lasociacin entre grafemas y fonemas27. Por su parte, elegundo de los sistemas que conforman el sistema fonol-ico parece estar integrado fundamentalmente por la reginnferior del lbulo frontal, en particular, por el rea deroca. Merece la pena destacar que esta regin ha dejadorogresivamente de considerarse como el rea cortical cau-ante en exclusividad de la organizacin sintctica y lajecucin motriz del habla, para pasar a considerarla comono de los componentes de la memoria de trabajo verbal,ncargndose precisamente de tareas de ndole fonolgicaparticipando, en concreto, en el procesamiento de ras-os fonticos con valor fonolgico durante la recepcin28,29

la generacin de la palabra3032. De este modo, su papeln las tareas de computacin inherentes a la comprensinla produccin sintcticas se habra visto reducido a su

ntervencin en aspectos muy concretos de ambos procesos,undamentalmente en tareas relacionadas con la aplicacine las denominadas reglas transformacionales durante laomprensin de la oracin y en aspectos especficos del pro-eso de elaboracin de la jerarqua sintctica durante sueneracin33, por lo que no participara de manera directan la actividad combinatoria bsica necesaria para el pro-esamiento de las oraciones (generacin de la estructura deonstituyentes, insercin lxica, etc.).

spectos neurobiolgicos de la disfuncin lectoran la poblacin dislxica

esde un punto de vista neuroanatmico, la dislexia parecesociarse con diversas anomalas estructurales, resultantese un patrn anormal de migracin de las neuronas, las cua-es afectan fundamentalmente a las reas perisilvianas delemisferio izquierdo34,35. Entre dichas anomalas cabe des-acar las ectopias, displasias y microgirias34,36, as como losgregados heterotpicos nodulares periventriculares37. Delismo modo, se han detectado indicios de una degradacine la integridad microestructural de la materia blanca ena regin temporoparietal de los individuos dislxicos38,39.n ciertos casos, se ha descrito, asimismo, la existencia dena alteracin del volumen de la materia gris, que afecta-a a determinadas regiones corticales (fundamentalmenteCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

la circunvolucin temporal superior y al crtex tempo-ooccipital del hemisferio izquierdo) y que estara asociadauna modificacin de su patrn de activacin normal40.e hecho, los estudios de neuroimagen han constatado queos individuos dislxicos manifiestan diversas anomalas en

cltsd

PRESSA. Bentez-Burraco

a actividad y la organizacin funcional de las diferentesegiones cerebrales que parecen intervenir en el proceso deectura y a las que se hizo referencia anteriormente41,42. As,n lneas generales, se advierte en ellos una menor activi-ad general del hemisferio izquierdo y una sobreactivacinompensatoria de determinadas regiones del hemisferioerecho. La subactivacin concierne, en particular, a los dosubsistemas del sistema de procesamiento implicado en laapacidad de lectura que se localizan en las regiones cere-rales posteriores20,22,43, as como a determinadas reas delrtex extraestriado del hemisferio izquierdo y del tlamo,unque tambin a ciertas regiones del hemisferio derecho,entradas en las circunvoluciones fusiforme, poscentral yemporal superior44. En lo que concierne a la sobreactiva-in, atane fundamentalmente al subcomponente anteriorel sistema de procesamiento encargado de la lectura20,22,43

aunque hay alguna opinin contraria44), as como a algunastras regiones corticales, localizadas fundamentalmente enl hemisferio derecho, incluidos la circunvolucin frontalnferior de dicho hemisferio, la regin homloga al propioistema occipitotemporal, es decir, al rea VWFA23, la nsulanterior y el tlamo44.Se ha senalado que algunas de las dificultades que mani-

estan caractersticamente los individuos dislxicos durantey para) la lectura, en particular las que conciernen alncorrecto establecimiento de las correlaciones entre gra-emas y fonemas, as como las que se advierten durante larctica/segmentacin fonolgica, estaran causadas espe-ficamente por un patrn incorrecto de interconexin entrel subsistema de procesamiento anterior y los posteriores,n concreto, por una interrupcin de la actividad modu-adora que emana de la interrelacin funcional que existeabitualmente entre la circunvolucin fusiforme, la circun-olucin frontal inferior y la porcin inferior del lbuloarietal45. Adems, tanto en los individuos dislxicos comon los lectores adultos poco eficientes, que leen en buenaedida recurriendo a palabras memorizadas, el sistemaccipitotemporal se halla conectado a diversos sistemase memoria localizados en el lbulo frontal del hemisfe-io izquierdo46. Esta circunstancia casa satisfactoriamenteon la constatacin de que habitualmente, la localizacinel subsistema occipitotemporal acaba desplazndose haciana posicin ms posterior y medial, conforme aumenta ladad de los afectados por el trastorno4, probablemente enl contexto de la consolidacin de dicho sistema de procesa-iento anmalo en el que la memoria desempena un papels importante. No en vano es esta regin ms posterior yedial la que se activa preferentemente durante el procesoe lectura en los individuos normales que hablan lenguasue hacen uso de sistemas de escritura que poseen una natu-aleza ideogrfica o logogrfica, y cuyos caracteres deben,onsecuentemente, aprenderse de memoria47, a diferenciae los que sucede con aquellas otras que emplean sistemaslfabticos o silbicos, en los que el patrn de activacin,sociado al establecimiento de vnculos entre fonemas y gra-emas, es ms anterior y lateral, segn el modelo descritonteriormente. Merece la pena senalar, asimismo, que en elaso de las lenguas del primer tipo las anomalas funciona-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

es detectadas en los individuos dislxicos parecen diferir,ambin, y en cierta medida, de las observadas en los queon hablantes de lenguas alfabticas, por cuanto el mayorescenso de actividad (que, adems, se relaciona con una

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

IN

sdeeglmpaatesqqdscddresa

Lc

EdapccPpft(fmdtgcdcnncccsLv


disminucin del volumen de la materia gris) suele detec-tarse en la regin medial de la circunvolucin frontal delhemisferio izquierdo48. Finalmente, es preciso indicar quealgunos investigadores han relacionado la dislexia con unadisfuncin de determinados circuitos neuronales encargadosdel procesamiento de estmulos sensoriales, en particular deaquellos que se encuentran localizados en el crtex visualprimario13,49.

Por sus implicaciones de carcter teraputico, convienedestacar el hecho de que la realizacin de ejercicios deprocesamiento auditivo y el entrenamiento lingstico oral,que dan lugar a una estimulacin de las tareas de procesa-miento fonolgico, tiene habitualmente como resultado enlos individuos dislxicos un incremento de la actividad delas reas corticales implicadas en el procesamiento fonol-gico y una sobreactivacin compensatoria de otras regionescorticales50, que, en conjunto, parece mitigar los snto-mas asociados al trastorno. Esta circunstancia indica, porlo dems, que el sistema de procesamiento implicado enlas tareas de lectura es lo suficientemente plstico (inclusoen los individuos adultos) como para garantizar la consecu-cin de una capacidad suficiente de discriminacin de losrasgos contrastivos de carcter fonolgico siempre que laestimulacin sea la adecuada13,5052.

Neurogentica de la dislexia

Heredabilidad de la dislexia

La dislexia tiene una compleja base gentica y ambiental49.En lneas generales, los factores genticos parecen darcuenta del 30-70% de la variabilidad en la capacidad delectura observada en la poblacin normal53. Algo seme-jante cabe afirmar en lo que concierne a aspectos concretosde dicha capacidad y, en particular, a determinados endo-fenotipos del trastorno (esto es, cualquier componentecuantificable del espacio comprendido entre la afeccin ylos genes, el cual puede revestir un carcter cognitivo, neu-roanatmico, neurofisiolgico, endocrino o bioqumico54),como: a) la capacidad de procesamiento fonolgico (parala que la contribucin de los genes se ha cifrado en un 60-70% cuando se evala en trminos de capacidad de lecturade seudopalabras); b) la capacidad de procesamiento orto-grfico (con respecto a la cual dicha contribucin sera deentre un 30 y un 60%)55,56, o c) la capacidad de deletreo(cuya heredabilidad sera del 75%)57. A su vez, los coeficien-tes de heredabilidad de los diferentes procesos cognitivosque intervienen en la lectura (y, por consiguiente, de losdiversos endofenotipos del trastorno) se encuentran rela-cionados entre s, de manera que, por poner el caso, lascapacidades de decodificacin fonolgica y ortogrfica cova-ran hasta en un 60%8, lo que sugerira que una parte delos genes implicados en dichos procesos seran presumible-mente los mismos, algo que casara con (y explicara engran medida) la existencia de un patrn de activacin sola-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

pante de los centros cerebrales encargados de ese tipo deprocesos58. Del mismo modo, se ha constatado que los fac-tores genticos que influyen en la inteligencia general o enla competencia lingstica ( la Chomsky) tambin resultanrelevantes en lo concerniente a la competencia lectora59,60.

