Neurobiologia de la adicción

Neurobiología de la

Dr. Hugo González CantúClínica de Trastornos Adictivos

Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente

Adicción

hugogzzz adicciones [email protected]

Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J. The addicted human brain: insights from imaging studies. [Internet]. The Journal of clinical investigation. 2003. p. 1444–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21893524

Imágenes cerebrales en el estudio de las adicciones

Biología /Genes Medio ambiente

Sustancia

MECANISMOS CEREBRALES

ADICCION

Hogar caótico y abuso Uso parental y actitud hacia las drogas Influencia de pares Actitud de la comunidad Bajo rendimiento escolar

Uso Temprano Disponibilidad Costo

Genética Sexo Trastorno Psiquiátrico

Ruta de Administración

Efecto específico de la Sustancia

Drugs, Brains, and Behavior: The Science of Addiction [Internet]. National Institute on Drug Abuse; 2007 [cited 2012 Feb 28]. Disponible en: http://www.who.int/entity/substance_abuse/publications/neuroscience_spanish.pdf

Patogenia de las adicciones

Volkow, N., & Baler, R. (2013). Addiction science: Uncovering neurobiological complexity. Neuropharmacology. doi:10.1016/j. Neuropharm.2013.05.007

Patogenia de las adicciones

Ersche, K. D., Jones, P. S., Williams, G. B., Turton, A. J., Robbins, T. W., & Bullmore, E. T. (2012). Abnormal brain structure implicated in stimulant drug addiction. Science (New York, N.Y.), 335(6068), 601–4. doi:10.1126/science.1214463

Anormalidades en el volumen de la sustancia gris en sujetos dependientes a estimulantes y en hermanos no dependientes

Volkow ND, Baler RD. Neuroscience. To stop or not to stop? Science (New York, N.Y.) [Internet]. 2012 Feb 3 [cited 2012 Mar 3];335(6068):546â �Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22301310

Balance de los factores de riesgo y protectores

Volkow, N., Wang, G.-J., Tomasi, D., & Baler, R. D. (2013). Unbalanced neuronal circuits in addiction. Current Opinion in Neurobiology, (Figure 1), 1–10. doi:10.1016/j.conb.2013.01.002

Patogenia de las adiccionesA) Recompensa:

Nucleus Accumbens y Palidum ventral

B) Motivación/impulso: Corteza Orbito Frontal y Corteza

Subcallosa

C) Memoria y aprendizaje: Amígdala e Hipocampo

D) Control: Corteza Prefrontal y Giro Cingulado Anterior

uso compulsivo recaída

abuso

uso habitual

uso social

Uso controlado?

uso inicial

nouso

No uso

Tiempo

Frecuencia y gravedad

Pagliaro AM, Pagliaro LA. Substance Use among Children and Adolescents: Its Nature, Extent, and Effects from Conception to Adulthood. Nueva York, NY. Wiley; 1996

Historia Natural del Uso de Sustancias

Lopez-Quintero C, Pérez de los Cobos J, Hasin DS, Okuda M, Wang S, Grant BF, et al. Probability and predictors of transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions

(NESARC). Drug Alcohol Depend [Internet]. 2011 May 1;115(1-2):120–30

Probabilidad acumulada para pasar a la dependencia

Uso y dependencia a alcohol y sustancias 1 año después del primer uso

Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Office of Applied Studies. (March 27, 2008). The NSDUH Report - - Substance Use and Dependence Following Initiation of Alcohol or Illicit Drug Use. Rockville, MD.

Fenómenos Neurobiológicos en el Uso de Sustancias Adictivas

Efectos agudos Acciones específicas en sistemas neuroquímicos y estructuras

del cerebro Abstinencia aguda Respuesta neuronal a la ausencia de la sustancia

TOLERANCIA Adaptabilidad del SNC a la presencia de la sustancia

DEPENDENCIA Sistema de recompensa cerebral Sistemas de estrés cerebral ABSTINENCIA PROLONGADA Disregulación residual de los sistemas de recompensa

Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nature reviews. Neuroscience [Internet]. 2011 Nov [cited 2012 Mar 1];12(11):652 a 669. disponible en : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011681

Síntomas Clínicos Centrales de la Adicción a Drogas

Apetencia (Craving)Expectativa de uso y sesgo en la atención

IntoxicaciónConciencia de sí mismo afectada

Atracón (bingeing)Pérdida decontrol

AbstinenciaFalta de motivación y anhedonia

AdiccióniRISA

iRISA: síndrome de inhibición deficiente de las respuestas y atribución de relevancia

La noción de dependencia a una droga, un objeto, un rol, una actividad o a cualquier otra fuente de estímulos requiere la característica esencial de un afecto negativo experimentado durante su ausencia.