l(hid

PRESS5

Por otro lado, el patrn de transmisin del trastorno,egn se desprende de los anlisis de heredabilidad realiza-os mediante los mtodos al uso (transmisin de la afeccinn estudios de agregacin familiar, anlisis de regresin enstudios que comparan la prevalencia del trastorno entrerupos de mellizos y de gemelos, etc.), indica que la dis-exia no se transmitira habitualmente como un carcterendeliano y que sera una afeccin heterognea desde elunto de vista gentico61, de modo que en su aparicin suparicin estaran implicados diversos genes62. Este tipo denlisis se ha extendido a los diversos endofenotipos delrastorno (y de la competencia lectora en general). As, porjemplo, se ha senalado que la capacidad de repeticin deeudopalabras tendra un modo de herencia codominante yue seran dos (o acaso tres) los genes implicados, mientrasue en lo que concierne, por poner el caso, a la capacidade decodificacin fonolgica, tendra un fondo polignico yeran probablemente dos los genes involucrados63. En todoaso, conviene tener presente que el grado de heredabili-ad de un trastorno depende en buena medida del gradoe exposicin a los factores ambientales que cabe conside-ar como de riesgo para su aparicin, lo que hace que enl caso particular de la dislexia la heredabilidad observadaea inversamente proporcional a la edad de los individuosfectados64.

oci relacionados con la dislexia y genesandidatos para el trastorno

ste significativo grado de heredabilidad que, a diferenciae lo que sucede con otros trastornos cognitivos, caracterizala dislexia ha estimulado significativamente los esfuerzosor tratar de identificar y caracterizar estructural y fun-ionalmente los hipotticos genes cuya mutacin pudieraonstituir un componente causal significativo del trastorno.ara ello, se ha recurrido habitualmente a la clonacinosicional, que permite asociar el fenotipo anmalo a unragmento cromosmico concreto, el cual se secuencia pos-eriormente con objeto de determinar la naturaleza del geno genes) contenido(s) en l. La herramienta metodolgicaundamental en la clonacin posicional es el anlisis de liga-iento o de asociacin, que consiste en la determinacine la coheredabilidad del trastorno con un nmero suficien-emente elevado de marcadores genticos polimrficos (eneneral, SNP; del ingls, single nucleotide polymorphisms),uya posicin en cada cromosoma es conocida. En el casoel anlisis de ligamiento se parte de un grupo de individuosuyas relaciones de parentesco son conocidas, lo que reduceotablemente el nmero de marcadores genticos que esecesario utilizar para acotar la regin de inters49; por elontrario, el anlisis de asociacin se aplica a poblacionesonstituidas por individuos cuya relacin filogentica se des-onoce, lo que exige, en contrapartida, utilizar un nmeroustancialmente ms elevado de marcadores polimrficos65.a capacidad resolutiva de los anlisis de asociacin se haisto incrementada en gran medida con el reciente desarro-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

lo de los denominados estudios de asociacin genmicosGWAS, genome-wide association studies), los cuales, alacer uso de la totalidad del genoma, no slo vuelvennnecesarios los anlisis de ligamiento, sino que permiteneterminar simultneamente la existencia y la localizacin

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN6

dtAavglpnllpEbtlceetcrmicqscpctPclrepze(pi

hcNnlDlthqpddeaedaq

sdcpslt

D

Eccnflteed1taceredeiEecotnetdccEavl(ntdypqdaledel gen consisten en la presencia de ectopias en la capaARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 19

e mltiples loci de susceptibilidad al trastorno, en lugar deener que centrarse exclusivamente en uno (o en varios)66.hora bien, conviene tener presente que, si bien tanto losnlisis de ligamiento como los de asociacin poseen laentaja evidente de que permiten establecer correlacionesenotipo-fenotipo en ausencia de datos precisos acerca dea etiologa de un determinado trastorno, lo cierto es que larecisin y la relevancia de sus resultados se hallan condicio-adas por diversos factores (para una revisin que quiere sero ms completa posible, vase Bentez-Burraco67), uno deos ms importantes es el conjunto de criterios empleadosara definir, caracterizar y evaluar el fenotipo afectado10.s precisamente la cada vez ms frecuente utilizacin deateras de test psicomtricos en la identificacin, la carac-erizacin y la seleccin de los fenotipos apropiados (enugar de optar, como se vena haciendo anteriormente, porenirse a una definicin categorial del trastorno o de susndofenotipos) lo que ha permitido tratar la dislexia, enl sentido apuntado anteriormente, como una variable con-inua (y, en definitiva, como el extremo del continuo queonforma la capacidad de lectura de la poblacin gene-al) y, por consiguiente, aplicar a su anlisis gentico lostodos de carcter cuantitativo que han conducido a la

dentificacin de los correspondientes QTL (loci asociados aaracteres cuantitativos; del ingls, quantitative trait loci),ue representan intervalos de confianza, estadsticamenteignificativos, de que un gen o varios genes, cuya disfun-in, bajo determinadas condiciones ambientales y en unaoblacin determinada, da lugar al fenotipo estudiado oonstituye un factor de riesgo para su aparicin, se encuen-ren localizados en una regin cromosmica concreta6871.or lo dems, este tipo de anlisis se ha visto facilitado oomplementado en determinados casos por el estudio deta-lado de los lugares en que se han producido eventos deeordenacin cromosmica, tal como parece derivarse delxamen del cariotipo de determinados individuos afectadosor el trastorno. Los anlisis de esta ndole pueden alcan-ar un considerable grado de resolucin, de modo que, porjemplo, mediante la hibridacin in situ con fluorescenciaFISH, del ingls fluorescent in situ hybridization) resultaosible detectar translocaciones en las que se encuentranmplicados fragmentos cromosmicos de tan slo 100 kb66.

Los estudios de ligamiento y de asociacin, en particular,an llevado a identificar diversos loci potencialmente rela-ionados con la dislexia (DYX1 a DYX9, segn el Human Geneomenclature Committee [http://www.gene.ucl.ac.uk/omenclature/], aunque slo se han conseguido replicaros anlisis correspondientes a cuatro de ellos: DYX1, DYX2,YX5 y DYX6)66, si bien existiran, asimismo, multitud deoci adicionales que podran conferir una susceptibilidad alrastorno. A partir de tres de estos loci (DYX1, DYX2 y DYX5)a sido posible clonar e identificar un total de cuatro genes,ue se han venido considerando como genes candidatosara la dislexia y que se estn sometiendo a pormenoriza-os estudios de carcter funcional, con objeto de tratare esclarecer su papel fisiolgico y, en ltimo trmino,stablecer la manera en que su mutacin contribuye a laparicin del trastorno66. Como se discute a continuacin,Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

ste tipo de estudios parece confirmar la vinculacin con laislexia de todos los genes identificados hasta la fecha. Losnlisis de carcter gentico han confirmado, asimismo,ue tambin en este aspecto el trastorno no constituira

mchc


ino un extremo, en trminos cuantitativos, del conjuntoe factores genticos (y ambientales) implicados en laapacidad de lectura en la poblacin normal (aunque esosible, no obstante, que algunos de los genes que confierenusceptibilidad a la dislexia no influyan directamente ena capacidad de lectura de la poblacin no afectada por elrastorno72).

YX1

l locus DYX1 corresponde a 15q21 y se correlaciona tantoon la capacidad de lectura (de palabras aisladas) comoon la de deletreo, aunque aparentemente no lo hara coninguno de los endofenotipos de carcter especficamenteonolgico de la dislexia7375. En esta regin se encuentraocalizado el gen DYX1C1, cuya mutacin, causada por unaranslocacin que interrumpe su secuencia, cosegrega conl trastorno en la familia analizada por Taipale et al76. El genst constituido por diez exones y su transcripcin parecear lugar a distintos ARNm (con tamanos comprendidos entrekb y 5 kb), merced a una proceso de maduracin alterna-iva. El ARNm principal del gen codifica una protena de 420minocidos, cuya caracterstica ms relevante es la presen-ia de tres dominios TPR (repeticiones tetratricopeptdicas)n su porcin carboxiloterminal76, los cuales son caracte-sticos de factores reguladores que funcionan integradosn complejos multiprotenicos, dado que son responsablese interacciones protena-protena77. En la regulacin de laxpresin del gen interviene un complejo multiprotenicontegrado por los reguladores gnicos TFII-I, PARP1 y SFPQ78.l gen DYX1C1 se expresa en diferentes tejidos, incluidosl pulmonar, el heptico, el testicular y el cerebral. En elaso del cerebro, y en un organismo como la rata, el genrtlogo se expresa durante el desarrollo embrionario en laotalidad del prosencfalo y lo hace principalmente en eleocrtex, el hipocampo y el plexo coroideo, as como enl cerebelo y en el cuerpo estriado79. Por su parte, la pro-ena DYX1C1 se localiza preferentemente en el ncleo deeterminadas neuronas y de las clulas gliales del crtexerebral76, y se ha senalado que podra intervenir especfi-amente en la regulacin de la migracin neuronal radial80.sta hiptesis se ha visto confirmada recientemente mercedla constatacin de que en la rata una disminucin de losalores del transcrito del gen Dyx1c1 durante el desarro-lo embrionario, inducida mediante interferencia de ARNARNi), da lugar a una significativa alteracin del patrnormal de migracin de las neuronas de la regin periven-ricular, la cual se traduce inicialmente en una detencinel proceso migratorio de determinados grupos neuronales,posteriormente, en la aparicin, especficamente, de unatrn migratorio anmalo de carcter bimodal, que haceue determinadas neuronas se desplacen en menor medidae lo habitual y quedan constrenidas a la materia blanca yla capa VI del crtex, mientras que la mayora de ellas

o haga ms all de su destino usual79. Otras alteracionesstructurales asociadas a la disminucin de la expresina y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

olecular del crtex, que afectan a diversas capas corti-ales, as como en la aparicin de una malformacin delipocampo, que conlleva una modificacin de su organiza-in anatmica normal y que llega a afectar a una cuarta

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/

IN

chdfitluielqceexglvfiimlrceembsnhecdcpmcahsatcrldmp

d6pKtet


parte de las neuronas piramidales, y que se traduce, enparticular, en la aparicin de heterotopias localizadas emi-nentemente en la regin CA179. En la rata las alteracionesneuronales asociadas al descenso del valor del ARNm delgen Dyx1c1 no quedan constrenidas al plano estructural, sinoque van acompanadas, asimismo, de significativas alteracio-nes conductuales, que consisten fundamentalmente en unadisminucin de la capacidad de procesamiento de estmulosauditivos complejos, tanto durante la etapa juvenil comodurante el estadio adulto (la cual estara asociada preferen-temente a las malformaciones que afectan al crtex), ascomo de la capacidad de aprendizaje espacial (vinculada,en este caso, a las malformaciones en el hipocampo)81.

La relacin entre el gen DYX1C1 y la dislexia parececonfirmarse, asimismo, por la circunstancia de que en losindividuos dislxicos estudiados hasta el momento se handetectado hasta ocho polimorfismos diferentes en la secuen-cia del gen, dos de los cuales parecen estar asociados deforma inequvoca con el trastorno y tener importantes con-secuencias funcionales. El primero de ellos (3GA) afectaa la regin promotora del gen y modifica la secuencia puta-tiva de unin del complejo multiprotenico integrado porlos reguladores gnicos TFII-I, PARP1 y SFPQ78, que espec-ficamente producen una alteracin del grado de unin delfactor TFII-I al promotor (y, por consiguiente, de la expre-sin del gen)78, as como de los factores transcripcionalesElk-1 y HSTF (conviene tener presente que el factor Elk-1 esun activador transcripcional que, en un organismo como larata, se ha relacionado con tareas de aprendizaje82,83). Elsegundo de los polimorfismos (1249GT) dara lugar a unaprotena truncada que podra no ser funcional76, dado queel fragmento ausente parece ser necesario y suficiente parapromover una migracin neuronal radial normal80. Por lodems, se ha senalado que estos dos polimorfismos (as comootros diferentes, situados tanto en la regin promotora delgen como en la codificadora) se correlacionaran fundamen-talmente con el endofenotipo de la dislexia correspondientea la disfuncin de la memoria a corto plazo84,85. De todosmodos, conviene dejar constancia, asimismo, del hecho deque numerosos investigadores han cuestionado la vincula-cin del gen DYX1C1 con el trastorno86, aduciendo que hayun porcentaje muy significativo de individuos dislxicos queno tienen ninguno de estos polimorfismos, mientras quese ha detectado a individuos no dislxicos que presentandiversas alteraciones de la secuencia del gen; incluso seha llegado a senalar que podra ser otro realmente el gencorrespondiente al QTL para la dislexia existente en 15q2110.

DYX2

Un segundo locus para el trastorno parece localizarse enla regin 6p228789 y correspondera a un QTL relacionadocon diversos componentes de la dislexia, incluidos los denaturaleza fonolgica y ortogrfica87, y que se encuentraparticularmente ligado a las variantes ms graves de laafeccin90. Diversos estudios de asociacin han permitidoCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

acotar progresivamente el fragmento cromosmico impli-cado, hasta proponer que seran dos los genes que podrancorresponder al locus DYX2. El primero de ellos sera DCDC2,localizado en 6p22.1, el cual se expresa fundamentalmenteen el crtex entorrinal, el crtex temporal inferior, el

Ecqla

PRESS7

rtex temporal medial, el hipotlamo, la amgdala y elipocampo91. En un primer momento se sugiri la existenciae una relacin entre la dislexia y determinados polimor-smos de este gen y, con una menor frecuencia, entre elrastorno y deleciones concretas que afectaban al intrn 2,as cuales habran eliminado diversos motivos en tndem denin a los factores transcripcionales PEA3 y NF-ATp, quentervienen en la regulacin del desarrollo cerebral91 (as, enl ratn Pea3 interviene especficamente en la regulacin dea arborizacin de las motoneuronas perifricas92, mientrasue Nf-Atp modula la axonognesis implicadas en el estable-imiento de las conexiones neuronales durante el desarrollombrionario93). Como quiera que el patrn de expresinspacial del gen parece ser el mismo en los individuos disl-icos y en los normales, se ha senalado que la mutacin delen podra dar lugar en los primeros a una desrregulacin dea funcin de la protena, causada por una alteracin de losalores normales de expresin del gen91. El gen DCDC2 codi-ca una protena que cuenta con dos dominios doblecortina,mplicados en la unin a los microtbulos94, los cuales se ase-ejan a los existentes en la protena DCX, cuya mutacin da

ugar a un tipo de lisencefalia y que parece intervenir en laegulacin de la migracin neuronal95. Se ha propuesto, enonsecuencia, que tambin la protena DCDC2 participaran la regulacin de la migracin neuronal, interviniendo,n particular, en la determinacin del correcto posiciona-iento de las neuronas en las diversas capas del crtex, siien podra desempenar un papel modulador dentro de dichoistema regulador, antes que corresponderse con un compo-ente esencial de ste, como sera el caso de DCX91. Estaiptesis parece corroborarse por la constatacin de quen la rata un descenso de la expresin del gen Dcdc2 indu-ido mediante ARNi (knockdown) en las clulas progenitorase las neuronas corticales existentes en la regin ventri-ular del embrin da lugar a una grave perturbacin delatrn normal de migracin neuronal, que afecta en buenaedida a las neuronas piramidales del hipocampo. Entre lasonsecuencias de dicha perturbacin cabe mencionar: a) laparicin de un patrn migratorio bimodal (segn el cualasta un tercio de las neuronas sobrepasa en su migracinu destino habitual, mientras que una dcima parte de ellaspenas si se separa de la zona ventricular); b) una significa-iva alteracin del patrn normal de organizacin del crtexerebral, y c) la aparicin de neuronas heterotpicas en laegin periventricular96. Schumacher et al97 han confirmadoa relacin del gen DCDC2 con la variante ms grave de laislexia, mientras que Wilcke et al98 lo han hecho reciente-ente con las variantes no disfonticas y menos graves (y,or consiguiente, diseidticas) del trastorno.Para otros investigadores, sin embargo, la relacin esta-

sticamente significativa entre la dislexia y el cromosomatendra lugar especficamente con la regin 6p22.2, muyrxima a la anterior, donde se encuentra localizado el genIAA031999,100. Este gen se expresa fundamentalmente en elejido nervioso101, con la particularidad de que, al menos enl caso del ratn, lo hace durante el desarrollo del neocr-ex, coincidiendo con el proceso de migracin neuronal102.l gen codifica una protena de membrana altamente glu-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

osilada (se halla tanto N-glucosilada como O-glucosilada),ue contiene varios motivos PKD (los cuales parecen mediara interaccin entre las neuronas y las clulas gliales) y quectuara in vivo en forma dimrica, merced a la existencia