El grado de dependencia puede ser igualado a la cantidad de este afecto negativo o puede ser igualado al grado de dificultad o esfuerzo requeridopara estar sin la droga el objeto, etc

Michael Russell, 1976

Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009 Jan [cited 2011 Jun 22];56 Suppl 1:18–31. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?

artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Conceptos sobre la Adicción

Solomon, R. L. (1980). Recent experiments testing an opponent-process theory of acquired motivation. Acta Neurobiologiae Experimentalis, 40(1), 271–289. doi:10.1037/0003-066X.35.8.691

Teoria de los Procesos Oponentes. Richard L Solomon



PERROS SIN ESTÍMULOS ELÉCTRICOS PREVIOS

“EFECTOS DE CONTRASTE HEDÓNICO”

PERROS CON MULTIPLES ESTÍMULOS ELÉCTRICOS PREVIOS

“HABITUACION HEDONICA o TOLERANCIA”

Trastorno recidivante crónico que se caracteriza por

A.Compulsión para buscar y usar la droga

B.Pérdida de control para limitar su consumo

C.Aparición de Estados Emocionales Negativos que reflejan un síndrome de abstinencia motivacional cuando se suspende el consumo de la sustancia

Neurocircuitry of Addiction. Koob G, Volkow N .Neuropsychopharmacology Reviews (2010) 35, 217–238

AdicciónDefinición

La adicción se ha conceptualizado como un trastorno que evoluciona en tres etapas diferentes:

Conceptos

Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. G F Koob, M Le Moal, (2001)Neuropsychopharmacology 24 (2) 97-129

a) Preocupación/anticipación

b) Consumo excesivo/intoxicación

c) Abstinencia/afecto negativo

Wise, R., & Koob, G. (2014). The development and maintenance of drug addiction. Neuropsychopharmacology, 39(2), 254–62.

Sistemas cerebrales implicados en la el desarrollo de la adicción


Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology [Internet]. Nature Publishing Group; 2010 Jan [cited 2011 Jun 15];35(1):217–38. Disponible en:

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2805560&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Dackis C. Neurobiology of addiction : treatment and public policy ramifications. Nature Neuroscience [Internet]. 2005 [cited 2012 May 26];8(11):1431-7. Disponible en: http://www.nature.com/neuro/journal/v8/n11/abs/nn1105-1431.html

El Ciclo de la Adicción

Agente adictivo EuforiaReforzamiento Positivo

Vías de recompensa activadas

-Apetencia

Reforzamiento NegativoVías de recompensa

disreguladasPérdida del ControlNegación /toma de decisiones

malaHipofrontalidad/ Bajo D2

Disminución densidad sustancia gris

Administración DrogaConducta de Búsqueda

Falla en la supresión de impulsos

Estímulos relacionados con drogasActivación Sist. Límbico

+Euforia

Reforzamiento PositivoVías de recompensa activadas

Stress

NeuroadaptaciónAbstinencia y Tolerancia

Disregulación Hedónica Prolongada




Relevancia de los estímulos• euforia• intoxicación• aprendizaje de estímulos• hábitos

En las etapas tempranas predomina la

IMPULSIVIDAD

En etapas tardías predomina la

COMPULSION

La conducta en el periodo donde predomina la impulsividad está motivada por un REFORZAMIENTO POSITIVO

La conducta en el periodo donde predomina la compulsión está motivada por un REFORZAMIENTO NEGATIVO

Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. G F Koob, M Le Moal, (2001)Neuropsychopharmacology 24 (2) 97-129

Conceptos

Vías Dopaminérgicas

SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA

Nucleus Accumbens

Quantification of Behavior Sackler Colloquium: Addiction: Beyond dopamine reward circuitry. Volkow N et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2011)Volume: 108, Issue: 37, Pages: 15037-15042

Sustancia Blanco Mecanismo del incremento de DA

DROGAS ESTIMULANTES (COCAÍNA, ANFETAMINA, METANFETAMINA)

DAT Bloquea al DAT o libera DA de las vesículas de las terminales DA (anfetaminas, metanfetaminas)

OPIÁCEOS (HEROÍNA, ANALGÉSICOS OPIÁCEOS) MOR Desinhibe a las neuronas dopaminérgicas al inhibir las

interneuronas GABAérgicas

NICOTINA Receptores nicotínicos (pred a4b2)

Activa directamente neuronas dopaminérgicas al estimular los receptores nicotínicos

ALCOHOL E INHALANTESMúltiples blancos,

incluyendo receptores GABA y Glutamato

Facilitan transmisión GABAérgica que puede desinhibir neuronas DA Inhiben las terminales glutamatérgicas que regulan la liberación de

dopamina en Nac

CANNABINOIDES Receptores a cannabinoides CB1 Regula la señalización dopaminérgica través de CB1R

DAT Transportador DA , MOR receptor opioide mu

Mecanismo de incremento de DA

Acciones agudas convergentes de las sustancias de abuso sobre el VTA y el NAcc

Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.

Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J. The addicted human brain: insights from imaging studies. [Internet]. The Journal of clinical investigation. 2003. p. 1444–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21893524

Areas de activación cerebral durante la intoxicación con cocaína

Di Chiara G, Imperato a. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. [Internet]. 1988 Jul;85(14):5274–8. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?


Incremento de DA

Incremento de DA



Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang G-J, et al. Fast uptake and long-lasting binding of methamphetamine in the human brain: comparison with cocaine. Neuroimage [Internet]. Elsevier Inc.; 2008 Dec [cited 2013 Nov 13];43(4):756–63. Available from:


Areas de activación cerebral durante la intoxicación con cocaína y metanfetamina



Incremento de DA

Farmacocinética de sustancias estimulantes en el cerebro humano y su relación con el “high”


Van Dyke, C., Byck, R., 1982. Cocaine. Scientific American 246, 128–141

Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009 Jan [cited 2011 Jun 22];56 Suppl 1:18-31. Disponible : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Después de una euforia inicial los sujetos que fumaron cocaína base mostraron disforia a pesar de que los niveles de cocaína en sangre se mantenían relativamente altos

“...la adicción a las drogas está basada en cambios patológicos de la función cerebral producida por agresiones famacológicas repetidas a los circuitos cerebrales que regulan la interpretación que hacen las personas a los estímulos motivacionalmente relevantes y su respuesta conductual a los mismos..”

Peter Kalivas, 2008

Kalivas PW, O’Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology [Internet]. 2008 Jan [cited 2012 Mar 4];33(1):166–80. disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17805308

ConceptosConceptos sobre la Adicción

Cambios en la dopamina inducidospor metilfenidato en controles y sujetos dependientes a la cocaína





Disfunción ejecutiva• impulsividad• compulsividad• alteraciones del sueño• alteración en la capacidad de toma de decisiones


Cambios en la dopamina inducidos por estímulos condicionados en sujetos dependientes a cocaína

Dackis, C. (2005). Neurobiology of addiction : treatment and public policy ramifications. Nature Neuroscience, 8(11), 1431–1437. Retrieved from http://www.nature.com/neuro/journal/v8/n11/abs/nn1105-1431.html

Activación de zonas límbicas asociada a la apetencia inducida

51

Cocaine Film

Apetencia (craving) por cocaínaSujetos (usuarios de cocaína y controles) x Film (cocaína )

Garavan et al A .J. Psych 2000

IFG

Ant Cing

Cingulate

Sign

al In

tens

ity

(AU

)

Controls Cocaine Users

52

Cocaine FilmErotic Film

Garavan et al A .J. Psych 2000

IFG

Ant Cing

Cingulate

Sign

al In

tens

ity

(AU

)

Controls Cocaine Users

Apetencia (craving) por cocaínaSujetos (usuarios de cocaína y controles) x Film (cocaína )

Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nature reviews. Neuroscience [Internet]. 2011 Nov [cited 2012 Mar 1];12(11):652â69. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011681��

Estudios de neuroimágen de zonas de la corteza prefrontal con cambios en sujetos adictos a sustancias

Factores que influyen en la reactividad neuronal ante estimulos relacionados con sustancias en usuarios de drogas

Jasinska, A., Stein, E., Kaiser, J., MJ, N., & Yalachkov, Y. (2012). Factors modulating neural reactivity to drug cues in addiction: a survey of human neuroimaging studies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 29(6), 997–1003. doi:10.1016/j.biotechadv.2011.08.021.Secreted

Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, et al. (2008) Prelude to Passion: Limbic Activation by “Unseen” Drug and Sexual Cues. PLoS ONE 3(1): e1506. doi:10.1371/journal.pone.0001506http://127.0.0.1:8081/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0001506

Paradigma de estímulos “invisibles” (33mseg)

http://127.0.0.1:8081/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0001506