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN8

eldvpnaKadmtmrdcddnldrEhqdsdrahrdld

ugfdccgrfiesdesodccda

D

E2

sr6lemdudyinheddpscylyddcgdCggldcepycMcmpcc

D

E6dh

D

EcR


n su secuencia de varias regiones ricas en cistena, loca-izadas tanto en el interior como en las inmediaciones delominio transmembrana103. En la rata, un descenso en losalores del ARNm del gen ortlogo, inducido mediante ARNi,roduce que la mayora de las neuronas permanezcan dete-idas en la zona proliferativa ventricular102. En atencintodas estas evidencias, se ha propuesto que la protenaIAA0319 intervendra en los fenmenos de interaccin ydhesin que tienen lugar entre las neuronas y las fibrase las clulas gliales radiales; de este modo se regula laigracin de determinadas poblaciones neuronales del cr-ex cerebral durante el desarrollo embrionario. De todosodos, conviene tener presente que el patrn de madu-acin del gen parece ser complejo, puesto que in vivo seetectan al menos tres transcritos alternativos, dos de losuales daran lugar a sendas protenas que careceran delominio transmembrana104, con la particularidad de que unae ellas (la forma KB, que carece exclusivamente de los ami-ocidos codificados por el exn 19) se secretara fuera dea clula, por lo que podra funcionar como un componentee alguna ruta de transduccin de senales, como ya suge-an los dominios MANSC y PKD presentes en la protena103.n lo que concierne especficamente a la relacin causal queabra entre la dislexia y la mutacin del gen, lo cierto esue se ha logrado establecer una correlacin positiva entreeterminados haplotipos y una disminucin en la expre-in del gen102, as como la relacin entre el trastorno yeterminadas mutaciones que afectan especficamente a laegin reguladora de su expresin, en particular a la situadaguas arriba del primer exn105. Estudios recientes no sloan relacionado la mutacin del gen KIAA0319 con la apa-icin de la dislexia, sino que han senalado que este genesempenara un papel relevante en el desarrollo de (y ena variabilidad natural asociada a) la competencia lectorae la poblacin general61,106.Es posible que cada uno de estos dos genes influya en

n determinado componente de la dislexia, puesto que elen DCDC2 parece mostrar una mayor relacin con el endo-enotipo del trastorno correspondiente a la capacidad deeletreo, mientras que KIAA0319 hace lo propio con elorrespondiente a la gravedad del trastorno y quiz tambinon el que supone la capacidad de decodificacin fonol-ica. Por lo dems, no dejan de ser significativos a esteespecto los indicios de que ambos genes podran interactuarsiolgicamente105,107 y una de las evidencias ms relevantesn este sentido es el hecho de que determinados estudiosenalan que la asociacin ms significativa de esta reginel cromosoma 6 con la dislexia es la que tendra lugarspecficamente con determinados SNP localizados preci-amente en la regin reguladora del gen KIAA0319105. Paratros investigadores, en cambio, y a pesar de estos promete-ores resultados, tanto el gen DCDC2 como el gen KIAA0319onstituiran simples factores de riesgo para el trastorno,uya relevancia dependera del fondo gentico del indivi-uo analizado o incluso del proceso seguido en el propionlisis108.Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

YX3

l tercer locus para la dislexia se localiza en el cromosoma, posiblemente en la regin 2p16-p15109, aunque tambin

cmesR


e ha senalado como probable la regin 2p11110 e incluso laegin 2q22.3111. Francks et al112 acotaron un fragmento de0-75 Mb de la primera de estas regiones como el posibleocus DYX3, el cual estara asociado fundamentalmente alndofenotipo de la conciencia fonolgica, descartando, asi-ismo, que los genes candidatos para el trastorno fuesen dose los presentes en l, en particular, SEMA4F, que codificana protena implicada en la determinacin de la direccine desarrollo de los conos de crecimiento de los axones,OTX1, que codifica un factor transcripcional hometico

mplicado en la regulacin de la especificacin y la regio-alizacin del prosencfalo. Recientemente Anthoni et al113

an sugerido que el locus asociado a la dislexia presente enste cromosoma podra corresponderse con un fragmentoe 157 kb situado en la regin 2p12, de tal modo que losos haplotipos de riesgo identificados por ellos, que se sola-an entre s y poseen una extensin conjunta de 16 kb,e encontraran especficamente en la regin cromosmicaomprendida entre los genes MRPL19 y C2ORF3, por un lado,FLJ13391, por otro, la cual contendra determinados regu-adores a larga distancia de la expresin de los genesMRPL19C2ORF3, en particular, como parecen senalar diversas evi-encias, entre las que cabe mencionar: a) el hecho de que elesequilibrio de ligamiento observado sea mayor en el casooncreto de estos dos genes; b) la circunstancia de que losenes MRPL19 y C2ORF3 se coexpresen en diversas regionesel cerebro adulto; c) la constatacin de que la expresin de2ORF3 se correlacione satisfactoriamente con la de otrosenes relacionados con la dislexia, en particular con la de losenes DYX1C1, ROBO1 y DCDC2, mientras que la de MRPL19o haga con la de KIAA0319; d) el hecho de que ningunoe los cambios no sinnimos detectados en sus secuenciasodificadoras tenga relacin significativa con el trastorno, y) la circunstancia de que en los individuos heterocigticosara los alelos de riesgo la expresin de los genes MRPL19C2ORF3 sea inferior a la detectada en los heterocigti-os normales113. En el tejido cerebral la expresin del genRPL19 parece dar lugar a un nico transcrito113, el cualodifica una de las protenas que integran los ribosomasitocondriales114. Por su parte, el ARNm del gen C2ORF3arece sufrir algn tipo de procesamiento alternativo113,odificando el ARNm principal una protena de 781 amino-idos de funcin desconocida115.

YX4

ste cuarto locus para el trastorno est situado en la reginq11.2-q12 y fundamentalmente se relaciona con la capaci-ad de deletreo y codificacin fonolgica116, si bien an noa sido posible clonar ningn gen a partir de l.

YX5

l quinto locus para el trastorno corresponde a la reginromosmica 3p12-q13. En esta regin se localiza el genOBO1, que cabe considerar como el cuarto de los genesa y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

andidatos principales para la dislexia identificados hasta elomento, por cuanto se ha constatado que hay correlacinntre el trastorno y la menor expresin del gen117. Diver-as evidencias indican que la protena codificada por el genOBO1 podra intervenir en la regulacin del crecimiento

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

IN

syesycdpgtdrrcdnldfelclfiaedp

D

Ersdtcledra

D

EXlcdmmr(hc


de los axones, probablemente de aquellos que cruzan deun hemisferio cerebral a otro117,118. As, en Drosophila, porejemplo el gen ortlogo, Robo, codifica un receptor demem-brana que forma parte de una cadena de transduccin desenales implicada en la regulacin del crecimiento de axo-nes y dendritas119. En el ratn, por su parte, el gen Robo1,que se expresa fundamentalmente en el crtex cerebral y enel tlamo en desarrollo, lo hace de forma complementariaa Slit, un regulador negativo del crecimiento de los axones;se ha senalado que la protena Robo1 intervendra especfi-camente en la regulacin del crecimiento de las fibras queproyectan fuera del crtex cerebral y de las que formanparte las proyecciones talamocorticales120. Finalmente, enXenopus laevis la unin de Slit al receptor Robo parece darlugar a una inhibicin del efecto estimulador que tiene lanetrina-1 en la axonognesis que, de esta manera contribuyea modular el efecto competitivo de las senales atractivas yrepulsivas en la velocidad y el sentido de crecimiento delos axones121. Merece la pena dejar constancia, finalmente,de que el locus DYX5 se ha relacionado igualmente con eldenominado trastorno de los sonidos del habla (SSD; delingls, speech-sound disorder)122, una disfuncin cognitivacuya manifestacin clnica ms habitual son los errores en lageneracin de los sonidos del habla, causados por problemasde diversa naturaleza que, si bien afectan a la articulacin,conciernen fundamentalmente al procesamiento fonolgicoy/o el procesamiento lingstico123. El locus del SSD situadoen la regin 3p12-q13 se ha correlacionado, en particu-lar, con el endofenotipo del trastorno correspondiente a lamemoria fonolgica124.

DYX6

Este locus corresponde a la regin cromosmica 18p11.2125,aunque tampoco en este caso ha sido posible identificar nin-gn gen candidato a partir de l126. No obstante, los anlisisde ligamiento realizados hasta el momento sugieren que setratara de uno de los loci ms prometedores desde el puntode vista estadstico; est ligado especialmente a los endo-fenotipos de la capacidad de lectura de palabras nicas y dela conciencia fonolgica125.

DYX7

El sptimo locus para la dislexia se halla en la regin 11p15.5y a l apuntan los anlisis de ligamiento realizados porHsiung et al127. De entre los diversos genes contenidos enesta regin se ha propuesto que podran ser candidatos parael trastorno: a) el gen SCT, que codifica la denominadasecretina, un neuropptido de la familia del VIP/glucagn,cuya actividad resulta necesaria para el normal desarrollodel cerebro128,129; b) el gen STIM1, que interviene pre-sumiblemente en la regulacin del desarrollo del sistemanervioso y en la respuesta a los estmulos externos, y codi-fica una protena que parece participar en diversos procesosde interaccin celular y transduccin de senales130; c) elCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

gen MTR1 (TRPM5), cuyas caractersticas funcionales y cuyopapel fisiolgico seran semejantes a los del gen STIM1131,y d) el gen HRAS, que codifica una GTPasa que participaen una cadena de transduccin de senales implicada en laregulacin de la potenciacin a largo plazo, la plasticidad

tdcrd

PRESS9

inptica y el crecimiento y la diferenciacin neuronales132,cuya mutacin tambin se relaciona con el autismo133. Sinmbargo, el candidato ms atractivo a este respecto pareceer el gen DRD4, que codifica el receptor D4 de la dopamina,ello, cuando menos, por tres razones: a) por la circunstan-ia de que en el caso de este gen la significacin estadsticael anlisis de ligamiento es particularmente elevada127; b)or el hecho de que determinadas variantes polimrficas delen (fundamentalmente la denominada DRD4 VNTR, carac-erizada por la presencia de siete repeticiones en tndeme un fragmento de 48 pb localizadas en el exn 3) se hanelacionado con el trastorno por dficit de atencin e hipe-actividad (TDAH)134137, lo que casara satisfactoriamenteon la comorbilidad que se advierte frecuentemente entre laislexia y el TDAH138,139, en particular en lo que atane a algu-os de sus endofenotipos, como la inatencin (aunque no asa hiperactividad-impulsividad)140, y c) por la circunstanciae que el gen se expresa en el hipocampo y en el crtexrontal141,142, que son regiones cerebrales que intervienenn las funciones ejecutivas, el procesamiento lingstico,a memoria y la atencin. De todos modos, conviene dejaronstancia del hecho de que hasta el momento no se haogrado detectar ningn ligamiento estadsticamente signi-cativo entre la dislexia y alguno de los alelos del gen DRD4sociados al TDAH127, por lo que no puede descartarse quen el caso del primero de estos trastornos estn implica-as otras variantes polimrficas del gen o incluso algn genrximo.

YX8

l octavo locus relacionado con la dislexia corresponde a laegin cromosmica 1p34-p36143,144. Este locus presenta laingularidad de que contiene un gen homlogo a KIAA0319,enominado KIAA0319L, uno de cuyos haplotipos pareceener relacin, y adems de manera bastante significativa,on determinados endofenotipos del trastorno, en particu-ar, con la eficacia lectora (un parmetro compuesto quevala conjuntamente la capacidad de identificacin y deecodificacin de palabras aisladas) y con la nominacinpida de objetos y colores145. El locus se ha relacionado,simismo, con el TDAH146.

YX9

l noveno y ltimo locus para la dislexia se encontrara enq27.3147. El inters que posee este locus se explica pora circunstancia de que diversas evidencias parecan indi-ar que en el caso de este trastorno deberan existir alelose riesgo ligados al sexo148; una de las ms relevantes es laayor prevalencia de la afeccin entre los individuos de sexoasculino149. Conviene tener presente, asimismo, que estaegin se ha relacionado con el denominado sndrome delcromosoma) X frgil150, una de las formas de retraso mentalereditario ms frecuentes, que incluye entre sus sntomasaractersticos diversas alteraciones del habla151,152, peroa y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

ambin de ndole lingstica153, y que en la mayor partee los casos est causado por el silenciamiento transcrip-ional por metilacin del gen FMR1154. Este gen codifica unegulador capaz de modular la traduccin de hasta un 4%e los genes cerebrales mediante la formacin de complejos

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN1

rdddf

O

Adxp1qn

recm7tlerconpapbrsadomtdrsl7Fcpdldgcttdbcelcp

dseldfnmdetqplcmacsCuuac

sldSmdtcuddrqtMsBgucddhqcnd

fg


ibonucleoprotenicos (mRNP) en el ncleo de la neurona155;e este modo desempena un papel crucial en la regulacine la plasticidad neuronal156,157, merced a su papel en laeterminacin del correcto establecimiento y la adecuadauncin de las espinas dendrticas158.

tros loci relacionados con la dislexia

dems de los loci anteriores, se ha sugerido la existenciae un vnculo estadsticamente significativo entre la disle-ia y determinadas regiones de los cromosomas 7 y 13, enarticular, con las regiones 7q32.2110, 13q12159, 13q21160 y3q22.1125, as como con las regiones 18q22.2-q22.3 y 21q21-22125, si bien tampoco se ha logrado replicar hasta la fechainguno de estos resultados.No cabe duda de que la regin 7q32.2 reviste un inte-

s particular, por cuanto su delecin parece conllevar,ntre otros sntomas, un desarrollo anmalo del lenguaje,omo sucede con las descritas por Sarda et al161 y Zees-an et al162, que afectan, respectivamente, a las regionesq31.2-7q32.3 y 7q31.2-7q32.2. Ciertamente, dicho feno-ipo anmalo parece estar causado especficamente pora haploinsuficiencia del gen FOXP2, localizado en 7q31,l cual codifica un represor transcripcional que pareceegular determinados aspectos del proceso de diferencia-in neuronal, necesarios, en particular, para la correctarganizacin y/o el normal funcionamiento de determi-ados circuitos crtico-tlamo-estriatales asociados a lalanificacin motriz, el comportamiento secuencial y elprendizaje procedimental, y relevantes, por consiguiente,ara el procesamiento de estmulos lingsticos. Como esien conocido, la mutacin del gen da lugar a dificultadeseceptivas y expresivas de diversa ndole, que en generale han descrito como una dispraxia orofacial ligada al des-rrollo o una disartria espstica, pero que incluyen dficite carcter especficamente lingstico que afectan, entretros aspectos, a la capacidad de almacenamiento de infor-acin fonolgica relevante por parte de la memoria derabajo verbal o quiz al proceso de articulacin secuenciale unidades con valor fonolgico, lo que es especialmenteelevante en el caso de la dislexia163166. Es cierto que niiquiera en los casos en que los anlisis parecan sugerira existencia de una relacin entre la dislexia y la reginq32 ha sido posible encontrar individuos en los que el genOXP2 se encuentre mutado110, si bien tampoco puede des-artarse an la hiptesis de que las supuestas mutacionesodran haber afectado a alguna de las regiones reguladorasel gen. En todo caso, las conclusiones de los anlisis rea-izados al respecto senalan que, por el momento, ningunoe los loci relacionados con el trastorno especfico del len-uaje (TEL) sera realmente solapante con los relacionadoson la dislexia167, a pesar de haberse constatado frecuen-emente que los individuos que presentan un TEL suelenerminar manifestando alguna forma de dislexia a lo largoe su desarrollo. De hecho, se ha senalado que esta comor-ilidad entre el TEL y la dislexia podra explicarse por laCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

ircunstancia de que, en gran medida, el primero parecestar causado, asimismo, por un dficit en la memoria fono-gica a corto plazo, y quiz tambin por un dficit en laapacidad de resolucin temporal168. Por esta razn, granarte de los loci relacionados con las formas cannicas

csdam


el TEL (esto es, no asociadas a la mutacin del gen FOXP2)iguen resultando a priori particularmente atractivos enl caso de la dislexia, como sucede, en particular, con elocus SL1, asociado a tres variables que evalan la capaci-ad de lectura y, por consiguiente, la memoria de trabajoonolgica; el locus SLI3, asociado al endofenotipo del TELtrastorno de la capacidad de lectura, y un locus adicio-al situado en 17q23 y asociado al componente fenotpicoproblema en la lectura. Con independencia de que final-ente el gen FOXP2 est o no implicado en la aparicine la dislexia, lo cierto es que, en atencin a todas estasvidencias, se ha propuesto que ambos trastornos deberanener una base gentica parcialmente comn169, de tal modoue los genes compartidos seran fundamentalmente los quearticiparan en el establecimiento y el funcionamiento dea memoria fonolgica a corto plazo168. En otro orden deosas, no deja de ser significativo el hecho de que deter-inados eventos de reordenacin cromosmica que afectanesta regin en particular, translocaciones cromosmi-as balanceadas t(1,7)(q21.3,q34) y t(7,22)(q32,q11.2)e han correlacionado con el denominado sndrome deoffin-Siris170,171, caracterizado, entre otros sntomas, porn retraso mental moderado que, en ocasiones, implicana ralentizacin de la emergencia del lenguaje, si bien enlgunos individuos la ontogenia lingstica parece terminarompletndose normalmente172.En lo que concierne a las regiones presentes en el cromo-