Control

10 días de abstinencia dep. a cocaína

100 días de abstinencia dep. a cocaína

Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11:184-190, 1992

Actividad normal medida por el metabolismo de glucosa en rojo y amarillo

Disminución de la actividad cerebral en dep. a cocaína después de 100 días de abstinencia

Disminución de la actividad cerebral en dep. a cocaína después de 10 días de abstinencia

Disminución del metabolismo cerebral en regiones frontales en dependientes a cocaína


Correlaciones entre la disponibilidad de D2R estriatal y el metabolismo en regiones prefrontales

Volkow, N. (2000). Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the orbitofrontal cortex. Cerebral Cortex, 10(3), 318–325. Retrieved from http://cercor.oxfordjournals.org/content/10/3/318.short

Correlaciones entre la disponibilidad de D2R estriatal y el metabolismo en regiones prefrontales

Normal Control METH Abuser(1 month detox) METH Abuser

(14 months detox)

0

3

ml/gm

Volkow, N. D., Chang, L., Wang, G. J., Fowler, J. S., Franceschi, D., Sedler, M., Logan, J. (2001). Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence. The Journal of Neuroscience, 21(23), 9414–9418. doi:21/23/9414 [pii]

Disminución persistente de DAT en usuarios de Metanfetamina




Afecto Negativo• disforia• ansiedad• irritabilidad• malestar

LA AMÍGDALA

Neuroplasticity in Brain Circuits Associatedwith the Development of Addiction

Koob, G. F., & Volkow, N. (2010). Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35(1), 217–38. doi:10.1038/npp.2009.110

Neuroadaptación entre sistemas

Neuroadaptación intra sistemas

Adaptaciones intra sistemas e intersistemas

GABA, péptidos opiodes, dopamina CRF NPY

humor

humor

PuntoHomeostásico

PuntosAlostásicos

Estado Alostásico

aa

a

aa

b

b

bb

GABA, péptidos opiodes, dopamina

CRF

NPY

(+)

(-)

Estado Alostásico: desviación crónica de los sistemas regulatorios de su estado de operación normal a un nuevo punto de ajuste (set point)

Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology [Internet]. 2001 Feb;24(2):97–129. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120394

HOMEOSTASIS

• Equilibrio fisiológico

• Set point Normal

• Estable

• Rango dinámico amplio

• No patológico

ALOSTASIS

• Equilibrio compensado

• Set point anormal

• Inherentemente inestable

• Rango restringido

• Lleva a la patología

Preocupación Anticipación

Abstinencia Afecto negativo

Consumo excesivo Intoxicación

Usada en cantidades mayores de lo deseado

Deseo persistente

Adicción

Preocupación para obtener/ Problemas físicos y psicológicos

persistentes

Tolerancia /abstinencia

Espiral de distrés

Diagrama del ciclo de la adicción/ espiral de distrés desde una perspectiva psiquiátrica con los criterios del DSM IV para dependencia a sustancias

Actividades sociales, ocupacionales y recreativas comprometidas

Koob GF, Moal M Le. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2001;24(2):97-129. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120394.

La adicción se conceptualiza como un ciclo donde se incrementa progresivamente la disregulación de los mecanismos cerebrales de recompensa/anti-recompensa que resulta en un estado emocional negativo que contribuye al uso compulsivo de drogas.

Koob y Bloom, 1988

Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009 Jan [cited 2011 Jun 22];56 Suppl 1:18–31. Disponible : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Conceptos sobre la Adicción

George F Koob

Koob, GF 2008 Neuron 59:11-34 and George O, Koob GF. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110:4165-4166.

Corticotropin-releasing factor

Norepinephrine

Vasopressin

Orexin (hypocretin)

Dynorphin

Neuropeptide Y

Nociceptin (orphanin FQ)

Substance P

Endocannabinoids Dynorphin

Modulación del sistema de estrés en la amígdala extendida

Koob G, Kreek MJ. Stress, dysregulation of drug reward pathways, and the transition to drug dependence. The American journal of psychiatry [Internet]. 2007 [cited 2012 Mar 26];(4):1149â59. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2837343/��

Modelo: red de circuitos interactuantes subyacentes a la adicción

Modelo: red de circuitos interactuantes subyacentes a la adicción

Volkow N, Baler R. Addiction science: Uncovering neurobiological complexity. Neuropharmacology [Internet]. Elsevier Ltd; 2013 May 18 [cited 2013 Aug 8]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23688927

“… Y nuestras costumbres se reafirman en el tedio, como la cocaína te reafirma y te mantiene ante la depresión de la bajada de la coca misma…y la droga se está acabando…”

William S. BurroughsThe Naked Lunch

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