oma 13, resulta igualmente significativo el hecho de que ena regin 13q21, en particular, se localiza precisamente unoe los QTL relacionados con el TEL, en concreto, el locusLI3 que, como se indic anteriormente, se halla fuerte-ente asociado al endofenotipo del dficit en la capacidade lectura160. En lo que atane a la regin 13q12, convieneener presente que la regin 13q13.2-q14.1, en particular,orresponde a un locus del autismo (AUTS3) que muestran ligamiento estadsticamente significativo con un subtipoe este trastorno que incluye entre sus sntomas distintivosiversos tipos de dficit especficamente lingsticos173; laegin 13q13.2-q14.1 incluye, cuando menos, cuatro genesue se expresan en el cerebro y cuyos productos se encuen-ran implicados presumiblemente en su desarrollo: NBEA,AB21L1, DCAMKL1 y MADH6 (SMAD9)174 (para una revi-in sobre esta regin que pretende ser exhaustiva, vaseentez-Burraco175). Por otro lado, en 13q12.2 se localiza elen CENPJ176, que corresponde al locusMCPH6 y que codificana protena J asociada al centrmero, la cual estara impli-ada en la nucleacin de los microtbulos177,178. La mutacine este gen da lugar a una microcefalia primaria, un subtipoe microcefalia congnita en la que caractersticamente noay alteraciones neurolgicas graves o dismorfias179 y en laue la reduccin anormal del volumen cortical se debe espe-ficamente a una disminucin del nmero de neuronas180;o obstante, hasta el momento tampoco existen evidenciase una posible relacin entre este gen y la dislexia.Los loci discutidos hasta el momento se han identificado

undamentalmente a partir de muestras poblacionales inte-radas por individuos afectados por el trastorno (en trminosategoriales). Sin embargo, hay algunos loci adicionales quea y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

e han identificado merced a la aplicacin de los anlisise ligamiento y de asociacin a muestras correspondientesendofenotipos nucleares de la dislexia. Al margen de losencionados anteriormente en relacin con el TEL y el SSD,

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

IN

anDdetccctgdzdccqanvacAtdddtlerolhtdteqamcpmldsdmccadodce


merece la pena destacar, en particular, los asociados a lamemoria fonolgica (evaluada mediante el test de repeti-cin de seudopalabras), entre los que parecen encontrarselas regiones 4p12 y 12p y, muy probablemente, tambin17q181.

Otros genes candidatos (o que cabe considerar,cuando menos, como factores de riesgo) para ladislexia

El anlisis de determinados eventos de reordenacin cromo-smica ha llevado a la identificacin de genes candidatosadicionales para el trastorno (o cuya mutacin podra favo-recer la aparicin de la dislexia en determinados individuosy/o poblaciones). Es el caso, en particular, de los genesPCNT, DIP2A, S100B y PRMT2, situados en un fragmento dealrededor de 300 kb perteneciente a la regin 21q22.3 (unaregin situada, por lo dems, a slo 5 Mb de la relacionadapreviamente con el trastorno por Fisher et al125), y cuyadelecin se ha relacionado recientemente con la dislexia182.El gen ms prometedor a este respecto parece ser DIP2A,que codifica una protena que forma parte de la denomi-nada ruta de reciclaje del receptor de glutamato de tipoAMPA183,184, la cual parece desempenar un papel crucial enla regulacin de la plasticidad sinptica184, que es, a su vez,necesaria en los procesos cognitivos que, como es el casodel aprendizaje y la memoria, dependen de la actividaddel hipocampo184 y que parecen encontrarse afectados enlos individuos dislxicos185. En el ratn el gen ortlogo seexpresa abundantemente en el sistema nervioso central, unavez que la identidad de las diferentes regiones cerebralesya est establecida, por lo que se ha senalado que el papeldesempenado por la protena Dip2 podra consistir en pro-porcionar determinadas senales posicionales a los axones,las cuales seran determinantes para su normal crecimientoy para el correcto establecimiento de los patrones de inter-conexin neuronales186. Por su parte, el gen PCNT (que enlos individuos analizados por Poelmans et al182 se encuen-tra slo parcialmente delecionado) codifica la denominadapericentrina 2, que regula la unin de la gammatubulina alncleo del centrosoma durante el proceso de nucleacin delos microtbulos, una etapa fundamental para el normal des-arrollo del huso acromtico durante la mitosis187. Convienetener presente que se han descrito numerosos trastornoscognitivos causados por la mutacin de genes que codifi-can protenas que interactan con los microtbulos, comoes el caso de los genes ASPM, CYLN2 o MAPT188, adems dealgunos de los relacionados con la propia dislexia y de losgenes DCX y FLNA (vase ms adelante).

Conclusiones

Los conocimientos de que disponemos actualmente acercade las causas neuronales y genticas de la dislexia empie-zan a permitir atisbar con mayor fundamento la (compleja)Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

etiologa de este trastorno y, por extensin, el modo enque surgen y se organizan durante el desarrollo los circui-tos cerebrales relacionados con los diversos aspectos dela cognicin. El cuadro general que resulta de este cre-ciente corpus de datos genticos, bioqumicos, histolgicos,

mlci

PRESS11

natmicos y fisiolgicos es que la mutacin de determi-ados genes (entre los que probablemente se encuentrenYX1C1, DCDC2, KIAA0139 y ROBO1) da lugar a protenasisfuncionales que producen determinadas alteraciones enl patrn normal de migracin y de interconexin de cier-as poblaciones neuronales, las cuales originan, a su vez,ambios anatmicos y fisiolgicos especficos en regioneserebrales concretas, que tienen como consecuencia un pro-esamiento anormal de los sonidos del habla, pero que sobreodo dan lugar a una disfuncin del componente fonol-ico de la memoria de trabajo verbal (con la particularidade que el primero de estos dos dficit contribuira a refor-ar el alcance del segundo durante las primeras etapas delesarrollo, si bien generalmente terminara desapareciendoonforme aumenta la edad del individuo)189,190. La rela-in causal entre los genes candidatos para la dislexia (oue pueden considerarse como factores de riesgo para suparicin) identificados hasta la fecha y las disfunciones cog-itivas asociadas caractersticamente a este trastorno se haisto corroborada y reforzada en los ltimos anos graciasl desarrollo de modelos animales y, en particular, mer-ed a los resultados derivados de distintos experimentos deRNi realizados en roedores. La conclusin ms significa-iva a este respecto ha sido que, con la posible salvedade ROBO1, sobre el que, por el momento, no hay datosisponibles, las alteraciones estructurales causadas por unescenso en la expresin de los genes ortlogos son sus-ancialmente semejantes a las descritas en el cerebro deos individuos dislxicos, aunque tambin (y especialmenten lo que concierne a los agregados heterotpicos nodula-es periventriculares) a las observadas en los afectados portras enfermedades causadas por una migracin anormal deas neuronas corticales, como es el caso de la denominadaeterotopia periventricular191, entre cuyos sntomas distin-ivos se encuentra, significativamente, unamenor capacidade lectura, aun en los casos en que el coeficiente intelec-ual es normal192. No deja de ser significativo, asimismo, questa afeccin est causada por la mutacin del gen FLNA,ue codifica una filamina-1, una fosfoprotena implicada,l igual que DCDC2, en la regulacin de la dinmica de losicrotbulos y, en particular, en el establecimiento de reac-iones cruzadas entre los filamentos de actina, las cualesarecen ser necesarias para la correcta regulacin del movi-iento celular. Este hecho, unido a la circunstancia de que

a expresin del gen es particularmente elevada durante elesarrollo del crtex cerebral, parece corroborar la hipte-is de que tambin la protena FLNA podra resultar esencialurante la embriognesis para la correcta regulacin de laigracin de las neuronas hasta su destino definitivo en elrtex cerebral191. Por lo dems, y ya en un nivel superior deomplejidad biolgica, la inactivacin de los genes ortlogoslos genes candidatos para la dislexia da lugar, asimismo, aisfunciones que tambin recapitulan, en gran medida, lasbservadas en los individuos dislxicos, puesto que originanficit de naturaleza auditiva y cognitiva que cabe correla-ionar de forma igualmente satisfactoria con los observadosn los individuos dislxicos190.Surge, consecuentemente, una pregunta particular-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

ente relevante y de gran calado10, que no es otra quea razn por la que la mutacin de genes que parecenontrolar aspectos generales del proceso de migracin enterconexin neuronales, y que no slo se expresan en

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN1

ltsdeqtaecmdzucgvm

dcdmfadbtenhfidqtdlldcT

edhdeqcmcqcqptcmsdr

seqlpbcs

rtotccnsteqandlmldetpsmcrralteacycablytddan

faqde


as regiones cerebrales que integran especficamente el sis-ema de procesamiento relacionado con la lectura, tal comoe describi anteriormente, sino tambin en otras regionesiferentes, tanto durante el desarrollo embrionario comon el estadio adulto, da lugar a un trastorno cognitivoue, hasta cierto punto, posee un carcter homogneo enrminos clnicos (aunque es cierto que, como se apuntl comienzo de esta revisin, se ha senalado que podranxistir diversos subtipos) y parece afectar a capacidadesognitivas particularmente especficas (todo ello dejando alargen la circunstancia, tambin harto significativa, de queifcilmente cualquiera de estas regiones puede caracteri-arse con propiedad como encargada de modo exclusivo den determinado tipo de proceso, puesto que, teniendo enuenta la capacidad resolutiva de las tcnicas de neuroima-en no invasivas empleadas actualmente en su anlisis inivo, dichas regiones parecen revestir ms bien un carcterultifuncional).Esta cuestin entronca, en primer lugar, con algunos

e los problemas planteados en este trabajo en relacinon la definicin del fenotipo dislxico (aunque resulta evi-ente que remite tambin, y de un modo necesario, a laanera en que los genes intervienen en el desarrollo y eluncionamiento del cerebro, tal como se caracterizar msdelante), en particular con: a) las limitaciones a las queebe enfrentarse una categorizacin clnica del trastornoasada en la definicin de un sndrome como el resul-ado de la homogeneizacin de las disfunciones observadasn un conjunto de individuos, la cual, consecuentemente,o siempre lograr aprehender de forma satisfactoria (yabitualmente dejar de lado) la (relativa) variabilidadenotpica sintomtica que se advierte, de hecho, entre losndividuos afectados por el trastorno; b) la propia existenciae diversos subtipos del trastorno, senalada anteriormente,ue adems no se dejan explicar de forma conjunta remi-iendo a una hiptesis etiolgica nica, y c) el fenmenoe la comorbilidad que se observa frecuentemente entrea dislexia y otros trastornos cognitivos que se inician ena infancia y que presentan como caracterstica comn unficit en la capacidad de aprendizaje y de adquisicin deompetencias especficas (en particular, el TEL, el SSD y elDAH).Las circunstancias anteriores han llevado a sugerir que,

n lugar de describir la dislexia como un trastorno indepen-iente y clnicamente homogneo, podra ser ms apropiadoacerlo como un subtipo particular de un trastorno cognitivoe mayor entidad o, si se quiere, como una manifestacinspecfica de un dficit cognitivo ms general, de maneraue existiran otros subtipos u otras manifestaciones, queorresponderan a lo que venimos describiendo tradicional-ente como trastornos comrbidos de la dislexia o inclusoomo diversos subtipos de ella. De modo alternativo (aun-ue en realidad sera ms oportuno afirmar que de maneraomplementaria), se ha senalado, asimismo, que al igualue ocurre en el caso de otras enfermedades con un com-onente hereditario significativo (y, por inclusin, con otrosrastornos del lenguaje), lo que se ha venido caracterizandoomo una entidad clnica discreta podra corresponder real-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

ente a un conglomerado de diferentes trastornos con unaintomatologa parecida y causados por un dficit distinto,e manera que cada uno de dichos dficit incrementa-a la probabilidad de padecer un trastorno susceptible de

tpcl


er caracterizado en trminos clnicos como dislexia. As,n el caso concreto de esta afeccin, y si bien el dficitue revestira un carcter nuclear sera el que concierne aa capacidad de procesamiento fonolgico (como tambinarece serlo, por lo dems, en el caso del TEL y proba-lemente del SSD), los dficit de carcter auditivo o visualontribuiran decisivamente a incrementar su incidencia y/ou gravedad.Por otro lado, la dificultad que plantea lograr una sepa-

acin precisa en trminos clnicos entre los diferentesrastornos del lenguaje (pero tambin entre stos y aquellostros que afectan simultneamente a aspectos diferen-es y/o generales de la cognicin) no difiere de otrasontroversias de naturaleza cualitativamente semejante,omo pueden ser: a) la existente en torno a la verdaderaaturaleza y el genuino alcance de las disociaciones que pre-umiblemente se advertiran en los individuos afectados porrastornos lingsticos (y tambin cognitivos) adquiridos, enl sentido de que la disfuncin de la competencia lingsticaue, por ejemplo, se observa en la mayora de los individuosfsicos parece afectar a aspectos generales del lenguaje yo tanto a entidades gramaticales especficas tal como sonefinidas por la lingstica193 (para una discusin ms deta-lada, vase Benitez-Burraco67); b) la que existira en esteismo sentido en lo que atane a los trastornos cognitivos

igados al desarrollo (un caso paradigmtico sera el del sn-rome de Willliams-Beuren, en el que supuestamente slostara afectada la cognicin de tipo visuoespacial, mien-ras que la competencia lingstica se vera sustancialmentereservada194); c) la planteada acerca de las verdaderas con-ecuencias que para la competencia lingstica tendra lautacin de determinados genes que afectan a la cogni-in, como puede ser el caso paradigmtico de FOXP2 enelacin con el lenguaje67,163166, o d) la que deriva de laelevante constatacin de que las disfunciones lingsticassociadas a muchos de estos trastornos puedan variar a loargo de la ontogenia y en respuesta a la terapia correc-ora. No obstante, y a pesar de estas dificultades, tampocos menos cierto que en un trastorno como la dislexia: a) sedvierte tpicamente durante la ontogenia una discrepanciaaracterstica entre el desarrollo de la competencia lectorala manera y el ritmo con que se adquieren las restantesapacidades cognitivas; b) sucede que todos los individuosfectados por el trastorno presentan malformaciones cere-rales y patrones anmalos de activacin cerebral duranteas tareas de lectura que son sustancialmente semejantes,c) que aunque, como se coment anteriormente, el sis-

ema de procesamiento neuronal implicado en las tarease lectura es suficientemente plstico, casi nunca es capaze corregir por completo la totalidad de las disfuncionessociadas al trastorno dislxico (con independencia de laaturaleza de la terapia que se haya seguido).Finalmente, y en lo que concierne especficamente al

enmeno de la comorbilidad, la explicacin ms plausible,la luz de los datos de que disponemos actualmente, esue los trastornos comrbidos deben compartir algn tipo deficit subyacente. En determinadas ocasiones dicho dficitstara causado por una misma disfuncin cerebral, resul-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

ante de la mutacin de un mismo gen. Es lo que sucedera,or ejemplo, en el caso del SSD y de la dislexia en relacinon la memoria fonolgica y el locus DYX3, donde se loca-iza el gen ROBO1, o lo que parece ocurrir con el primero

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

IN

clcraa

ac(xlpzdcldqlsdprhcfmyedngldnenEpdrtddcldrrmeclabd


de estos trastornos y determinados subtipos de autismo quellevan aparejado un dficit de carcter lingstico (aunqueprobablemente habra que incluir tambin a este respectolos sndromes de Angelman y Prader-Willi) en relacin conla regin 15q11-13175,195. Esta circunstancia implicara quealgunos de los circuitos neuronales que forman parte delos dispositivos de procesamiento de los que dependen lascapacidades cognitivas que se ven afectadas en estos tras-tornos podran ser los mismos, de modo que el desarrollo y laoperatividad de todos los niveles de complejidad biolgicarelacionados con dichas habilidades cognitivas podran estarregulados, en buena medida, por programas genticos queseran parcialmente solapantes. As, en el caso concreto dela dislexia y los trastornos comrbidos, en particular, el TELy el SSD, los genes compartidos seran fundamentalmentelos que participaran en la regulacin del desarrollo y elestablecimiento del patrn general de interconexin de loscircuitos neuronales causantes de la memoria fonolgica acorto plazo168).

A la luz de todo lo discutido anteriormente, parece razo-nable senalar la conveniencia de no seguir concibiendo ladislexia como un trastorno causado por la disfuncin decircuitos, estructuras o dispositivos neuronales causantesespecficamente de la capacidad de lectura y deletreo,los cuales funcionaran de forma autnoma con respectoa otros circuitos, estructuras o dispositivos implicados enel procesamiento de informacin de naturaleza lingsticao incluso no lingstica. Antes bien, siguiendo a Marcus196

en su caracterizacin de la cognicin en general, tambinen lo que atane a los fundamentos biolgicos de la com-petencia lectora lo relevante en trminos neuronales nosera tanto la existencia de porciones concretas de tejidocerebral dedicadas exclusivamente al procesamiento deinformacin relacionada con la codificacin y decodifica-cin de grafemas (aunque es posible que existan algunas),sino el diseno exacto de un patrn de interconexin espe-cfico que relacionara circuitos, estructuras y dispositivosneuronales que deberan concebirse realmente como sub-componentes de mecanismos de computacin empleados enla resolucin de tareas de muy diversa naturaleza, inclui-das, desde luego, las relacionadas con la lectura. Por lodems, conviene tener presente que slo las propiedadesiniciales de un sistema neuronal (de lectura) de esta natu-raleza y as constituido resultaran realmente de la puestaen marcha y la operatividad de un programa de desarrolloinnato (y en buena medida, codificado genticamente), porcuanto dicho programa se encargara (nicamente) de regu-lar la proliferacin, la migracin y, hasta cierto punto, laespecializacin estructural y funcional de las neuronas queintegran los diversos circuitos, estructuras o regiones queconforman dicho sistema, algo que se conseguira bsica-mente merced a la induccin programada del crecimiento deaxones y dendritas, as como del establecimiento de contac-tos sinpticos entre las neuronas. Sin embargo, los patronesde interconexin sinptica generados de este modo reves-tiran un carcter excesivamente genrico (las neuronasdel tipo X han de conectarse con las de la clase Y) comoCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

para que terminase generndose una arquitectura neuro-nal plenamente operativa9. Por consiguiente, el itinerariode desarrollo y las propiedades finales de dicho sistemaresponsable de la competencia lectora estarn necesaria ysustancialmente condicionados por el modo en que aquellas

yetfg

PRESS13

aractersticas iniciales se vean remodeladas a lo largo dea vida del individuo merced al efecto del ambiente en querezca y de los estmulos (educativos y/o teraputicos) queeciba (algo que, en ltimo trmino, resulta posible graciasla plasticidad siempre controlada y limitada inherentela mayora de las estructuras neuronales).Y algo semejante cabra afirmar en lo que conciernelos genes identificados hasta el momento cuya muta-

in parece constituir un componente causal significativoo un factor de riesgo) en la aparicin de la disle-ia. Tambin en este caso lo relevante no sera tantoa identidad y el papel fisiolgico exactos desempenadosor dichos genes, sino fundamentalmente la caracteri-acin precisa de la arquitectura del programa genticoel que forman parte y que contribuye (conjuntamenteon otros factores, como los de naturaleza epigentica,os relacionados con la herencia materna, los deriva-os de la dinmica del propio proceso de desarrollo yue conforman el denominado ambiente ontogentico,os concernientes a los restantes grados de complejidad delustrato biolgico de la competencia lectora, as como lose ndole ambiental) a regular el desarrollo (y hasta ciertounto, el funcionamiento) de los circuitos y estructuras neu-onales que integran los sistemas de procesamiento queacen posible la lectura. La hiptesis ms plausible en rela-in con dicho programa es que la mayora de los genes queorman parte de l tendran una naturaleza pleotrpica, deodo que desempenaran funciones diferentes enmomentoslugares distintos durante la ontogenia del organismo (enste sentido, conviene destacar que todos los genes can-idatos para el trastorno identificados hasta el momentoo slo se expresan en otras regiones cerebrales al mar-en de las que no integran el sistema neuronal implicado ena capacidad de lectura, sino que tambin lo hacen fuerael sistema nervioso central), si bien, y de modo simult-eo, sus productos actuaran de forma coordinada (en elspacio y el tiempo) para dar lugar a la arquitectura neuro-al bsica de dicho sistema de procesamiento (poligenismo).n ltimo trmino, esta concepcin del papel desempenadoor los genes en el desarrollo del sustrato neuronal cuyaisfuncin origina la dislexia permitira explicar su hete-ogeneidad fenotpica y su variabilidad genotpica, que seraduce en la existencia de diversos subtipos, as como deiferentes genes candidatos y factores de riesgo genticosistintos en diferentes poblaciones y para distintos subtipos,omo tambin en la posibilidad de que alguno de estos ale-os de riesgo est presente en individuos no afectados, queeterminados individuos afectados no presenten alelos deiesgo o que individuos que presentan los mismos alelos deiesgo manifiesten diversos grados de afectacin. Pero igual-ente permitira explicar la comorbilidad que se observantre la dislexia y otros trastornos del lenguaje y la cogni-in. As, por un lado, en un contexto polignico como ste,a contribucin de cada producto disfuncional al fenotiponmalo siempre ser, en general, pequena, poco predeci-le y condicionada a la de multitud de otros genes (ademse verse condicionada, asimismo, por el contexto molecularontogentico y por los estmulos ambientales que recibea y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,

l individuo durante su desarrollo). Por otro lado, en un con-exto pleotrpico, como tambin es ste, un gen defectuosoormar parte simultneamente de dos (o ms) programasenticos diferentes, por lo que su mutacin afectar a

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010

INN1

lcslct

F

Eiasfi

C

E

B


a vez al desarrollo (y al funcionamiento) de dos (o ms)ircuitos, estructuras o dispositivos neuronales y, por con-iguiente, a dos (o ms) procesos cognitivos, lo que darugar a sntomas clnicos susceptibles de interpretarse comoaractersticos de dos (o ms) trastornos cognitivos diferen-es.

inanciacin

ste trabajo ha sido realizado al amparo del proyecto denvestigacin Biolingstica: fundamento gentico, des-rrollo y evolucin del lenguaje (HUM2007-60427/FILO),ubvencionado por el Ministerio de Educacin y Ciencia, connanciacin parcial FEDER.

onflicto de intereses

l autor declara no tener ningn conflicto de intereses.

ibliografa

1. Lyon G, Shaywitz S, Shaywitz B. A definition of dyslexia. AnnDyslexia. 2003;53:114.

2. Shaywitz BA, Fletcher J, Shaywitz SE. Defining and classifyinglearning disabilities and attention-deficit/hyperactivity disor-der. J Child Neurol. 1995;10:S507.

3. Shaywitz SE, Shaywitz BA. Dyslexia, (Specific Reading Disabi-lity). Biol Psychiatry. 2005;57:13019.

4. Shaywitz S, Morris R, Shaywitz B. The Education of dyslexicchildren from childhood to young adulthood. Annu Rev Psychol.2008;59:45175.

5. Stevenson H, Stigler J, Lucker G, Lee S, Hsu C, Kitamura S. Rea-ding disabilities: the case of Chinese, Japanese, and English.Child Dev. 1982;53:116481.

6. Caravolas M. The nature and causes of dyslexia in differentlanguages. Cambridge: Blackwell; 2005.

7. Shaywitz S, Escobar M, Shaywitz B, Fletcher J, Makuch R. Evi-dence that dyslexia may represent the lower tail of a normaldistribution of reading ability. N Engl J Med. 1992;326:14550.

8. Olson RK, Forsberg H, Wise B. Genes, environment, and thedevelopment of orthographic skills. In: Berninger VW, editor.The varieties of orthographic knowledge, I: theoretical anddevelopmental issues. Dordrecht: Kluwer; 1994. p. 2771.

9. Ramus F. Genes, brain, and cognition: a roadmap for the cog-nitive scientist. Cognition. 2006;101:24769.

10. Paracchini S, Scerri T, Monaco AP. The genetic lexicon of dys-lexia. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2007;8:5779.

11. Habib M. The neurological basis of developmental dyslexia: anoverview and working hypothesis. Brain. 2000;123:237399.

12. Ramus F, Rosen S, Dakin SC, Day BL, Castellote JM, White S, etal. Theories of developmental dyslexia: insights from a multi-ple case study of dyslexic adults. Brain. 2003;126:84165.

13. Temple E, Poldrack RA, Protopapas A, Nagarajan S, Salz T, TallalP, et al. Disruption of the neural response to rapid acoustic sti-muli in dyslexia: evidence from functional MRI. Proc Nat AcadSci U S A. 2000;97:1390712.

14. Lovegrove WJ, Bowling A, Badcock D, Blackwood M. Speci-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010

fic reading disability: differences in contrast sensitivity as afunction of spatial frequency. Science. 1980;210:43940.

15. Gathercole SE, Baddeley AD. Working memory and language.Hillside: Lawrence Erlbaum Associates; 1993.

16. Baddeley A. Working memory. Science. 1992;255:5569. PRESSA. Bentez-Burraco

17. Desmond JE, Gabrieli JD, Wagner AD, Ginier BL, Glover GH.Lobular patterns of cerebellar activation in verbal workingmemory and finger tapping tasks as revealed by functional MRI.J Neurosci. 1997;17:967585.

18. Livingstone MS, Rosen GD, Drislane FW, Galaburda AM.Physiological and anatomical evidence for a magnocellulardefect in developmental dyslexia. Proc Natl Acad Sci U S A.1991;88:79437.

19. Stein J, Walsh V. To see but not to read: the magnocellulartheory of dyslexia. Trends Neurosci. 1997;20:14752.

20. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, Fulbright RK, ConstableRT, Mencl WE, et al. Functional disruption in the organizationof the brain for reading in dyslexia. Proc Nat Acad Sci U S A.1998;95:2636

neurobiologia neurogenetica dislexia.pdf

Documents

Transcript of neurobiologia neurogenetica dislexia.pdf